HC. 4 - Foutieve celcyclus regulatie bij kanker Flashcards
Welke 4 celcyclus fases zijn er?
- G1-fase (46 chromosomen en cel besluit of ie wilt repliceren (restrictiepunt)
- S-fase (92 chromosomen, zusterchromatiden (n=4)
- G2-fase (voorbereiding celdeling)
- M-fase (celdeling, cel deelt in 2 dochtercellen (2 chromosomen))
Welke klassen van genen zijn betrokken bij de celcyclus?
- Cyclines
- Cycline afhankelijke kinases (CDKs)
- Cycline afhankelijke kinase remmers (CDKIs)
Wat zijn cyclines en welke zijn er?
Cyclines controleren de voortgang van de celcyclus. De volgende cyclines zijn er:
- Cycline D: Actief in G1-fase, activeert celcyclus in G1 na groeisignaal
- Cycline E: Actief op overgang G1 en S-fase en de voortgang van S-fase
- Cycline A: actief in S-fase en zorgt voor progressie door S-fase
- Cycline B: Actief in G2-fase en controleert of S-fase compleet is en voorbereid de cel voor de mitose dus de overgang op M-fase (Celdeling)
Wat zijn Cycline afhankelijke kinases (CDKs)?
Hieruit komen eiwitten voort die andere eiwitten kunnen fosforyleren en hierdoor kunnen activeren of inactiveren.
CDK4 bindt op Cycline D
CDK2 bindt op Cycline E en A
Wat zijn Cycline afhankelijke kinase remmers (CKIs)?
Hieruit komen eiwitten voort die de CDKs kunnen remmen.
p16ink4a remt cycline-D(CKD4)
p21 remt cycline-A en E (CDK2)
Wat zijn celcyclus checkpoints?
Punten waarop bepaald wordt of er geen beschadigingen zijn aan de DNA, want DNA mag alleen gerepliceerd worden als er geen schade is eraan.
Er zijn hier 5 checkpoints voor met betrokken eiwitten
Welke checkpoints zijn er, en welke eiwit is hier betrokken?
- Restrictiepoint: punt waarop cel bepaald of ie wel of niet gaat delen en te specialiseren. Point of no Return. Betrokken eiwit: RB (retinoblastoma eiwit)
- G1/S-checkpoint: punt waarop gekeken wordt of er DNA schade is. Eiwit: P53
- Intra S-checkpoint: Punt waarbij gekeken wordt of er geen DNA schade is bij replicatie. Eiwit: ATM
- G2/M-checkpoint: punt waarop gekekn wordt of er geen schade is en of de replicatie volledig is afgerond. Eiwit: onbekend
- Anafase-checkpoint: punt waarop gecontroleerd wordt of de rangschikking van de chromosomen juist is, zodat ze verdeeld kunnen worden over beide dochtercellen. Eiwit: BUB1.
Hoe zit het met de signaaltransductie bij het delen van cellen?
Om de cel te laten delen moeten er groeifactoren binden aan de groeifactor-receptoren binden op het celmembraan. Als de GF bindt kan de signaaltransductieroutes ingang worden gezet.
Cytoplasma -> celkern -> genen/eiwitten worden gemaakt betrokken bij celdeling
Omschrijf de mechanisme van restrictiepunt in details?
- Punt waarop cel besluit om te gaan delen, of niet
- Groeisignaal (EGF, via RAS) zorgt voor activatie van Cycline D-gen, waardoor Cycline D niveau omhoog gaat
- Cycline D bindt op CDK4
- CDK4 activeert (fosfoyleert) andere eiwitten, zoals E2F.
- E2F is een transcriptiefactor voor de genen in de S-fase.
- E2F is normaal gesproken op Rb-eiwit, door CDK4 komt dit los van die eiwit waardoor E2F actief wordt
- E2F zorgt dan voor activatie Cycline E wat zorgt voor overgang naar S-fase.
- Tegelijk wordt ook p16-eiwit geactiveerd waardoor Cycline D wordt heremd als terugkoppeling om CDK4 te remmen.
Omschrijf de mechanisme van G1/S-checkpoint als er schade is in details? Zowel normaal als bij mutatie
Normaal:
P53 eiwit (tumor suppressor eiwit) niveau omhoog -> p21 gen (CKI) komt vrij -> Cycline E /CDK 2 wordt geremd -> G1/S wordt gestopt
Mutatie P53 cel:
P53 eiwit niveau gaat niet omhoog -> p21 gen (cdki) komt nit vrij -> Cycline E /CDK 2 wordt niet geremd -> beschadigde dna wordt alsnog gerepliceerd -> dit kan mutaties veroorzaken. Dits risicofactor voor kanker
Omschrijf de mechanisme van Intra S-checkpoint in details? Normale en mutatie cel
Normale cel:
Door DNA beschadiging zal ATM gen geactiveerd worden . ATM activeert op zijn part weer CHK2, en dit deactiveerd cycline A (CDK2 complex). Hierdoor wordt DNA synthese geremd in de S-fase.
Mutatie ATM in cel:
ATM werkt niet, dus geen activatie van CHK2, hierdoor dus een alsnog active cycline A/CDK2-complex. Hierdoor blijft de beschadigde DNA repliceren en krijgt je dus mutaties en evt kanker.
Omschrijf de mechanisme van G2/M-fase checkpoint in details?
???
Omschrijf de mechanisme van Anafase-checkpoint in details?
Hoe heet het als iemand een aangeboren ATM defect heeft? en wat gebeurd er dan?
Ataxia telangiectasia (AT). Hierdoor overgevoeligheid op rontgenstralen en grotere kanker kans. Ook verliezen ze controle over hun spieren.
Hoe kan een intra-s checkpoint defect gemeten worden?
Via radio resistente DNA synthese (RDS)
