HC 1.3 Inleiding in virologie Flashcards
Hoe kun je virussen classificeren op basis van genetisch materiaal?
Virussen hebben RNA of DNA. DNA kan dubbelstrengs, lineair, circulair of enkelstrengs zijn. Positief stranded RNA is hetzelfde als mRNA. Virus kan positief of negatief stranded RNA hebben. Daarnaast kan het enkelstreng, dubbelstrengs, circulair of lineair zijn. Negatief stranded RNA moet eerst worden omgezet tot positief stranded RNA. Je kunt virussen indelen in de manier waarop ze DNA maken, er zijn 7 manieren dus 7 groepen.
Wat voor soort genetisch materiaal heeft HIV?
Retrovirus (HIV) heeft enkelstrengs positief stranded RNA.
Welke twee typen virussen heb je?
Er zijn twee type virussen. Het eerste type is het non-enveloped virus: een naakt virus dat een eiwit capside bevat met daarin het genetisch materiaal. Daarnaast zijn er enveloped virussen, die nog een envelop afkomstig van de gastheer, om zich heen hebben. Deze envelop is een lipide membraan. Virussen zonder envelop zijn moeilijker te inactiveren met alcohol en met zeep dan virussen met een envelop. Norovirus heeft geen envelop.
Hoe werkt de replicatiecyclus van het virus?
- Aanhechting: virussen gebruiken receptoren op het celoppervlak voor aanhechting en voor het betreden van de gastheercel.
- Entree van het virale genoom: penetratie (bij virussen zonder envelop), endocytose (zowel bij virussen met als zonder envelop) of membraanfusie (bij virussen met envelop).
- Transcriptie, translatie en replicatie: nieuw DNA of RNA wordt gevormd, mRNA wordt afgelezen waardoor eiwitten gevormd worden (onder andere voor de vorming van het capside).
- Assemblage: virale eiwitten vormen in de cel een nieuwe virusdeeltje. Het capside wordt om het genetische materiaal gevormd.
- Budding en release: het proces van het naar buiten brengen van het virus uit de cel. Genoom, eiwit kapsel eromheen (meest rudimentaire vorm, dit noemen we het capside), humaan plasmamembraan met virale eiwitten (dit noemen we de virale envelop).
Wat kun je zeggen over de aanhechting van een virus aan zijn gastheercel?
Het capside of de envelop bepaalt de specificiteit van de gastheercel. Het is belangrijk dat het virus gaat zitten op een cel waar het virus wat aan heeft. Virussen gebruiken receptoren op de celoppervlak voor aanhechting. Als de cel de juiste receptor heeft is hij susceptibel voor het virus. Als de cel geen receptor heeft is hij resistent voor het virus. Tropisme is dus afhankelijk van de aanwezige receptoren op het celoppervlak (gevoeligheid). Afhankelijk van de permissiviteit van de cel (het vermogen van de cel om de replicatie te ondersteunen, dus het wel of niet hebben van een hostile milieu) hecht het virusdeeltje.
Hoe ziet de replicatiecyclus van HIV eruit?
HIV bind aan CD4, heeft nog een co-receptor nodig CCR5 of CXCR4, dan kan het viruspartikel naar binnen. HIV RNA wordt DNA door reverse transcriptase (dit wordt gedaan door een HIV-reverse transcriptase), dit DNA wordt vervolgens geïntegreerd in het eigen genoom in de cel (dit wordt gedaan door het enzym integrase), daar wordt mRNA en genomisch RNA gemaakt (hiervoor worden humane enzymen gebruikt, humaan RNA polymerase), waarna er eiwitten worden gemaakt. Dan vindt er budding plaats.
Op welke manieren kun je dus op HIV of op andere virussen ingrijpen?
- Remmen van de binding op de receptor van de gastheercel: bv. maraviroc
- Fusieremmer: remmen van de versmelting van het kapsel van het virus met het plasmamembraan, bv. enfuvirtide.
- Remmen van reverse transcriptase: remmen van de replicatie van het virus, bv. met nucleoside analogen.
- Remmen van integrase: bv. door raltegravir
- Remmen van proteolyse: hiv maakt veel van de eiwitten die nodig zijn in de vorm van een lange streng, een polypeptide. De nieuwe viruspartikels, die dan middels Budding de cel hebben verlaten, zijn dus aan elkaar geplakt. Deze moeten met behulp van proteolyse worden losgeknipt.
Wat is een nucleoside?
Een nucleotide maar dan zonder drie fosfaatgroepen. De fosfaatgroep zorgt namelijk voor een negatieve lading waardoor het nucleotide niet het plasmamembraan passief kan passeren. De OH-groep is belangrijk om de nucleotiden aan elkaar te zetten, deze binding heet een fosfodi-esterbinding. Als er drie fosfaatgroepen aanzitten dan kunnen ze gebruikt worden om DNA te maken. Na binding met het vorige nucleotide splitsen er twee fosfaatgroepen af.
Wat is AZT?
Zidovudine (AZT) is het eerste middel tegen HIV. Bij AZT is de essentiële OH-groep veranderd in een N3-groep, verder is het identiek aan een normale base (Thymidine). Door het inbouwen van dit nucleoside analoog kan het virale polymerase niet verder bouwen en stopt de replicatie, dit heet ketenterminatie. Door AZT wordt dus de vermenigvuldiging van het virale genoom geremd. AZT wordt als prodrug aangeboden, omdat het door de negatieve lading niet door de celmembraan kan komen. In de cel wordt AZT gefosforyleerd en actief gemaakt.
Waarom zijn nucleoside analogen niet schadelijk voor de mens?
Polymerasen van virussen hebben dezelfde functie als humane polymerasen, maar hebben een andere structuur. In het laboratorium kunnen nucleoside analogen zo gemaakt worden dat ze enkel virale polymerasen remmen. Deze worde selectieve nucleoside analogen genoemd. Deze worden dus niet ingebouwd door humane polymerasen. Niet-selectieve nucleoside analogen zorgen voor toxiciteit, wat bij de behandeling van kanker wel gebruikt kan worden.
Wat is het gevolg voor de behandeling van HIV door de introductie van nucleoside analogen?
Na een HIV-infectie moeten mensen voor de rest van hun leven nucleoside analogen slikken. HIV is namelijk levensbedreigend het maakt je immuunsysteem kapot waardoor je overlijdt aan andere infecties. HIV was in begin jaren 90 de belangrijkste doodsoorzaak van jonge gezonde mensen. De introductie van antivirale combinatietherapie (cART, ook wek HAART) laat vanaf dit punt de hoeveelheid door HIV enorm dalen. Het aantal HIV-infecties bleef wel gewoon stijgen.
Wat zijn voorbeelden van de uiting van het Herpes simplex virus?
Dendritisch ulcus: herpes simplex in het oog: dit maakt je cornea kapot –> hier kun je blind van worden. Acute encephalitis: hersenontsteking door herpes simplex. Je kunt er ook koortslip van krijgen.
Wat gebeurt er met het virus als iemand besmet is geweest met het herpes simplex virus?
Nadat iemand besmet is (primo-infectie), gaat het virus nooit meer weg uit het lichaam. Het blijft latent aanwezig en kan af en toe weer reactiveren. Rondom de inactieve cel liggen afweercellen, die zorgen dat het virus inactief blijft. Als het virus dan actief wordt, kan het lichaam het virus snel de kop weer indrukken. Bij een zwakke immuniteit bij bijvoorbeeld beenmergtransplantaties bij kanker, kan het virus weer opkomen.
Hoe werkt acyclovir?
Je kunt het behandelen met acyclovir. Dit lijkt op guanosine (G). Bij acyclovir werkt het koppelen van fosfaatgroepen anders, het enzym die de monofosfaatgroep eraan zet kan de acyclovir moeilijk herkennen, dus het fosforyleren gaat er traag. Herpes simplex kan thymidine kinase maken, die de eerste fosfaatgroep eraan kan zetten. Dit gaat 200 keer meer efficiënt dan door de humane enzymen. Dit kan dus alleen in geïnfecteerde cellen en in een niet-geïnfecteerde cel zal de concentratie dus nooit schadelijk worden (grote therapeutische bandbreedte). Nadat er één fosfaatgroep op acyclovir is gezet dan herkennen de humane enzymen het en kunnen er twee fosfaatgroepen aan worden gekoppeld.
Voor wat werkt acyclovir goed?
Acyclovir werkt goed voor HSV en VZV en minder voor CMV. Acyclovir activiteit > HSV > VZV (varicella zoster virus: gordelroos en waterpokken)»_space; CMV (cytomegalovirus, CMV DNA-polymerase ziet Acyclovir niet als substraat, maar het is wel een herpesvirus).
