W3 HC.4 De celcyclus en gevolgen van foutieve celcyclusregulatie in kanker cellen Flashcards
Wat doen cyclines?
In welke volgorde komen de cyclines tot expressie?
- Controleren de voortgang van de celcyclus door activering van cyclin-dependent kinase (CDK) enzymen.
- Cycline D, E, A, B
Welke 3 typen genen zijn betrokken bij de celcyclus?
- Cyclines
- Cycline afhankelijke kinases (CDKs)
- Cycline afhankelijke kinase remmers (CKIs)
Wat zijn CDK’s?
- Zijn continu aanwezig
- Alleen actief in complex met cyclines (fasering)
- Fosforyleren eiwitten nodig voor celcyclus progressie
- CDK 4 bindt met cycline D
- CDK 2 bindt met cycline E en A
- CDK 1 bindt met cycline B
Wat zijn CKI’s?
- Binden aan cycline/ CDK complexen
- Remmen kinase activiteit
- Vnml in G1-fase of na signalen van buiten de cel of na DNA schade
- CKI (p16ink4a) bindt met CDK4+cycline D en remt dan de G1 fase
- CK (p21) bindt met CDK2+cycline E en remt dan de overgang van G1->S
Welke checkpoints zijn er in de celcyclus?
- G1: restricitie-punt -> wel/ niet meer delen? Specialiseren?
- G1/S: DNA schade?
- Intra S: DNA schade?
- G2/M: DNA schade? Replicatie volledig?
- Anafase: chromosomen goed gerangschikt (kinetochoor)
Welke eiwitten zijn er betrokken bij de checkpoint?
- G1 restricitie-punt: RB
- G1/S: p53
- Intra S: ATM
- G2/M:
- Anafase: BUB1
Signaaltransductie voor celdeling?
- Groeifactor
- Groeifactor - receptor (celmembraan)
- Doorgave signaal (cytoplasma -> kern)
- Activatie genen betrokken bij celdeling
Werking G1: restriciepunt?
EGF binding op EGF-r zorgt voor activatie van cycline D gen. Cycline D bindt met CDK4 en vormt een actief complex. CDK4 kan andere eiwitten fosforyleren en activeren.
E2F is een transcriptiefactor welke de genen voor de S-fase aanzet. Het zit gebonden aan gefosforyleerd RB-eiwit (inactief).
CDK 4 zorgt dat E2F loskomt van RB eiwit en zo actief wordt, en cycline E inschakelt. Hierdoor kan de overgang naar S-fase plaatsvinden.
Tegelijkertijd activeert P16 eiwit, welke cycline D activiteit remt en zo CDK4.
Werking G1/S checkpoint bij DNA beschadiging?
Normale cel:
- stijging p53 eiwit (tumor suppressor eiwit)
- p53 activeert p21 (CKI van cycline E/CDK2-complex)
- Overgang van G1 naar S-fase vindt niet plaats (G1/S-arrest)
-> dit is een tijdelijke stop om DNA beschadiging op te ruimen.
Mutatie in p53:
- Geen p21 eiwit
- Geen remming van cycline E/CDK2-complex
- Geen G1/S-arrest
- Hierdoor replicatie van beschadigd DNA, wat kan omgezet worden naar mutaties en evt kanker.
Werking intra S checkpoint bij DNA beschadiging?
Normale cel:
- ATM gen wordt geactiveerd
- ATM activeert CHK2 (CKI van cycline A dus CKD2)
- Synthese van DNA in de S-fase wordt geremd
Mutant ATM cel:
- Geen activatie CHK2
- Geen remming cycline A dus geen remming CKD2 complex
- Er vindt replicatie van beschadigd DNA plaats
Via radio resistente DNA synthese (RDS) kan een intra S checkpoint gemeten worden, hoe?
- Als een AT patient cel in de S fase bestraald wordt en vervolgens een radioactieve bouwsteen DNA (3H-Thymidine) toegevoegd krijgt, is te zien dat dit, ondanks de DNA beschadigingen in het DNA gebouwd wordt.
- De DNA replicatie zet dus voort na de radioactieve bestraling.
- In de controle (gezonde) cel in de S-fase zal de DNA synthese geremd worden, er zal weinig inbouw van 3H-Thymidine in het DNA zichtbaar zijn.
Wat is er aan de hand bij iemand met Ataxie telangiectasia?
Aangeboren ATM defect
- De cellen van deze mensen hebben een overgevoeligheid voor röntgenstraling en daarmee een kankerpredispositie (vatbaarheid).
- Patiënten verliezen controle over hun spieren agv. progressieve ataxie
Werking G2/M checkpoint?
Werking checkpoint anafase?
- Tijdens mitose binden microtubuli aan het kinetochoor en aan een centrosoom.
- De centrosoom trekken de chromosomen vervolgens uit elkaar
- Kinetochoor (spanningsgevoelige eiwitten) horen te detecteren of een microtubuli gebonden is of niet.
- Zo niet: dan moet de mitose even stoppen.
Wat gebeurt er als de anafase checkpoint niet plaatsvindt?
Dan wordt het chromosoom met zuster chromosoom naar één cel getrokken (chromosomale instabiliteit). Er ontstaat aneuploïde: één van de dochtercellen krijgt een extra chromosoom.
Een gevolg daarvan is bv: Nijmegen breuk syndroom (NBS)
- microcephalie, groeiachterstand, intellectuele beperking, gonadale dysgenese, immuundeficiëntie, chromosomale instabiliteit, stralingsgevoeligheid, kankerpredispositie.
- autosomaal recessief met een mutatie in het Nbs1 of RAD50 gen (deficiëntie)
