A) Stellenwert und Aufgaben der Bioparmazie Flashcards
Pharmazeutische Technologie
=Galenik, Arzneiformenlehre
* Lehre von den Herstellungsverfahren von Arzneimitteln aus Wirk- und Hilfsstoffen und deren technologische Prüfung
Wirkstoff:
- physikalisch-chemische Eigenschaften (Präformulation)
Verarbeitung:
- Verfahrenstechnik, Hilfsstoffe
Arzneiform:
- Lagerungsstabilität, In vitro Freisetzung, Verpackung
Bioparmazie
- Lehre von den Einflüssen der physikalisch chemischen Eigenschaften von AS, ihrer Darreichungsform und der Applikationsart auf Rate und Ausmaß der Arzneistoffaufnahme
- Lehre von den Wechselbeziehungen zwischen Arzneiform und therapeutischer Wirksamkeit
- einzelne Aspekte: Applikationsort, Applikationsart, Freisetzung, Resorption
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Pharmakokinetik
* Lehre von der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneimitteln
* Schicksal des Arzneimittels im Organismus
* Wirkung des AS hängt von dessen Konzentration am Wirkort ab. PK wertet direkt oder indirekt das Konzentrationsprofil am Wirkort und dadurch das Wirkungsprofil insgesamt aus.
* zeitlicher Verlauf der Arzneimittelkonzentration im Organismus
* Konzentrationsänderung in Abhängigkeit von der Zeit, Exponentialfunktion
Pharmakodynamik:
* Lehre von der Art, Weise und Stärke der biologischen Wirkung von Arzneimitteln
* Schicksal des Organismus unter dem Einfluss des Arzneimittels
* sogmoide Kurve, biologischer Effekt, Dosis-Wirkungsbeziehungen
Warum brauchen wir eine Arzneiform?
Wichtige Parameter für die Arzneimittelentwicklung:
- Dosierungsgenauigkeit des WS: Gleichförmigkeit des Gehalts, Voraussetzung, damit therapeutische Konzentration erreicht werden kann
-
Applikation des Wirkstoffes erleichtern oder erst ermöglichen
- Dosierungsprobleme vermeiden
- Applikation angenehm, sicher, zielgerichtet,
- Compliance erhöhen -
Wirkstoff schützen:
- Zersetzung, Lagerung, Applikationsort (zB Magen)
- Schutz: Formulierung, Prodrug, Salz, etc. -
Nebenwirkungen vermeiden:
- zB. Schleimhautschädigung (Antiphlogistika), magensaftresistenter Überzug - Wirkstoff in richtiger Menge über richtige Zeitdauer an Wirkort bringen
Bedeutung/Herkunft des Begriffs Biopharmazie; Studium der biologischen Effekte folgender Faktoren
- einfache chemische Variationen des Wirkstoffes (zB. Salz)
- physikalische Zustandsänderungen (amorph, Kristallform)
- Hilfsstoffeinflüsse (Einflüsse der Zweitkomponente)
- Art der Arzneizubereitung
- Prozessparameter bei der Verarbeitung
Gerhard Levy: Biopharmaceutics, Biogalenik
John Wagner: Biopharmaceutics: Absorption aspects
Faktoren, die die Wirksamkeit (Bioverfügbarkeit) eines AST beeinflussen.
-
physikalisch chemische Eigenschaften:
Löslichkeit, pKa, Verteilungskoeffiizent (Öl/Wasser) etc - Formulierung:
- AST: chemische und physikalische Form
- AF: HSTe, Verarbeitungsverfahren, Typ der AF…
- Pharmakokinetische Eigenschaften: Metabolisierung, FP Effekt…
- Physiologische und pathologische Faktoren: Alter, Geschlecht, Krankheit, Genetik, Tageszeit,…
Was sind die Aufgaben der Biopharmazie/Pharmakokinetik?
- Festlegung eines optimalen Applikationsmodus: Applikationsart, Applikationsort, Dosis, Dosierungsintervall
- Optimierung er Wirkung: Eintritt, Intensität, Dauer
Arzneistoffentwicklung
- WSt-Kenndaten: logP, pKa, Löslichkeit, Verteilung, Wirkort
- Warum AF: Dosierung, Applikation, Timing des ASt, Compliance, Schutz des WSt, UAW
- HTS: Kombinatorische Chemie und rationales Design zur Optimierung der biologischen Aktivität und der
pharmazeutischen Eigenschaften - Biopharmazeutische Faktoren häufig für Scheitern von ASt-Entwicklung verantwortlich
- Applikationsart: Bioverfügbarkeit, Verträglichkeit
- Applikationsform: Verträglichkeit, Stabilität, pharmazeutische Verfügbarkeit
- Chem. WSt-Art: Steuerung, Bioverfügbarkeit
- Physikalischer WSt-Zustand: Steuerung, pharmazeutische Verfügbarkeit
- HSt: Verträglichkeit, Steuerung, pharmazeutische Verfügbarkeit, Bioverfügbarkeit
- Herstellung: Stabilität, Reproduzierbarkeit
(Arzneimittel)interaktionen
- Interaktionen mit Hilfsstoffen (Inkompatibilitäten): (ir)reversibel
- Zersetzung (Instabilitäten)
- Interaktionen mit physiologischem Milieu:
- reversibel:
Dissoziation, Assoziation, Solubilisierung, Komplexbildung, Adsorption - irreversibel:
chemische, enzymatische, mikrobielle Abbaureaktion -
Interaktion mit physiologischem Milieu
(ir)reversibel
pharmazeutische Interaktionen (AF):
* Inkompatibilitäten und physikochemische Interaktionen:
pH- Effekte, Kation-Anion Interaktionen, Komplexbildung, Adsorption an HSTe, Adsorption an Verpackungsmaterialien etc
Interaktionen mit physiologischem Milieu am Applikationsort:
* Interaktionen mit Nahrungsmitteln:
pH-Effekte, Kation-Anion, Komplexbildung, Adsorption u.a.
Pharmakokinetische Interaktionen:
Interaktionen bei der…
* Resorption: pH Verschiebung, Verweildauer, Komplexbildung, Effluxproteine (PPI, Laxantien, PSM)
* Verteilung (Plasmaeiweißbindung- Propranolol verdrängt Cumarine)
* Biotransformation: Enzyminduktion,-inhibition (CYP Interaktionen)
* Ausscheidung: tubuläre Sekretion (Konkurrenz, Carrier), tubuläre Rückresorption (pH- Verschiebung)
(pharmakodynamische Interaktionen,agonistisch, antagonistisch, synergistisch)
Applikationsorte
Applikation auf Haut oder Schleimhaut:
topische Applikation:
- Oberhaut (epikutan)
- Schleimhaut (Nase, Mund, Magen, Rektum etc.)
Applikation in das Körperinnere:
unter Umgehung der Resorption
‘‘intravasal’’ (intravaskulär)
unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses ‘‘extravasal’’ (extravaskulär)
Kriterien bei der Applikation
Zeit:
* rascher Wirkungseintritt (idR kein Resorptionsschritt, zB. intravasal)
* verzögert (protrahiert) W, idR mit Resorptionsschritt (Barriere)
Ort:
* topische (lokale) Applikation, AS unmittelbar am Wirkort appliziert, lokale Wirkung
* systemische Applikation, AS über großen Blutkreislauf an Wirkort (direkte Injektion oder nach Resorption)
Art:
* Arzneistoffeigenschaften, zB. Löslichkeit, Lipophilie, Stabilität…
* Zustand oder Alter des Patienten
Lokale vs. systemische Applikation
lokal
Vorteile:
* Gesamtdosis am Wirkort
* wenig oder kein AS systemisch
* wenig/keine Nebenwirkungen
Nachteile
* oft nicht möglich
Bsp.
-Augentropfen
-Antihistaminika (Inhalator)
-Hämorrhoidalsuppositorium
-Hautkrankheiten-Salben
systemisch
Vorteile
* Therapie von nicht direkt zugänglichen Wirkorten möglich
Nachteile
* Wirkstoffanteil geht auf dem Weg zu Wirkort verloren
* Unerwünschte Nebenwirkungen durch Verteilung im Gesamtorganismus
Bsp.
-perorale Behandlung von Kopfschmerzen, Infektionen etc.
-Pflaster (Kinetose, Schmerztherapie)
First Pass Effekt, präsystemische Elimination und der Begriff Prodrug
Präsystemische Elimination:
- bei po-Zubereitungen und z.T. bei rektaler Applikation
- Durch Enterozyten im GIT und va. bei der 1. Leberpassage Umwandlung des ASt (FPE)
man kann damit rechnen, dass wir schon im Magen WST Verluste haben,
weiters mikrobieller Abbau im Darmlumen, Metabolisierung in der Mucosa, Leber ist unser größtes Entgiftungsorgan, hier findet die Hauptmetabolisierung statt
nicht resorbierte Anteile werden mit den Fäzes oder Galle eliminiert
First Pass:
* Umwandlung eines Arzneistoffes während dessen erster Passage durch die Leber
* Inaktivierung des WSTes (Präsystemische Elimination): resorbierter AST, wird durch Biotransformation zu inaktiver Form metabolisiert (zB. Nitroglycerin, viele natürliche Hormone)- meist unerwünscht häufigster Fall
Was tun bei starker Metabolisierung?
1. Dosiserhöhung (Kompensation der abgebauten Menge), nur bei langsameren Metabolisierungsraten, Cave: Metabolisierungskapazität der Leber hat Grenzen!
2. anderen Applikationsort wählen
- Aktivierung des Wirkstoffs (Bioaktivierung): erwünschter Effekt bei Prodrugs (Biopercursors, limited Prodrugs)
Prodrug Klassen
Prodrug
Verbesserung der Löslichkeit, Resorption, Stabilität etc.
- Stoff ohne biologische Aktivität, der durch chemische Reaktionen und/oder enzymatische Transformationen in einen aktiven Wirkstoff umgewandelt wird. (zB. **ACE Hemmer **wie Fosinopril, Antibiotika wie Cefuroximaxetil)
Bioprecursor Prodrug
- Prodrug, das keine funktionellen Strukturveränderungen enthält und durch Bioaktivierung wirksam wird (Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol, Pantoprazol)
Limited Prodrug
- AS mit eigener Wirkung, dessen Metabolite ebenfalls zu dem therapeutischen Effekt beitragen (zB. Morphin)
Co Drug (mutual drug)
AS, der in einem biologischen System zu zwei oder mehr aktiven Wirkstoffen umgewandelt wird (zB. Sulfasalazin)
**keine Prodrugs sind: **
* Soft drugs: AST, die schnell zu inaktiven Metaboliten abgebaut werden (zB. Esmolol)
* hard drugs: AST, die kaum der Metabolisierung unterliegen (Bisphosphonate)
Beziehungen zwischen Arzneiform und Arzneimittelwirkung
- die Applikationsart (p.o., p.e., rektal,…) bestimmt die biologische Verfügbarkeit und die Verträglichkeit
- die chemische Form des Wirkstoffes (sre, base, salz,…) bestimmt die biologische Verfügbarkeit und die Steuerung
- der physikalische Zustand des Wirkstoffes (Kristallform, Partikelgröße,..) bestimmt die Pharmazeutische Verfügbarkeit und die Steuerung
- die Applikationsform (Lösung, Emulsion,…) bestimmt die pharmazeutische Verfügbarkeit, Verträglichkeit und Stabilität
- die Grund- und Hilfsstoffe (LM, Emulgatoren,…) beeinflussen die pharmazeutische und biologische Verfügbarkeit, Verträglichkeit und Stabilität
- die Herstellungstechnologie (Verfahren, Bedingungen,…) bestimmt die Reproduzierbarkeit und Stabilität
