3-Cortocostéroïdes topiques + chimie Flashcards
(86 cards)
1
Q
Qui suis-je?
2 glandes au-dessus des reins en position antérosupérieure irriguées par les artères surrénales qui synthétisent et sécrètent des stéroïdes
A
glandes surrénales
2
Q
Décrire l’ANP des glandes surrénales et décrire les classes d’hormones sécrétés par chaque partie de la glande
A
- 2 tructures connectées en permanence au système
nerveux. - médullosurrénale à l’intérieur de la surrénal = catécolamine
- corticosurrénale en recouvre la surface = hormones stéroïdiennes/(adréno)corticoïdes
3
Q
Les hormones sont des … qui se distribuent … et qui induisent … à … terme. Elles sont produites par … et servent de système de … qui … les différents processus physiologiques. Le système endocrinien est complémentaire au … pour maintenir …
A
- messagers chimiques puissants
- dans toute circulation sanguine du corps
- des changements majeurs
- moyen/long
- glandes endocrines
- communication
- coordonnent
- SNA
- homéstasie
4
Q
Nommer les 3 groupes d’hormones
A
– Phénolique (NE, T3, T4…)
– Protéique (Insuline, hHG, etc.)
– Stéroïdien (Testostérone, Estradiol)
5
Q
Nommer les adrénocorticoïdes (hormones stéroïdiennes) et leur rôle principale
A
- glucocorticoïdes (cortisol) = régulation du métabolisme glucidique, lipidique et protéique
- minéralocorticoïdes (aldostérone) = équilibre hydro-sodique
- gonadostéroïdes (DHEA et précurseurs des hormones sexuelles)
MC et GC = mineralo- ou gluco- cortico…
6
Q
Le MC le plus abondant est … qui agit a/n des … sur les ions …, ce qui cause la …
A
- aldostérone
- tubules rénaux
- NA+, Cl-, K+ et HCO3-
- rétention d’eau
7
Q
Nommer les principaux stéroïde C19
A
- Déhydroépiandrostérone (DHEA) = composé sulfaté
- L’androstènedione
- L’androstènediol (DIOL)
8
Q
Décrire l’activité des stéroïdes C19
A
- Peu d’activité par eux même, mais conversion enzymatique = activité androgénique ou estrogénique
- Androstènediol: forte affinité pour récepteur estrogène
9
Q
Décrire la réponse de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien en présence de stress et le rétrocontrôle
A
- stress, maladie, , infx, hypoglycémie ou hémorragie/trauma stimule hypothalamus qui produit Cortico-releasion hormone (CRH)
- CRH stimule hypophyse qui produit adrénocorticotropine hormone (ACTH)
- ACTH stimule cortex surrénalien qui produit cortisol
- Cortisole = rétroinhibe CRH et ACTH
- ACTH = rétroinhibe CRH
10
Q
Les … sont les seules hormones pour surmonter un stress sévère. Ils agissent sur le système … et diminuent …
A
- glucocorticoïdes (GC)
- immunitaire
- les effets inflammatoires/immunologiques/allergiques
11
Q
Nommer les effets métaboliques systémiques des glucocorticoïdes a/n:
- glycémie
- graisses
- équilibre hydroélectrique
- musculaire
- calcification des os
A
- hyperglycémie
- redistribution graisses
- déséquilibre hydroélectrique
- perte musculaire
- décalcification des os
12
Q
Comment les GC causent hyperglycémie?
A
- Augmentation synthèse hépatique du glucose (gluconéogénèse)
- production de glucagon stimulée
- Diminution de l’utilisation périphérique du glucose (par muscles)
13
Q
Comment les GC change la distribution des graisses?
A
stockage accru des graisses dans certains endroits dont visage = gain de poids
14
Q
Comment les GC causent déséquilibre hydroélectrique? nommer les conséquences
A
- effet minéralocorticoïde aux reins
- augmente rétention Na+ (élimination K+ et H+)
- HTA/oedème
15
Q
Comment les GC causent des pertes musculaires?
A
- altération de l’excitabilité électrique des fibres musculaires = perte des filaments plus épais et/ou inhibition de la synthèse des protéines.
- ↑ vitesse de catabolisme des muscles
16
Q
Comment les GC causent la décalcification?
A
Diminution des réserves en calcium et ↑métabolisme protéique dans les os ou à des fractures osseuses = ostéoporose
17
Q
Expliquer les conséquences psychiques d’un excès de cortisol endogène causée par l’hypercorticisme
A
↑ excitabilité cérébrale qui cause agitation, euphorique, insomnie, anxiété
18
Q
Expliquer les conséquences psychiques d’un manque de cortisol endogène causée par une insuffisance surrénalienne
A
apathique, irritable, dépressif
19
Q
Expliquer le mécanisme d’action des hormones stéroïdes
A
- L’hormone (S) forme un complexe avec le récepteur intracellulaire (R)
- Le Complexe RS migre dans le noyau cellulaire
- Formation d’un dimère de RS
- Le complexe RS se lie à un site spécifique appelé l’élément de réponse hormonale (HRE)
- Transcription et traduction de diverses protéines = amplification de l’effet caractéristique du système endocrinien
20
Q
Nommer les conséquences à l’activation chronique de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et/ou de la présence long terme de CS exogènes,
A
- inhibe systéme immunitaire = effet anti-inflammatoire
- effet métaboliques/toxiques (DT2, HTA…)
- atrophie du cortex surrénalien
21
Q
Les GC et MC ont des récepteurs … (GR ou MR)
Les GR sont présents … et les MR principalement a/n …
Les CS se fixent sur les GR dans le … et …
il existe 2 types de GR qui résulte de …, soit …
A
- intracelluaire
- toutes cells
- rénal
- cytosole
- migre dans noyau cellulaire
- épissage alternatif (exon 9)
- GRα et GRβ
22
Q
Comparer GRα et GRβ
A
GRα:
- majoritaire
- dans cytoplasme sous forme inactive
- liaison avec CS = translocation dans noyau et dimérisation
GRβ:
- minoritaire
- localisé au noyau
- ne lie pas CS (modulateur de l’activité de GRα)
23
Q
Décrire le mécanisme d’action des CS
A
- CS rentre dans cytoplasme et se lie à GRα (détachement de protéine chaperone HSPs)
- Tanslocation dans noyau
- Fixation sur GRE ou autre élément de l’ADN
- trans-activation ou répression
GRE = séquence d’ADN dans le promoteur de gènes cibles
24
Q
Expliquer le mécanisme d’action causant les effets anti-inflammatoire long terme
A
Considérant que GR présent dans tous tissus:
1. Complexe GC-GR se lie sur GRE
2. Activation ou répression de la machinerie transcriptionnelle de base (BTM) de l’ADN
3. Modification de l’expression des gènes = effet long terme
25
Nommer les principaux gènes ciblés par les CS et expliquer pourquoi les tx locaux sont privilégiés
- Activation GRE = effet métabolique
- Répression = effet anti-inflammatoire (inhibition des IL, COX, TNF, IFN...)
- Tx local diminue EI puisque CS modifie ADN
26
Expliquer le mécanisme d'action causant les effets anti-inflammatoire court terme
GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1)
1. Mobilisation du Ca2+ intracellulaire (< 1 min)
2. Augmente réactivité cellules musculaires lisses bronchiques (<10 min)
3. Diminue l’activité du Epithelial Growth Factor (EGF) = moins d'acide arachidonique/PG/leucotriènes (< 5 min)
27
Nommer le principal mécanisme anti-inflammatoire des CS et distinguer de l'autre mécanisme
Principal: Fixation CS sur GR monomérique = répression de gènes inflammatoires qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription comme la protéine activatrice-1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB)
Autre: Fixation CS sur GR homodimérique = active gènes anti-inflammatoires (ex. Annexine-1) en se liant au à l’ADN
28
La transactivation ... les protéines ... alors que la transrégression ... les protéines ... et inhibe ...
- augmente
- anti-inflammatoires
- diminue
- pro-inflmmatoires
- protéine activatrice-1 (AP-1) et facteur nucléique kappaB (NFkB)
29
Les CS ou le cortisol exercent les effets anti-inflammatoire en ciblant les globules blancs comme...
Ils affectent plusieurs mécanismes notament, il vont causer ...
- neutrophiles, macrophages et les cellules fibroblastiques/endothéliales locales
- VC (inhibe phospholipase A2 nécesssaire pour acide arachidonique et HIS/PG/leucotriène)
- diminution chimiotactisme
- augmentation survie neutrophile
- diminution phagocytose (inhibe IL/TNF)
- augmentation apoptose des monocyes et lymphocytes
- stabilisation lysosomes
30
Les effets immuno-suppresseurs des CS et du cortisol sont causées par ... menant à...
Les GC ont peu d'effet sur les ...
- inhibition prolifération lymphocytes T au site d'inflammation
- baisse de synthèse d’IL-1 et d’INF-g = raréfication
molécule histocompatibilité
- lymphocytes B
31
Expliquer l'effet des CS sur les neutrophiles et les macrophages a/n vasculaire/tissulaire
- CS diminue extravasation neutrophile dans tissus
- CS se lie à GRE = production annexin-1 = apoptose des neutrophiles déjà infiltrés
- Macrophage change de phénotype (M1 à M2) = production IL-10 et réduction autres IL/TNF = effet pro-réparateur
## Footnote
Pour induire ces réponses, il faut que CS se lie à forme homodimérique de GR puis modif ADN = modfi gène ... (voir mécanisme d'action)
32
Nommer les 4 mécanisme de résistance aux GC
- Augmentation de GRβ après exposition prolongée
- Nitrosylation du GRα dans le site de liaison au ligand = empêche détachement HSP et translocation noyau
- Polymorphisme “gain de fonction” des GP-P = expulsion GC extracell
- Biomarqueur de résistance GLCCT1 = diminue réponse aux GC
33
V/F il existe des populations avec une résistance complète aux GC
F, 10-20% des patients répondent peu à de fortes doses, mais 0% avec résistance complète
34
Décrire les propriétés suivantes des stéroïdes:
- concentration sanguine
- affinité pour protéine plasmatique
- solubilité et affinité pour récepteur
- sécrétion et stockage
- très faible (0.001 à 1 nM)
- fortement fixée sur protéines plasmatiques spécifiques
- liposoluble et fraction libre a forte affinité pour récepteur
- produite par cellules productrices et directement sécrétés (pas de stockage dans cell.)
35
Pourquoi les hormones stéroïdiennes/cortisol présentent bcp d'interaction avec des médicaments bien qu'elles ont des enzymes de biosythèse spécifiques?
généralement biotransformées par les mêmes réactions que les médicaments
36
V/F il faut des enzymes spécifiques pour biosynthétisée les hormones stéroïdiennes/cortisol
V
37
Nommer les zones du cortex surrénalien et décrire les types de sétroïdes sécrétés en fct de cytochromes présents. Distinguer le cortex de la médulla.
Cortex:
- Glomérulaire = CYP11B2 = MC = aldostérone
- Fasciculaire = CYP17 et 11B1 = GC = cortisol
- Réticulaire = CYP17 = gonadocorticoïde = DHEA
Médulla:cellules chromaffine = NA/A
38
Nommer les classes de stéroïdes et décrire leur origine
39
Nommer et décrire la structure chmique de base des stéroïdes
- Noyau cyclo-pentano-perhydro-phénanthrène
- 4 cycles: 3x 6C et 1x 5C
- contient ad 27C
- présence se double liaison (∆)
- configuration trans (α) = majoritaire en nature
40
Nommer les stéroïdes en fct du nombre de carbones dans la structure chimique
27: cholestane
21: pregnane
19: androstane
18: estrane
41
Nommer la provenance de la majorité des enzymes qui clivent la chaîne latérale du cholestérol menant au prégnénolone pour éventuellement produire du cortisol
mitochondries
42
Nommer les éléments principaux de la structures des corticostéroïdes (GC et MC) et leur rôle + décrire la particularité de l'aldostérone
- hétérocycle 21C
- cétoalcool en C17
- cétone en C3
- ∆4
- O sur C11 = activité GC
- aldostérone = aldéhyde en C13 en forme hémiacétal
43
Nommer une conséquence de l’oxydation du OH sur C11 en cétone du cortisone
Diminue activité GC, car cortisone = forme inactive du cortisol (réaction réversible)
44
Nommer les modifications typiques sur le squelette du cortisol retrouvées dans les glucocorticoïdes synthétiques et les conséquences sur l'activité de la molécule
1. double liaison entre C1 et C2 =augmente effet anti-inflammatoire et GC
2. méthyle en C6α
3. méthyle ou OH en C16 = élimine effet MC + augmente effet anti-inflammatoire
4. Fluor sur le C6α ou 9α = augmente effet anti-inflammatoire, MC et liposolubolité + diminue oxydation C11
5. OH devenant ester ou éther sur C17/C21= augmente liposolubitlité
6. Allongement chaîne latérale de C17 = plus liposoluble
7. Formation sel phosphate = augmenter la solubilité aqueuse pour IV (dexaméthaosone/prednisolone)
45
Nommer les principale façons d'augmenter le liposolubilité des glucocorticoïdes synthétiques. Donner des exemples.
ester (-oate) sur C17 et/ou C21 = précurseur métabolique (ex: ciclesonide necessite hydrolyse de l’ester = métabolite actif)
éther (-onide) sur C16 et C17 = forme cycle
46
Le transport du cortisol dans la circulation est souvent ... avec ...
Le cotisol a une ... affinité avec ces protéines.
- liée
- transcortine ou CBG
- bonne
47
Décrire les principales réactions de biotransformation menant à l'inactivation du cortisol
Au foie = formation de produit conjugué inactif hydrosoluble
* Oxydation de l’alcool en C11 (cycle C) = réversible
* Réduction de la double liaison en C5 (cycle A)
* Réduction de la fonction cétone en C3 (cycle A)
## Footnote
* Réduction de la double liaison en 4 = foie et tissus périphériques
* Réduction cétone en 3 en hydroxyle = seulement au foie
* La majorité des métabolites réduits sur le cycle A = conjugués au sulfate et glucuronide dans foie et reins.
48
L'excrétion du cortisol biotransformé par les bile est ...
L'excrétion du cortisol inchangé dans les urines est...
- négligeable
- 1%
49
Expliquer l'effet de l'insuffissance hepatique sur la biotransformation du cortisol
↓ métabolisme
↓ formation des protéines de liaison ET ainsi
↑ fraction libre et effets secondaires
50
Décrire biotransformation de la Prednisolone et les conséquences de ces réactions
* Oxydation de l’alcool C11 = inactivation
* Réduction cétone de chaine latérale en OH C20 = inactivation
* Hydroxylations sur le C6 et C16 = métabolite actif
51
Décrire le métabolisme général (ex: biotransformation de la testostérone) des hormones stéroïdiennes pour former des dérivés hydrosolubles
* Réduction double liaison C4 = foie et tissus périphériques
* Réduction de cétone C3 en OH = seulement au foie.
* Conjugaison avec sulfate et glucuronide = foie/reins.
52
Nommer les CS avec une activité uniquement GC
- Triamcinolone
- Betamethasone
- Dexamethasone
53
Expliquer la maladie d'Addison et les S&S
Production CRH et ACTH normale, mais cortex surrénalien détruit par infx/maladie auto-immune = hyposécrétion aldostérone et cortisol cause:
- faiblesse générale (asthénie)/musculaire
- hypoTA
- hyponatrémie
- amaigrissement
- hyperpigmentation (MSH est produit de clivage de l'excès d'ACTH qui n'a pas été utilisé pour produire cortisol)
| Pathologies impliquant les minéralo & glucocorticoïdes
54
Nommer tx de la maladie d'Addison et E2
Remplacement des corticostéroïdes:
- substituer aldostérone
- Fludrocortisone = corticoïde avec fort pouvoir minéralocorticoïde
Si usage long terme = sans sevrage adéquat = risque atrophie des surrénale
55
Expliquer la syndrome de cushing, les S&S et une conséquence possible
Libération excessive d'ACTH = hyperactivité surrénale = Hypersécrétion GC
- arrondissement visage
- accumulation graisse abdominale et épaules
- vergetures à l'abdomen
- ostoéporose
- faiblesses musculaires/dégradation protéine et lipide pour fabrication énergie
- hyperglycémie/résistance insuline
- aménorrhée
- troubles psycho
- effets adrénaline plus intense
Risque d'atrophier surrénales
| Pathologies impliquant les glucocorticoïdes
56
Tx du syndrome de Cushing
* Ablation de la tumeur
* Ablation unilatérale de la surrénale
* Réduit la sécrétion de cortisol par médicament (Kétoconazole)
57
Nommer + décrire S&S et tx d'une pathologie impliquant uniquement les MC
Syndrome de Conn
* Hypersécrétion de l’aldostérone causée par tumeur surrénalienne
* Réduction anormale de K+ et rétention excessive Na+/eau = HTA, paralysie (manque K+ donc pas de dépol), Alcalose métabolique
Tx: chx
58
décrire l'hirsutisme hyperandrogénique (S&S + tx)
Hypersécrétion en stéroïdes C19 = Augmentation de DHEA, DIOL et androstenèdione = pillosité dans zone typiquement masculine chez femmes
Tx: Cyprotérone (antiandrogène) qui rentre en compétition avec DHT
59
Décrire l'hyperplasie surrénalienne congénitale et les S&S
* Défaut de 21α-hydroxylase et 11β-hydroxylase (MC et GC) = Augmente DHEA
* Défaut de 3β-hydroxystéroide déshydrogénase
(3β-HSD) (MC, GC et stéroïdes sexuels)
* Anomalie des surrénales, gonades
* Trouble de développement des organes sexuelles
60
V/F il existe des règles standards pour prescrire des corticothérapie
F, seulement important d'adapter tx et EI
61
Décrire les recommandations de prescription et sevrage pour une corticothérapie de durée brève (ad15j)
- examen clinique et interrogatoire (bilan biologique pas nécessaire)
- pas de traitement adjuvant
- GC T1/2 brève : prednisone, prednisolone ou methylprednisolone
- en une prise unique le matin (lors du pic naturel)
- 0,5 à 1 mg/kg du premier au dernier jour
| sevrage pas nécessaire
62
Décrire les recommandations de sevrage pour une corticothérapie prolongée
Si prise général ou inhaler/intranasal depuis plusieurs années = procéder progressivement
- diminuer de 1mg q2mois
- stabilisation à 5mg pour 3-4mois
- continuer à diminuer de 1mg q2mois ad arrêt total
63
Nommer les risques du sevrage d'une corticothérapie prolongée
- une insuffisance surrénalienne
- une reprise de la maladie sous-jacente
64
V/F il existe bcp de bioéquivalence pour les CS
V
65
Nommer les principales précautions face aux CS
* insuffisance hépatique = métabolisme
* vaccins = surtout si vivant, car effet immuno-suprpresseur
* tx à long terme = risque infx secondaire suite à l’inhibition du système immunitaire local
* sevrage
66
La majorité des CS pour les yeux, la peau et les bronches sont des formes ... comme ...
Il existe des ... pour l'arthrite.
Pour induire l'immunosupression ou pour tx la maladie d'Addison, on privilégie les ...
- topiques
- gouttes, crème, onguent, pompes
- injections
- comprimés
67
Nommer les indications des CS topiques
Tx anti-inflammatoire:
* démangeaisons
* irritation
* eczema
* dermatite
68
Décrire les bonnes pratiques face aux choix de CS
- Dose minimale efficace à privilégier
- Durée de traitement la plus courte possible
- Associer bonne puissance au bon site d’application en fonction du diagnostic
69
Décrire la classification en puissance des CS
Basée sur vasoconstriction sur peau
* Faibles : sur peau mince/fragile
* Moyens : dermatites, eczema, inflammation des bronches (allergies, asthme)
* Puissants : psoriasis, dermatites sévères, coupures/déchirures importantes peau, réactions allergiques cutanées, lésions buccales
70
V/F L'irritation causée par la chaleur nécessite une CS puissant pour qu'elle se corrige rapidement
F, irritation causée par la chaleur se corrige rapidement, pas besoin des CS
71
Expliquer l'utilité des CS lors des infx fongiques ou des contact chimique/avec un allergène.
Aide sx d'irritation et inflammation.
Il est mieux de les éviter et d'attaquer à la source initiale sinon risque d'empirer problème
72
En cas de dermatite sévère généralisée ou de psoriasis/rosacée chronique, les CS aident à diminuer les sx d'irritation ou d'inflammation. Expliquer comment limiter les EI des CS.
Alternance Tx systémique / topique
73
V/F une peau humide aide le pénétration des CS topique
V
74
Définir le FTU
Fingertip unit
- environ 0,5 g
- pointe de l’index=couvre deux paumes main = 2% surface corporelle
75
Nommer des CS topiques courant pour la peau
76
Décrire les recommandations pédiatriques pour les CS topiques et les risques d'un usage long terme
- Thérapie pulsée (2j consécutifs/sem)
- Favoriser usage intermittent d'un produit à potentiel faible à modéré
- Risque de retard de croissance et ne prévient pas allergies
77
Nommer les EI des CS en crèmes et ou autres formes topiques
Effets systémiques rares
- déshydratation cutanée
- cicatrisation
- allergies de contact
- syndrôme de retrait
78
V/F les CS inhalés seuls sont suffisants pour le tx de l'asthme
V, il faut juste optimiser dose
| Présence de produits en combo avec anti-ACH et AG adrénergique
79
Nommer des CS inhalés courants et décrire leur effet
Répression de l’expression de MUC2 et MUC5AC (mucines) pour la production de mucus dans les conduits bronchiques
- Béclométhasone
- Budésonide
- Fluticasone
- Mométasone furoate
- Ciclésonide
Peut être en combo avec anti-ACH et AG adrénergique
| Triamcinolone acetonide = intranasal
80
V/F L’efficacité des différents corticostéroïdes inhalés est semblable lorsqu’ils sont administrés à des doses équivalentes.
V
81
Décrire la fraction de CS inhalés qui atteint les bronches et la circulation
- en général moins de 10%
- 1% passage systémique = sevrage prn
82
Nommer les EI des CSI et des précautions pour les éviter
| CSI: corticostéroïdes inhalée ou intranasaux
Effets systémiques rares ad certaines doses
Si administration par bouche:
* raucité de la voix
* dysphonie
* candidose buccale
* immunosupression locale = risque infx
Prévention rinçage de la bouche ou utiliser chambre d’espacement
83
Nommer les formes pharmaceutiques de CS destinés aux yeux.
- gouttes (2-4x/jr)
- onguent
- injection
84
EI de l'usage long terme des CS pour les yeux
* accumulation d’eau sous la rétine
* vision trouble
* glaucome
* cataractes
* risque infx fongique ou bactérienne
85
Nommer les CS courants pour les yeux et leurs indications
Dexaméthasone:
* anti-inflammatoire et immunosupresseur puissant
* post-chx/laser
Fluorométholone (FML)
* anti-inflammation
* post-chx et conjonctivite
*
Prednisolone
* anti-inflammatoire
* diminuer irritation chronique, rougeurs à l’oeil (allergies saisonnières)
86
La prise de corticoïdes topiques est ... avec grossesse
& allaitement
compatible
