3.5 Cholestatische leverziekten

Question 1

Wat is cholestase?

Answer 1

Cholestase is de onderbreking en/of verstoring van de galproductie en/of afvloed

Stapeling van stoffen in het bloed en lever, die via de gal worden uitgescheiden zoals bijvoorbeeld bilirubine en galzouten. Er is hierdoor een tekort aan onder andere galzouten in de dunne darm

Question 2

Hoe komt bilirubine in de hepatocyt?

Answer 2

Bilirubine bindt aan albumine waardoor het door de sinusoïden gaat. In de ruimte van Disse gaat het splitsen en komt bilirubine passief via diffusie of via BT kanaal in de hepatocyt. Het komt aan vanaf de apicale kant

Question 3

Wat gebeurd er met bilirubine in de hepatocyt?

Answer 3

Het bindt aan glucaronzuur (conjugatie) waardoor het een water oplosbaar molecuul is geworden. Deze binding gaat via UTG1A1. Het kan nu worden uitgescheiden in de canaliculi samen met gal

Question 4

Welke 2 soorten galwegen zijn er?

Answer 4

Intrahepatische galwegen: Kleine galwegen in de lever, Transaminases op de voorgrond, (Drugs, medicatie, bloedtransfusie, bolle buik, spiders)

Extrahepatische galwegen: Zijn de galwegen buiten de lever, Cholestase op de voorgrond (Icterus, buikpijn, koorts)

Question 5

Wat is de functie van gal (2)?

Answer 5

Uitscheiding naar de darm van:
- Galzouten
- Cholesterol
- Toxinen
- Farmaca
- Afvalstoffen (bilirubine)

Nodig voor Vertering en opname van vetten en vitamines

Question 6

Wat zijn de gevolgen van cholestase (12)?

Answer 6

• Icterus: Serum bilirubine stijgt. Ontkleurde ontlasting/donkere urine
• Xanthelasmata/Xanthomen: Stapeling cholesterol rond huid/oogleden
• Tekort aan galzouten in de darm -> Malabsorptie
• Steatorroe (Vette ontlasting): Diarree, buikpijn, krampen, gewichtsverlies, tekort vitamine ADEK (vet-oplosbare vitaminen):
  - Osteomalacie (Vitamine D tekort)
  - Ondervoeding
  - Spontane bloedingen (Vitamine K tekort)
  - Neurologische afwijkingen (Vitamine E tekort)
  - Nachtblindheid (Vitamine A tekort)
• Pruritis (jeuk): Relatie galzouten?
• Galstuwing in de lever wat leidt tot fibrose/cirrose of galmeren/abcessen

Question 7

Hoe kan het dat patiënten met cholestase soms een donkere urine hebben en ontkleurde ontlasting?

Answer 7

Gal zorgt door de omzetting van bilirubine naar stercobuline voor de bruine kleur in de ontlasting. Als gal niet meer wordt uitgescheiden naar de dunne darm wordt deze kleur niet meer gekregen

Wat niet wordt uitgescheiden via de darmen, wordt water oplosbaar gemaakt en gaan de nieren uitscheiden waardoor er donkere urine kan ontstaan. Dit is het geval bij een heftige obstructie

Question 8

Hoe kan het dat er bij cholestase ADEK insufficiëntie kan ontstaan?

Answer 8

Bij cholestase zijn er verminderde galzouten in de darm. Galzouten zijn nodig om micellen te vormen die weer nodig zijn om ADEK vitamines (vet oplosbare vitamines) op te nemen

Question 9

Hoe ontstaat pruritis door cholestase?

Answer 9

Er is een verhoogde activiteit van autotaxine. Er ontstaat nu meer LPA (Lysophosphatidic Acid) in het bloed

Question 10

Wat is een gevolg van chronische cholestase?

Answer 10

Door een verstoorde homeostase blijft het gal staan in de lever en ontstaat er celstress. Dit kan leiden tot celdood wat weer kan leiden tot inflammatie. Uiteindelijk kan een chronische inflammatie leiden tot fibrose

Question 11

Wat zijn de gevolgen van chronische leverziekten?

Answer 11

Het begint met een normale lever met chronische stress (Door bijvoorbeeld cholestase, alcohol, NASH, etc.) Er ontstaat inflammatie waardoor er ook verlittekening ontstaat. Uiteindelijk kan dat cirrose ontwikkelen

Dit proces duurt lang, maar als er alcohol gedronken blijft worden en ongezond gegeten wordt (co-factoren) gaat het proces sneller

De lever kan regenereren als de onderliggende oorzaak wordt weggehaald (en het op tijd gebeurt)

Question 12

Wat zijn de oorzaken van extrahepatische cholestase?

Answer 12

• Galstenen
• Stricturen galwegen
• Maligne obstructie (Pancreaskopcarcinoom)

Question 13

Wat zijn 3 voorbeelden van galweg stricturen die een oorzaak zijn van extrahepatische cholestase?

Answer 13

• Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC)
• Chronische pancreatitis
• Na chirurgie

Question 14

Wat zijn 4 voorbeelden van maligne obstructies die een oorzaak zijn van extrahepatische cholestase?

Answer 14

• Pancreas carcinoom
• Cholangiocarcinoom
• Papil van Vater
• Lymfadenopathie

Question 15

Wat zijn de oorzaken van intrahepatische cholestase?

Answer 15

Intrahepatische oorzaken zijn op het niveau van de hepatocyten of kleine galwegen in de lever

• Toxische medicamenteus
• Auto-immuun gemedieerd
• Virussen
• Genetisch (BRIC, PFIC, ICP)

Pre-hepatische oorzaken kunnen zijn:
- Vasculaire obstructie
- Hemolyse

Question 16

Wat zijn 2 voorbeelden van toxische-medicamenten die een oorzaak zijn van intrahepatische cholestase?

Answer 16

• DILI (Drug Induced Liver Injury)
• Alcoholische hepatitis
• Toxinen
• TPV

Question 17

Wat zijn 2 voorbeelden van auto-immuun gemedieerde aandoeningen die een oorzaak zijn van intrahepatische cholestase?

Answer 17

• Primaire Scleroserende Cholangitis/Primaire Biliaire Cholangitis (PSC/PBC)
• Auto-immuun hepatitis/Auto-immuun pancreatitis (AIH/AIP)

Question 18

Wat zijn 2 voorbeelden van virussen die een oorzaak zijn van intrahepatische cholestase?

Answer 18

Hepatitis B of C

Question 19

Wat is een voorbeeld van een genetische aandoening die een oorzaak kan zijn van intrahepatische cholestase?

Answer 19

ICP zwangerschapscholestase, PFIC

Question 20

Hoe gaat de analyse van chronische cholestase (6)?

Answer 20

• Anamnese
• LO
• Bloedonderzoek:
  - Levertesten en functies
  - Virologie
  - Immunologie
• Echografie (!): Vaak eerste keuze en laat zien of er een obstructie zit
• MRCP/PTC/CT
• Leverbiopsie

Question 21

Bij welke mensen komt PSC vooral voor?

Answer 21

Bij mannen tussen de 30-40 jaar

Question 22

Bij welke mensen komt een pancreascarcinoom vooral voor?

Answer 22

Bij oudere patiënten >75 jaar die ook afvallen

Question 23

Welke 5 dingen worden bij leverfunctie onderzoek/labonderzoek bekeken en waar zegt het iets over?

Answer 23

• Bilirubine -> Metabolisme en excretie gal
• Alkalische fosfatase (ALP) -> Galstuwing
• Gamma-glutamaat synthetase (GGT) -> Galstuwing
• ALAT/ASAT -> Levercel verval (Hepatitis)
• Albumine/pro-trombine tijd/ammoniak -> Functies van de lever

Question 24

Wat zegt de echo over de lever bij cholestatische leverziekten en wat wordt er als vervolgonderzoek gedaan?

Answer 24

Verwijde galwegen -> Extrahepatische cholestase
- Als vervolgonderzoek wordt een MRCP/ERCP/PTC/EUS gedaan

Niet verwijde galwegen -> Intrahepatische cholestase
- Als vervolgonderzoek wordt een bloedonderzoek of een leverbiopt gedaan

Question 25

Wat is het verschil tussen een ERCP en een MRCP?

Answer 25

ERCP: Is niet diagnostisch en wordt alleen gedaan om een interventie uit te voeren

MRCP: Is alleen diagnostisch en wordt niet gedaan voor interventies

Question 26

Wat is een PTC en wanneer wordt het gedaan?

Answer 26

Het is een percutane transhepatische cholangiografie

Het kan alleen worden gedaan als de galwegen verwijd zijn (extrahepatische cholestase). Er wordt dan contrast in gespoten

Question 27

Wat is het voordeel van een PTC?

Answer 27

De patiënt kan dan gelijk gedraineerd worden van het gal. Het gal kan worden afgekeken naar de darmen of naar buiten het lichaam. Dit geeft vermindering van de symptomen zoals jeuk

Question 28

Wanneer wordt een leverbiopt gedaan?

Answer 28

Als er wordt gedacht dat de oorzaak van de cholestase in de hepatocyten of kleinere galwegen in de lever zit

Question 29

Wat is ALAT/ASAT?

Answer 29

Het zijn enzymen die voorkomen in de levercellen. Als deze beschadigd zijn lekken ze hier weg en ontstaat er een verhoogd gehalte in het bloed (Bij intrahepatische cholestase door hepatitis)

Question 30

Wat is PBC en wat zijn de gevolgen van PBC?

Answer 30

Het is een immuun-gerelateerde leverziekte wat vaak gepaard gaat met granulamateuze ontsteking in de lever en galwegen

Het geeft galstuwing, fibrose en cirrose (Langzaam progressief, 3% mortaliteit als het onbehandeld is). Er is verminderde secretie van galstoffen richting de galwegen en dus blijft het hangen in de lever wat voor schade zorgt in de lever. Kan ook zorgen voor het verlies van de galwegen. Soms een progressie naar HCC

Het is een non-suppuratieve ontsteking van de portale galwegen (Er wordt geen pus uitgescheiden)

Question 31

Wat wordt er gezien bij een nierbiopt bij een patiënt met PBC?

Answer 31

Een immuun gemedieerde beschadiging van de kleine galwegen in de lever:
- Granulomateuze ziekte
- Ductopenie (Verlies van interlobulaire galwegen)

Question 32

Bij wie komt PBC vooral voor?

Answer 32

Vrouwen (Rond de 50-60)

Wel een zeldzame ziekte (14,6/100.000)

Question 33

Wat wordt er gezien bij een bloedonderzoek van PBC?

Answer 33

AMA (Anti Mitochondriale Antilichamen): 90-95% is het dan PBC
IgM verhoogd

Bij AMA positief is het PBC wanneer er ook sprake is van cholestase

Question 34

Wanneer wordt de diagnose van PBC vastgesteld?

Answer 34

Bij 2 van de 3 criteria:
- Cholestatische leverenzymen verhoogd (Cholestase)
- AMA
- Leverbiopt: Asymmetrische destructie van de galwegen in de portaalvelden

Question 35

Wat zijn 6 symptomen van PBC?

Answer 35

• Vermoeidheid (40-80%)
• Pruritus (20-70%)
• Buikpijn
• Pijnlijke gewrichten
• Droge ogen en slijmvliezen
• Osteopenie/osteomalacie

Question 36

Hoe wordt PBC behandeld?

Answer 36

Met UDCA (Eerste-lijn therapie), stimuleert secretie van eiwitten, bicarbonaat (bescherming galwegen), anti-inflammatoire werking

UDCA is niet toxisch (Komt voor bij de beren)
Bijna geen bijwerkingen

Als de behandeling met UDCA faalt is het meestal eindstage van de leverziekte en kan de patiënt in aanmerking komen voor transplantatie (Meestal bij ernstige jeuk of HCC)
- Goede uitkomsten
- PBC kan terugkeren (Alsnog helpt UDCA dan)

Question 37

Wat is PSC en bij wie komt het vooral voor?

Answer 37

Een immuun remedieerde cholangitis (Wel een zeldzame ziekte)
Het kan voorkomen in de intra en/of extrahepatische galwegen

Diffuse inflammatie en fibrose van de galwegen. Middelmatige en grote galwegen

Secundaire obstructie van kleine galwegen welke langzaam verdwijnen (Ductopenie, komt weinig voor)

Komt vooral voor bij mannen rond het 40e levensjaar

Question 38

Met wat is PSC geassocieerd?

Answer 38

Met inflammatoire darmziekten (Meestal Colitis Ulcerosa)

Question 39

Wat zijn de gevolgen van PSC?

Answer 39

• Cirrose en leverfalen
• Recidiverende episodes van bacteriële cholangitis
• Toegenomen risico op colorectaalcarcinoom, colongiocarcinoom en hepatobiliaire maligniteit

Question 40

Wat is de behandeling van PSC?

Answer 40

Levertransplantatie is de optimale behandeling, vooral voor:
- Complicaties van de cirrose
- Recidiverende bacteriële cholangitis
- Onbehandelbare jeuk
- Cholangiocarcinoom (Subgroep)
- HCC

De gemiddelde levertransplantatie vrije overleving: 21 jaar

UDCA wordt wel gegeven, maar is niet bewezen therapie voor PSC

Question 41

Wat is het verschil tussen PBC en PSC?

Answer 41

PBC: AMA positief, vrouwen, UDCA is wel effectief
PSC: Kralensnoer afwijking, mannen, Veel klinische symptomen, Geen bewezen UDCA effect

Question 42

Wat zijn de functies van de lever?

Answer 42

Metabolisme:
- Koolhydraten
- Vetten
- Eiwitten
- Hormonen

Opslag:
- Vitamine ADK, B12
- Metalen als koper en ijzer

Synthese van plasma-eiwitten:
- Albumine
- Stollingsfactoren

Detoxificatie van bijv. geneesmiddelen, verwerking
Immunologische functies
Galvorming

Question 43

Hoe presenteert zich een patiënt met PSC?

Answer 43

Geen klachten (15-44%)

Wel klachten:
- Vermoeidheid (75%)
- Jeuk (70%)
- Geelzucht (30-69%)
- Buikklachten (16-37%)
- Gewichtsverlies (10-34%)
- Periodes met galwegontsteking (5-28%)
- Varicesbloedingen (2-14%)
- Ascites (2-10%)

Question 44

Wat zijn de risico’s van PSC?

Answer 44

Cholestase:
- Problemen met de stofwisseling
- Vitamine tekorten/botontkalking

Ontwikkelen van dominante stenose:
- Primaire ballon opvoeren om dit op te lossen

Bacteriële cholangitis

Galblaascarcinoom:
- Lifetime risico 7-15%
- Jaarlijkse incidentie 0,5-1%
Cholangiocarcinoom:
- Moeilijk te behandelen
- 1 jaars overleving is 10%
Colorectaal carcinoom (t.g.v. IBD)
- PSC (70% heeft IBD, met name Colitis Ulcerosa)
- IBD (4-5% heeft PSC)
- Geen relatie met ernst van IBD en PSC

Complicaties van de cirrose:
- Decompensatie leverfunctie
- Variceale bloedingen (stoma)
- Infecties
- Hepatocellulaire carcinoom (bij de fibrosering)

Question 45

Hoe wordt de diagnose PSC met cholestase gesteld?

Answer 45

pANCA positief in 80% van de gevallen (Maar niet specifiek, kan ook bij andere aandoeningen verhoogd zijn)

MRCP met typische bevindingen:
- Galwegstenose (Intra/Extra)
- Kralensnoer aspect van de galboom
- Divertikels in de galwegen
- Galstenen
- Grote galblaas
- Atrofie (met name rechterkwab) en hypertrofie van de lever

Leverbiopt in principe niet noodzakelijk voor de diagnose:
- Er wordt een ‘uilenschil’ fibrose rondom de galwegen gezien
- Indicaties -> Verdenking small-duct PSC (10-15%) of AIH overlap (5%)