C VI Biopharmazie pulmonal applizierter Arzneiformen Flashcards
Anatomie der Lunge
- ca 300Mio Alveolen
- Oberfläche ca 80-100m^2
- Alveolen werden von feinem Kapillarnetz überspannt
- zwischen den luftgefüllten Alveolen und den Kapillaren, die aus der Lungenschlagader (Pulmonalarterie) hervorgehen, findet der eigentliche Gasaustausch statt
- Respiratorische Zone (lipophile Gase können Membrane durchdringen)
- Alveolarraum= Hohlraum, in dem optimalerweise der Wst deponiert wird
Mucus
Mucus:
- nur in der Tracheobronchialregion,
über Disulfidbrücken (Spaltung durch Acetylcystein - Muoviszidose) so dickflüssig, dass für polare Stoffe Hindernis
- aus 97%Wasser, Proteinen, Mucin, Glykoproteine, Mukopolysaccharid, Lipide, Salze
Schlagfrequenz der Zilien:
Krümmungs- und Streckphase,
Schleim bewegt sich in 1 Richtung
Zilien ziehen sich zusammen und bewegen sich in die andere Richtung
Zelltypen in der Lunge
40 verschiedene Zelltypen
1/3 davon sind Epithelzellen
in der Luftröhre/Bronchien:
Ziliarepithel und Becherzellen (Mucus)
Tracheal-, Bronchialepithel (8, 60müm)
Bronchiolen:
Ziliarepithel einschichtig, Zilien zunehmend kleiner bis einfaches Epithel ohne Zilien
Bronchialepithel (3müm, 10müm)
Alveolarzellen (Pneumozyten):
Typ 1 Zellen: Stoffaustausch, Transport
Typ 2 Zellen: Surfactantbildung
0,1-0,2müm
Alveolarepithel und Resorptionsbarrieren
Alveolarepithel:
* dünnwandig (0,1- 0,2müm)
* Poren
* grenzflächenaktiver Flüssigkeitsfilm = Lungensurfactant - aus Phospholipiden (hoher Gehalt an Di-palmitoyl - Lecithin) und Glycoproteinen - amphiphil
* pH 7,4
Resorptionsbarriere:
* Flüssigkeits(schleim)film
* Epithelzellen der Alveolen (Poren ca 10- 20müm)
* Basalmembran
* Endothelzellen der Blutgefäße
Weg Gasraum - Blutkapillare (ca 0,5müm)
Eindringtiefe inhalierter Teilchen in Abhängigkeit von ihrer Größe und Ablagerungsmechanismen
Nasen- Rachenraum >30müm
Luftröhre (Trachea) 20-30müm
Bronchien und Bronchiolen 10-20müm
terminale Bronchien 3- 10 müm
Alveolarkanäle und Alveolen <3müm
ASt, die in der Lunge nicht resorbiert werden, haben potentielle po-Wirkung durch Verschlucken oder ziliären abtransport
Größe <10 μm behindert den Gasaustausch und ist (potentiell) toxisch (Asbest)
Ablagerung der Partikel erfolgt durch:
a) Aufprall an den Wänden:
- für Teilchen >1müm
- abh von Masse und Geschwindigkeit des Luftstroms (kinet. Energie der Teilchen)
b) Sedimentation:
- durch Gravitationskräfte an Stellen mit relativ geringer Luftströmungsgeschwindigkeit (Bronchiolen, Alveolen)
- abhängig von der Zeit, die die Partikel in solchen Bereichen verbringen.
- Geschwindigkeit steigt mit Partikelgröße
c) elektrostatische Kräfte
werden durch Feuchtigkeit in der Lunge abgeschwächt
d) Brownsche Diffusion:
- Wärmebewegungen, relevant < ca 0,5 müm
- je kleiner umso bedeutender wird dieser Mechanismus
optimale Partikelgröße
lokal: 3-5 müm
systemisch: 1-3müm
Zu groß: bleibt oben hängen (Impaktion und Prallabscheidung)
Zu klein: Partikel bleibt im Gasraum suspendiert und wird ausgeatmet (stabiles Aerosol im Gasraum)
Pulverpartikel auf Träger oder redispergierbares Agglomerat
Um den ungenügenden Fließeigenschaften von Arzneistoffen entgegenzuwirken
zwei unterschiedliche Formulierungsprinzipien entwickelt
überwiegende Anteil Durchmesser zwischen 1 und 5 μm und ein inertes, wesentlich gröberes, gut fließfähiges Trägermaterial: α- Lactose-Monohydrat in Partikelgrößen zwischen etwa 50 und 200 μm
Der Arzneistoff wird mit dem Träger gemischt und haftet aufgrund seiner Adhäsionskraft auf der Oberfläche des Trägers: Er interagiert mit dem Träger durch Adhäsion = interaktive Mischungen
Fließfähigkeit wird durch die Fließeigenschaften des Trägers bestimmt
Die zweite Möglichkeit: Agglomeration des
reinen Arzneistoffs
Arzneistoffpartikel werden zu »Softpellets« größerer Dimension agglomeriert, die aufgrund ihrer Größe ein besseres Fließverhalten als die Primärpartikel aufweisen
Es gibt auch Softpellets, bei denen ein Teil des Arzneistoffs durch einen Hilfsstoff gleicher Partikelgröße ersetzt ist- insbesondere dann von Interesse, wenn die Dosis des Arzneistoffs so gering ist, dass er mit einem Hilfsstoff verdünnt werden muss.
Resorptionsmechanismen in der Lunge
1) Parazelluläre Route
2) Transzelluläre Aufnahme
3) Endozytotische Prozesse
lipophile Stoffe:
Lipiddiffusion (transzellulär),
schnell, ResorptionsHalbwertszeit 1min
hydrophile Stoffe:
parazellulär
hydrophile Stoffe mit Mr200: Resorptions- HWZ ca. 1h
*Mannit: im Dünndarm (<1h) zu 2% resorbiert, in der Lunge bis zu 50%
Chromoglycin-Na: im GIT zu 3% in Lunge zu 70% *
Makromoleküle:
auch Endozytose, Makrophagentransport (Staubpartikel)
Metabolismus:
Enzymsysteme ähnlich wie in Leber, metabolische Leistung aber viel geringer als im GIT und in der Leber
Vor- und Nachteile der pulmonalen Applikation bei einer lokalen Therapie
nur für niedrig dosierte Arzneimittel!
Vorteile:
* sehr schneller Wirkungseintritt
* geringere Dosen als bei system. Verabreichung notwendig –> Minimierung von NW
* Anwendung von AST, die bei peroraler Applikation metabolisiert werden (F.P.)
Nachteile:
* richtige Applikation schwierig
* Nebeneffekte durch Arzneistoffe, die im Rachen und oberen Lungenabschnitten deponiert und schließlich verschluckt werden –> systemische Wirkung (zB. Glucocorticoide)
- Asthma bronchiale
- COPD
- zystische Fibrose
- chronische Bronchitis
Vor- und Nachteile einer pulmonalen Applikation bei systemischer Therapie
nur für niedrig dosierte Arzneimittel!
Vorteile
- große Oberfläche, hohe Permeabilität der Lungenmembran für AST, sehr gute Durchblutung –> sehr schnelles Anfluten, deutlich bessere Resorptionsbedingungen als bei anderen Applikationsorten (auch für Peptide)
- Umgehung der ersten Leberpassage
Nachteile
- Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich durch mukoziliäre Abwehr –> problematische Applikation und geringe Dosierungsgenauigkeit (cave: AS mit geringer therapeutischer Breite)
- Arzneiformulierung oft schwierig, gute Applikationsgeräte teuer
* Diabetes mellitus
* Thromboseprophylaxe
* klimakterisches Syndrom
* Impfungen ConixONE
Wirkstoffe für pulmonale Applikation
akute und chronische Erkrankungen, v.a. Asthma bronchiale, Bronchitis, Tuberkulose, Mykosen, Mukoviszidose etc. lokale als auch systemische Wirkungen
- Broncholytika (Fenoterol, Salbutamol),
- Anticholinergika (Ipratroiumbromid),
- Antiallergika (Chromoglucinsäure-Na)
- Corticoide (Bevlomethason)
- Antibiotika (Gentamicin)
- Sekretolytika, Mukolytika (Ambroxol)
- Antimykotika (Amphotericin B)
- in Erprobung sind Peptide wie Insulin, Somatotropin, Vasopressin, Calcitonin etc
Welche verschiedenen Aerosole und Inhalatoren gibt es?
- Nebelaerosole (flüssig)
- Staubaerosole (fest)
- Treibgasaerosole:
Metered dose Inhaler MDI - Trockenpulverinhalatoren:
dry powder inhaler - DPI - Vernebler mit Kompressoren oder Ultraschalltechnik
Wirkstoffverteilung:
- Nebelaerosole (Düsenvernebler) bis zu 60% in Bronchien
- Ultraschallvernebler bis zu 2%
- Pressluftgetriebener Düsenvernebler mit Aerosolfilter und Reservoirsystem ca 90%
- Staubaerosole max. 40%
- >50% aler Patienten haben Probleme mit konventionellen Dosieraerosolen
Pulmozyme
Proteintherapeutikum (reokmbinante humane Desoxyribonuklease, rhDNAse)
Molmasse: ca 30 000 Da (-> wirkt lokal, wird nicht resorbiert)
Dornase alfa: gentechnische Variante des natürlich beim Menschen vorkommenden Enzyms Desoxyribonuklease (spaltet extrazelluläre DNA, die in hoher Konzentration im eitrigen Sekret von Mukoviszidosepatienten vorkommt)
Indikation:
zystische Fibrose (Mukoviszidose)
Wirkung:
reduziert die Viskosität des Sputums von CF Patienten wirksamer als Acetylcystein
Inhalation (Lösung) mit Düsen- Verneblungsgeräten
Ultraschallvernebler nicht geeignet, möglicherweise Inaktivierung des Arzneistoffs
inhalatives Insulin
Pro:
Compliance (Inhal>Pumpe>Spritze)
weniger Stigmatisierung
mehr Behandlungsflexibilität
Contra:
Fehlende Langzeitstudien (chron. Effekte auf Lunge)
Raucher
Kosten-Nutzen
höhere Dosis
Exubera: Pulver in Blister, Druckluftsystem
2006 Zulassung für DM I und II ab 18j
2007 wieder aus dem Handel
Ungeeignet für die Basalversorgung weil reativ kurze Wkg (Postprandiale BZ-Spitzen; müsste mit Langzeitinsulin kombiniert werden)
Historisches
2006 große Hoffnung auf Blockbuster
5 Monate nach Zulassung kaum
gute Ausblicke
nach Ende der Zulassung: fehlende Akzeptanz bei Ärzten und Patienten, einer der größten Flops der Pharmaziegeschichte (2.8 Mrd.€ Entwicklungskosten vs. 12 Mio. € Einnahmen, <1% Marktanteil)
Unbeliebt bei Patienten (Compliance) und bei Ärzten:
keine verbesserte Therapie
Dosierung nicht immer zuverlässig
bei Passivrauchen schon Reduktion der Resorption möglich
langfristige Lungenverträglicheit fraglich
5x höhere Therapiekosten
Probleme mit Exubera:
Plasmaspiegelkurve und Dosis (10x höhere Dosis nötig: maximal 10% der Dosis gelangt in Butkreislauf)
Grund für hohe Dosierung bei oraler Inhalation
- ca 30% in Blisterpackung oder Inhalationsgerät
- 20% werden im Mund Rachenraum deponiert
- 10% in den oberen Luftwegen
- 40% der Gesamtdosis erreichen die unteren Luftwege
- nicht mehr als 10% den Blutkreislauf
Gründe für die Einstellung von Exubera und was haben wir aus den inhalativen Insulinentwicklungen gelernt?
Altfrage: Warum Exubera (inhalatives Insulin) vom Markt genommen? Begründen. Besprechen Sie die negativen Aspekte der systemischen pulmonalen Applikation
- Dosierungsgenauigkeit sehr gering
kritisch bei Diabetes - Langzeitverträglichkeit: Effekte auf Lunge? (zB. Krebsrisiko), zu spärliche Datenlage
- Patientenausnahmen: Raucher, Asthmatiker, Patienten mit Lungenerkrankungen
- Therapiekosten zu hoch, 5x höher als konventionelle Therapie
- Akzeptanz zu gering bei Ärzten und Patienten
- Patienten lehnen es ab, da ihnen das Präparat zwar eine subkutane Injektion erspart, aber nicht die zumeist schmerzhaftere Blutzuckerbestimmung
- Profit: zu wenig gewinnbringend für Herstellerfirma
- insgesamt klinische Vorteile gegenüber Injektionstherapie zu gering
- zudem ist Inhalator zu unhandlich, groß, zu komplex, Injektion von Basalinsulin nach wie vor erforderlich
- besseres Verständnis der pulmonalen Applikationsmöglichkeiten
Therapievorteil für ein bestimmtes Wirkstoffmolekül muss klar erkennbar sein
Formulierung muss sicher und wirksam sein
Inhalationsgerät muss vom Patienten aufgenommen werden
Kosten müssen vertretbar sein
Patientenpopulation muss ausreichend groß sein um die hohen Entwicklungskosten zu decken
viele neue Inhaler und Applikatortypen verfügbar einschließlich Trägerpartikel für Pulverinhalatoren*
