3 - Enfermedad Metabolica de las Proteinas: Amiloidosis

Question 1

Cuales son las Enfermedades Metabolicas de las Proteinas?

Son 2

Answer 1

1. Amiloidosis
2. Gota

Question 2

Definicion de Amiloidosis

Answer 2

• La Amiloide es una sustancia proteica anómala que se deposita en varios órganos.
• Amiloidosis son inmunopatías o metabolopatías caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas anómalas en diversos órganos.

Question 3

Composición de Amiloides

Answer 3

• P Componente Sérico (SAP), responsable de que la amiloide sea PAS+.
• GAG (glucosaminoglicanos).
• Apolipoproteína E (Apo E).
• Laminina.
• Colágeno IV.
• Microfibrillas proteicas de 10-15 nm de longitud compuestas por subunidades de 4-5 nm de espesor. No se ramifican y pueden tener engrosamientos.

Question 4

Principales proteínas fibrilares amiloidogénicas

Son 8 - 4 principales

Answer 4

• AL (Amiloide L):Producida por las células plasmáticas.
• AA:Tiene un precursor hepático, SAA
• β-amiloide (A4) o proteína tau:Constituye el núcleo de las placas cerebrales y el depósito vascular en la enfermedad de Alzheimer.
• Transtiretina o prealbúmina (TTR):Transporta tirosina y retinol.
• β2-microglobulina:Es un componente de las moléculas CMH I.
• Aiapp:Presente en la diabetes mellitus tipo 2 en los islotes de Langerhans.
• Afib:Asociada a la amiloidosis renal hereditaria.
• Ah: Inmunoglobulina γ en la enfermedad de Waldenström.

Question 5

Patogenia Amiloidosis

6

Answer 5

• La formación de la fibrilla amiloide tiene una patogenia multifactorial
  1. Excesiva producción de precursores de proteínas que normalmente se encuentran en bajas concentraciones (proteína sérica tipo A de la amiloide).
  2. Proteínas con **propiedades amiloidogénicas **(β en Alzheimer, transtiretina).
  3. Estructura proteica y propiedades amiloidogénicas (Inmunoglobulina en amiloidosis AL).
  4. Edad: más común en la 6ª década.
  5. 90% de los casos en sexo masculino.
  6. Factores inmunológicos, hereditarios, e inmunosupresores.

Question 6

Clasificacion de las Amiloidosis

Answer 6

• Amiloidosis Sistemica:
  1. A. Primaria o Discrasia inmunocitica
  2. A. Secundaria o Reactiva
  3. Heredofamiliares
  4. Asociada con Hemodialisis Cronica
• Amiloisosis Localizada:
  1. Endocrina
  2. Senil Cardiaca (Prealbunica)
  3. Senil Cerebral (B-Amiloide)

Question 7

Amiloidosis primaria: Etiologia

Answer 7

1. Desconocida (idiopáticas)
2. Relaciona con el sistema inmune
3. Un estímulo desconocido ⮕ proliferación monoclonal de LB y células plasmáticas ⮕ ⬆ la cantidad de cadenas ligeras de Inmunoglobulinas que formarán la proteína AL
4. Mieloma Múltiple y Gammapatías presentan anormalidades citogenéticas (translocación del cromosoma 14q y deleción del 13q.)

Question 8

A. Primaria: Mieloma Multiple: Definicion

Answer 8

• Es una discrasia inmunocítica de Linfocitos B. Presenta proteína amiloide AL.

Question 9

A. Primaria: Mieloma Multiple: Plasmocitos atípicos pueden sintetizar:

Answer 9

1. Ig anormal
2. **Solo cadenas ligeras tipo κ o λ **(proteína de Bence-Jones): se excreta por orina, originando proteinuria y síndrome nefrótico (>4g/día de proteinuria).

Question 10

A. Primaria: Mieloma Multiple: Diagnostico

Answer 10

• Proteína de Bence-Jones.
• Clínica.
• Biopsia para observar las células.

Question 11

Amiloidosis secundaria: Definicion

Answer 11

• Se asocian a patologías previamente presentes en el paciente
  1. Inflamaciones crónicas
  2. infecciones
  3. Tuberculosis
  4. Bronquiectasia
  5. Osteomielitis crónica
  6. Artritis reumatoide
  7. Espondilitis anquilosante
  8. Dermatomiositis-polimiositis
  9. Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn
  10. Sarcoidosis
  11. Lnfoma de Hodgkin.

Question 12

Amiloidosis secundaria: Patogenia

Answer 12

• La activación de los macrófagos conduce a la liberación de IL-1, IL-6 y TNFα.
  *⬆ interleucinas ⮕ ⬆ Producción de SAA células hepáticas ⮕ Precursor de la proteína AA

SAA (apoproteína de alta densidad)

Question 13

Amiloidosis: Macro hepática

Answer 13

1. Hepatomegalia (9kg)
2. Color rosado
3. Consistencia ‘’pétrea’’ por el depósito de amiloides

Macroglosia por amiloidosis sistémica:

Question 14

Amiloidosis: Micro hepática

Answer 14

1. Depósito de amiloide ocurre en los espacios de Disse
2. Provocando que pierda su forma clásica hexagonal(destraveculización)
3. Color rosa pálido son los depósitos de amiloide

Question 15

Amiloidosis: Micro Renal

Answer 15

1. Tincion Rojo Congo
2. Borramiento del límite cortico-medular.
3. Color rojizo intenso que es por el depósito de amiloides.
4. Depósitos de amiloides a nivel glomerular (difusa o nodular) o a nivel intersticial.
5. Pueden observar depósitos de amiloides con
   birrefringencia positiva

Question 16

Amiloidosis: Micro y Macro bazo

Answer 16

1. Amiloide en corpúsculo de Malpighi y en la pared de arteriola folicular
2. Macroscópicamente se ve** gris pálido o céreo**
3. Bazo Sagú: amiloide en pulpa blanca y folículos esplénicos con aspecto similar a la tapioca.
4. Bazo Lardáceo: amiloide en pulpa roja y blanca.
5. Bazo Ajamonado: bazo lardáceo más congestión.
6. Esplenomegalia: el bazo puede llegar a
   pesar 400-800 g

Question 17

Amiloidosis heredofamiliares: Definicion

Answer 17

• Se debe a una producción anormal de transtiretina, a la que se le agregan fibrillas amiloideas. (polineuropatía familiar)
  1. Hay depósitos de amiloide principalmente en nervios
  2. Enfermedades son muy raras y generalmente se ven en pacientes de la región mediterránea.

Question 18

Amiloidosis heredofamiliares: Tipos

Son 7

Answer 18

1. Polineuropatía amiloide familiar AD (autosómica dominante):
2. Fiebre mediterránea familiar
3. Amiloidosis familiar primaria
4. Nefropatía familiar amiloide
5. Amiloidosis cutánea familiar
6. Carcinoma familiar de tiroides
7. Carcinoma medular de tiroide

Question 19

Amiloidosis asociada a diálisis crónica: Definicion/Patogenia y Causa

Answer 19

• Se **presenta en pacientes con IRC **(Insuficiente Renal Crónica) dependiente de diálisis
• Patogenia:
  1. Hay depósitos de **β2 microglobulina **en membranas sinoviales, articulaciones y vainas tendinosas.
  2. Esta proteína persiste en circulación porque no filtra a través de las membranas del aparato de diálisis.
• Causa:
  1. Síndrome del túnel carpiano
  2. Quistes intraóseos
  3. Artropatía de hombro (“signo de la almohadilla”)
  4. Espondiloartropatía destructiva
  5. Artritis erosiva.

Question 20

Amiloidosis endócrinas: Etiologia

Answer 20

• Carcinoma medular de tiroides(células C): derivados de calcitonina y precalcitonina.
• Tumores de los islotes del páncreas:derivados de insulina y proinsulina.
• DBT tipo II:Se deposita amiloide a nivel de los islotes de Langerhans

Question 21

Amiloidosis senil cardíaca: Etiologias/Donde se encuentra

Answer 21

1. Es más común en varones.
2. En 25% de autopsias de mayores de** 60 años** y en el 100% de los mayores de** 80 años **
3. Son depósitos de proteínas provenientes de moléculas de transtiretina
4. Se encuentran depósitos de amiloide en corazón, pulmón y páncreas.

Question 22

Amiloidosis senil cardíaca: Marcroscopia Corazon

Answer 22

1. Al inicio el corazón es hipertrófico por un fenómeno compensatorio.
2. La fase final de la amiloidosis cardíaca es la dilatación
3. Ya que a medida que avanza la enfermedad, se van formando más microfibrillas
4. La pared empieza a disminuir su tamaño, hasta terminar en una miocardiopatía dilatada

Question 23

Amiloidosis senil cardíaca: Microscopia

Answer 23

1. Rojo Congo
2. Se ven los depósitos de amiloides en un color rojizo anaranjado
3. Cardiomiocitos hipertróficos.
4. Núcleos hipertróficos (megacariosis)

Question 24

Amiloidosis senil cerebral: Enfermedades Realicionadas/Patologia/Etiologia

Son 4 enfermedades - 1 MUYYYY importante

Answer 24

• Enfermedades:
  1. Alzheimer
  2. Síndrome de Down
  3. Encefalopatías
  4. Angiopatía cerebral hereditaria
• Patologia (En Alzhaimer):
  1. Proteína fosforilada α-β (proteína Tau)
  2. Acumula dentro de células nerviosas (intracelular)
  3. Formando densos nodo
  4. Causando atrofia cerebral con la consiguiente demencia
  presenil.
• Etiologia:
  1. Depósito extracelular, son las placas seniles o placas β amiloide, formadas por un péptido de 40-42 AA (péptido β-a) derivado de la β–APP
  2. Ambas están codificadas en un gen del cromosoma 21 (explica que pacientes con Down cursan con Alzheimer a partir de los 35 años)
  3. Describen otros genes involucrados: cromosoma 14 (presenilina 1), cromosoma 1 (presenilina 2) y cromosoma
  19 (Apolipoproteína E -Apo E- alelos e2 e3 y e4)

Question 25

Amiloidosis senil cardíaca: Macroscopia/ Clinica/PET SCAN ## Footnote Clinica son 6 (AAADAD) PET SCAN - Tomografia

Answer 25

* **Macroscopia** 1. **Cerebro simiano** (cerebros aplanado) 2. Poca prominencia de las circunvoluciones 3. Aumento de las cisuras (**atrofia** cerebral por Alzheime) 4. Ventrículos cerebrales también están dilatados. * **Clinica** -Afectada las **áreas 3, 1, 2 de Brodmann**, entonces presentarán: 1. **Afasia** (no responde a las órdenes). 2. **Apraxia** (praxia = movimientos aprendidos). 3. **Ataxia** (dificultad en la marcha). 4. **Disgrafía** (dificultad para la escritura). 5. **Acalculia** (dificultad para los cálculos). 6. **Dislexia** (dificultad para la escritura) * **PET SACAN** 1. Estudio caro pero menos invasivo 2. inyecta un **colorante** en el paciente con Alzheimer 3. Escaneo se puede apreciar de **color rojo anaranjado la atrofia cerebral ** 4. Puede se ver proteína β-amiloide o proteína tau. 5. Paton **Fluorodesoxiglucosa**

Question 26

Amiloidosis: Diagnóstico

Answer 26

* Principalmente a métodos invasivos como es la **biopsia**. 1. En las **formas sistémicas**: Se realiza biopsia gingival, rectal o de piel. 2. En las **formas localizadas**: Biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) de grasa abdominal. Si hay compromiso renal la punción-biopsia está indicada. 3. En las **discrasias a células B**: Electroforesis sérica y urinaria. La biopsia de médula ósea también está indicada.

Question 27

Amiloidosis: Pronóstico

Answer 27

* Va depender también del tipo de amiloidosis y del órgano que afecte 1. Las formas **sistémicas AL** en general tienen mal pronóstico, la sobrevida1 a 2 años después de la aparición de los síntomas. 2. En las **AA **la sobrevida es de 5 años. 3. **Polineuropatía amiloide** tiene una sobrevida de 15 a 25 años. 4. **Proteína SAA** se utiliza como marcador de la evolución (su disminución indica mejoría del cuadro clínico).

Question 28

Amiloidosis: Tratamiento

Answer 28

* **Tratamientos paliativos** dependen del tipo de amiloidosis, grado de lesión y órganos comprometidos. 1. Melfalan, Dexametasona, Talidomida (VO). 2. **bortezomib** (inhibidor de proteasoma) 3. **Lenalidomide** (inmuno-modulador)

Question 29

Amiloidosis: Causas de muerte o Complicaciones

Answer 29

* La muerte es consecuencia de las complicaciones que origina y van a estar relacionadas con el tipo de amiloidosis: 1.**Formas cardíacas**: * → **Insuficiencia cardíaca**. * → **Bloqueos de rama** y otras arritmias cardíacas. 2.**Amiloidosis renal**: * → Hay síndrome nefrótico e **insuficiencia renal crónica** que lleva a uremia. 3.**Amiloidosis gastrointestinal**: * → Hay macroglosia. * → Disfagia. * → Dificultad en la ingestión y desnutrición. * → Falta de motilidad del esófago. * → Síndrome de malabsorción. * → Diarrea crónica