C II Biopharmazie peroral applizierter Arzneiformen Flashcards
Vor- und Nachteile peroraler Resorption
Vorteile:
* einfache, bequeme Verabreichung, dadurch hohe Compliance
* große Resorptionsoberfläche, gute Durchblutung, hohe Resorptionsgeschwindigkeit
* Verweildauer von mehreren Stunden, Anwendung von Depotarzneiformen und AF mit kontrollierter Freisetzung
* geringe Herstellungskosten
Nachteile:
* First Pass Effekt und Efflux Mechanismen (p-GP)
* Resorptionsschwankungen wegen
* variablen Resorptionsbedingungen (pH, LMmenge),
* WW mit Nahrung,
* anderen Arzneistoffen oder durch
* pathologische Zustände
- limitierte Applizierbarkeit von Arzneistoffen wegen:
- hoher metabolischer (enzymatischer) Aktivität: zB Abbau von Peptiden
- extremen pH Werten: zB Abbau von säurelabilen Stoffen im Magen
- schwer überwindbare Epithel im GIT: Resorptionsbarriere va. für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine
- Irritation oder Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische WSTe
- Proteine/Peptide können nur mit großen Problemen po. appliziert werden, Enzyminhibitoren können dazugegeben werden, die die Proteaseaktivität vermindern
Der GIT Trakt als Resorptionssystem
- bedeutsamstes Resorptionssystem für Arzneimittel
- etwa 75% aller Arzneimittel werden peroral appliziert
- nahezu der gesamte GIT, von der Mundhöhle bis zum Rektum (mit Ausnahme des Ösophagus) kann als Resorptions- bzw. Applikationsort für Arzneitmittel dienen.
- spezielle Applikationsorte (kein Verschlucken der Arzneiform) sind das Rektum un die Mundhöhle
Weg der Nahrung- bzw. Arzneimittel
- Einnahme (Mun:0.02m^2, pH 6.5)
- Zerkauen der Nahrung
- Schlucken–> Speiseröhre (10sekunden)
- Zerkleinerung und Verdauung im Magen, Zerfall der AF (Magen: 0.1-3h (-6h), pH= 1,5 nüchtern, nach Nahrungsaufnahme -3,5)
- Auflösung der AF im Magen und Dünndarm ( 3-5h, pH 5,5)
- Resorption im Dünndarm (Lumeninhalt bis pH 8)
- Elimination oder Abbau von nicht resorbierbaren Anteilen im Dickdarm ( 3-30h, pH 7-8)
Schluckakt, Schluckhilfen
- der Schluckakt befördert die Nahrung oder Arzneiform.
- motorisch komplexer, reflektorischer Vorgang und bereitet vielen Patienten Schwierigkeiten
Einnahme fester peroraler Arzneimittel:
* aufgerichteter Oberkörper, immer Wasser nachtrinken (ca 200ml)
* immer normaler Trinkwasser verwenden
* andere Flüssigkeiten wie Tee, Kaffee, Fruchtsäfte oder Milch sollten nicht verwendet werden.
Schluckhilfen bei großen Tabletten:
* Tabletten Flaschen Trick:
flexible Flasche mit reinem Wasser
Flaschenöffnung nicht zu eng, damit das Wasser gut eingesaugt werden kann, Tablette wird auf Zunge gelegt, Lippen dicht um die Flaschenöffnung geschlossen, kräftiger Schluck Wasser eingesogen und in einem Zug mit samt Tablette geschluckt. Kopf darf dabei leicht nach hinten geneigt sein, Kunststoffflasche muss sich beim Trinken zusammenziehen.
Die Tablette folgt der Schwerkraft zum Zungengrund und wird beim Schlucken mitgespült
* Kapsel Nick Trick:
Kapsel auf die Zunge legen, sofort Schluck Wasser, ohne diesen sofort hinunter zu schlucken, Kopf leicht nach vorne neigen (Kinn in Richtung Brust)
Die Kapsel schwimmt nach oben in Richtung Rachen und lässt sich leichter schlucken
welche Tabletten dürfen nicht zerteilt werden?
- Magensaftresistent befilmte Tabletten
- Retard Tabletten (insbesondere jene mit Retardhülle und osmotische Systeme)
- niedrig dosierte und/oder sehr kleine Tabletten (< 50mg)
Magen
- kleine Oberfläche: 0.2m^2
- kurze Verweilzeit 1-3h
- Salzsäure, proteolytische Enzyme, Schleim (Mucus)
Nebenzellen –> saurer Schleim, Belegzellen –> Salzsäure, Intrinsic factor, Hauptzellen –> Pepsinogenproduktion - pH schwankt: nüchtern 1-1,5, nach Nahrungsaufnahme -3,5
- Resorption von neutralen, sauren und schwach basischen Arzneistoffen möglich (Ethanol, Acetylsalicylsäure)
- bedeutend als Passageorgan hinsichtlich der Passagezeit und als Ort der Wechselwirkung mit Nahrungsbestandteilen und/oder anderen Arzneimitteln!
- MAGEN IST KEIN RESORPTIONSORGAN!
- Magenentleerung portionsweise durch kräftige peristaltische Kontraktionen im Antrumbereich
- Magen ist ein Muskel, der dafür sorgt, dass die Speisen durchmischt werden bis wir optimale Zusammensetzung und Partikelgröße haben
Motilität des Magens, IMC
- nüchterner Zustand: interigestiv
- digestiver Zustand: nach Nahrungsaufnahme
nüchtern:
IMC interdigestiver Motilitätskomplex, ca 1,5-2h Dauer
* Phase 1: Ruhephase (40-60min)
* Phase 2: Kontraktionen nehmen zu (ca. 30min)
* Phase 3: wiederholte, intensive Kontraktionen (ca. 5-15min)
dabei werden große Nahrungspartikel weitertransportiert (housekeeper Phase)
* Phase 4: abnehmende Aktivität, kurze Übergangsphase (unter 5min)
–>Konsequenzen für magensaftresistente Arzneiformen!
Nach Nahrungsaufnahme (digestiv):
IMC wird bei Nahrungsaufnahme unterbrochen
1. intensive, regelmäßige Kontraktionen (3-5min)
Durchmischung, Zerkleinerung, Vorverdauung
2. Weitertransport durch den Pylorus in regelmäßigen Abständen
3. Partikel >2mm bleiben im Magen bis zur Phase 3
Wovon hängt die Magenpassage ab?
- Größe der Nahrungspartikel im Magenchymus
- dem Abschluss von Verdauung und Absorption im Dünndarm (Magenentleerung wird vom Duodenum gesteuert, enterogastrischer Reflex)
* im Magen können nur Proteine abgebaut und verflüssigt werden
* Fette werden druch die Körpertemperatur geschmolzen aber nicht verdaut
* Rohfasern und polymere KH (+Partikel >2mm) bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück und werden erst durch eine massive peristaltische Welle (IMC) weitertransportiert
* IMC–> Aufräumfunktion zur Entfernung unverdaulichen Materials
* IMC tritt regelmäßig in etwa 1-2h Abständen zwischen den Verdauungsphasen, dh. auch am leeren Magen (Hungerkontraktionen) auf
* die Hungerkontraktionen hören bei Nahrungsaufnahme sofort auf
spezielle Zellsysteme im GIT und M Zellen
lymphatisches Gewebe im GIT: Peyer´sche Plaques “ folliculi lymphatici aggregatii” im Dünndarm (va. Krummdarm),
Lymphfollikel im Dickdarm (Rektum)
Rolle:
Immunabwehr,
Aufnahme von Antigenen (Impfstoffe)
Resorption von Mikropartikeln (unter 10müm),
Makromoleküle
neue drug delivery Ansätze
MZellen
* sitzen zwischen den Enterozyten, im engen Kontakt mit subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen
* nehmen Antigen aus dem Darmlumen über Edozytose auf
* Antigene werden in Richtung Subepithel abgegeben und von den Antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen
intraepitheliale Lymphozyten (IEL)
Motilität des Dünndarms
Dünndarm unterteilt in: Duodenum, Jejunum, Ileum
starke Vergrößerung der Oberfläche durch spezielle morphologische Strukturen wie Kerckringsche Falten, Zotten und Mikrovilli
wie im Magen unterteilt in 2 Prozesse:
interdigestive Motilität
transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm
* massive peristaltische Kontraktionen, die mit den langsamen Wellen vom Duodenum (Schrittmacherzone) bis zum Ende des Ileums ablaufen (MMC= motorischer Migrationskomplex)
* Funktion: Abtransport unverdaulichen Materials durch den ileozäkalen Sphinkter in den Dickdarm. Verhindert Ausbreitung von Darmbakterien in den Dünndarm
digestive Motilität
Transport des Nahrungsbreis über kürzere Abschnitte
* rhythmische Segmentationen: mehrere Kontraktionen der Ringmuskulatur über mehrere cm, die nacheinigen Sekunden wieder an anderer Stelle auftreten.
* peristaltischer Weitertransport über kurze strecken: wonach wieder rhythmische Segmentationen auftreten
* Funktion: Mischung und intensiver Kontakt des Chymus mit der Darmwand
Dickdarm
- Teile des Dickdarms: Caecum, Colon, Rektum
- beginnt sich nach 4-8h nach Einnahme der Mahlzeit zu füllen.
- glatte Oberfläche, keine oberflächenvergrößernden Strukturen
- Muskel, der peristaltische Bewegungen ausübt
- relevant wenn WSTe im Dünndarm unvollständig oder nicht resorbiert werden
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende MOs (Peptidasen, Glykosidasen, Esterasen, Azoreduktasen,…)
- Resorptionsfläche klein
- Schleimhaut: keine Zotten, tiefe Darmkrypten, schleimbildende Becherzellen
Colon targeting
Ziele
* Behandlung von Erkrankungen des Colons (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Coloncarzinome)
* Potentielle Ziele: Applikation von Proteinen, Applikation von Wirkstoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit
Steuermöglichkeiten der Freisetzung
pH kontrolliert:
- Magen- u. dünndarmresistente Überzüge wie zB Eudragite, Hydroxypropylmethylcellulosephtalate
- pHDifferenz zwischen Dünndarm und Dickdarm beim Gesunden nur 0.5,
- bei entzündlichen Darmerkrankungen 2 bis 4 pH Einheiten
- Präparate: Mesagrangranulat, Mesalazin
zeitkontrolliert: Wstfreigabe beginnt nach ca 3h.krit
enzymkontrolliert:
- abbaubare Polymere, Überzüge oder Prodrugs (Konjugate)
- Azoverbindungen
- Glycosidkonjugate, Glucuronidkonjugate
- Amylose
noch viele andere Ansätze
Faktoren, die die BV nach p.o. Applikation beeinflussen können
-
physikochemische
Lipophilie, Molekülgröße, Molekülkonformation, pKa, chemische Stabilität, Wasserlöslichkeit, Komplexbildung, Partikelgröße, Kristallform, Aggregation, H Brückenbindungen, polare Oberfläche des Moleküls -
Physiologische
Resorptionsfläche, Transitzeit und Motilität, pH im Lumen und an Schleimhautoberfläche, intestinale Sekretion, Enzyme, Membranpermeabilität, Nahrung, Krankheitszustände, Alter, Geschlecht, Rasse, Zustand des Mucus, Durchblutung, Bakterienflora, Gallensekretion - Art der Zusammensetzung der Arzneiform
Anforderungen an Arzneistoffe zur peroralen Applikation
-
Auflösungsgeschwindigkeit:
möglichst hoch: >50%in 30min, bei pH 1 - ca 7 -
Resorbierbarkeit
-Efflux Transport gering (aktiviert Transport aus dem Zellinneren ins umliegende Gewebe, p-Glykoprotein)
-Dissoziationsgrad: nicht ionisierter Anteil muss vorhanden sein
-Lipophilie, Molekülgröße, H Brücken (Lipinsky)
Ausnahme: Lokaltherapeutika wie Antacida oder Lokalanästhetika -
Stabilität im GIT
-keine Hydrolyse (Magen), zB Benzylpenicillin, Glycoside, Nitratester
-kein enzymatischer Abbau, zB Peptidarzneistoffe wie Oxytocin -
keine oder nur geringe präsystemische Elimination
-luminal, an/in Enterozyten, first pass
Bsp Glyceryltrinitrat oder beta Blocker (hydrophile Propranolol, lipophile Metropolol)
Arzneistoffresorption und pH Wert
wenn pH Wert im GIT steigt:
Säure:
dissoziiert, Wasserlöslichkeit steigt
Lipophilie und absorption sinken
Base:
Dissoziation und Wasserlöslichkeit sinken
Lipophilie und Absorption steigen
- sehr stark saure AST: schlechte Resorption im Magen u Da
- stark saure AST (pka 0-3): gute R. im Ma, schlechte R im Da
- schwach sauer (pka>3): R. im Ma gut, im Da weniger gut
- basisch (pKa < 8): R. im Ma gering, im Da gut
- stark basisch (pKa > 8): R. im Ma schlecht, im Darm schlecht
