Pysikalische und physikalisch chemische Eigenschaften von Wirkstoffen - Partikeleigenschaften Flashcards
Partikelgröße
Verkleinerung der Partikelgröße (Mikronisierung) –> Lösungsgeschwindigkeit steigt (Noyes Whitney), aber
Nachteile:
* Pulver sind schlechter handhabbar (Staub, Elektrostatik)
* schlechte Fließeigenschaften, Agglomeratbildung, Benetzbarkeit (aufgrund der Benetzbarkeit interpartikuläre Lufträume –> Lösungsgeschwindigkeit kann sinken!)
man kann die realitve Bioverfügbarkeit mehr als verdoppeln
Strategien zur Formulierung schlecht wasserlöslicher AST über Oberflächenvergrößerung
klassisch: Mikronisieren (+ Verbesserung der Benetzbarkeit)
Nanosuspensionen:
- Feststoff suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside
- Weichgelatinekapseln
- 200-600nm ( unter 300 für iv., unter 600 für p.o.)
- Methoden: Nassmahlung, Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrocknung, Präzipitation aus Lösungsmitteln etc
- Bsp: Rapamune, Emend
Feste Dispersionen/Lösungen
Hochdisperse (“feste Dispersion” im eigentlichen Sinne) oder molekulardisperse (feste Lösung) Verteilung eines (schwer löslichen) Wirkstoffs in einem festen, hydrophilen (oft makromolekularen) Hilfsstoff(-träger)
= binäre Systeme (wenn nur 2 Komponenten beteiligt sind)
Was kann passieren, wenn man einen schwerlöslichen Arzneistoff mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff nach den üblichen Verfahren mischt?
Verfahren:
* Schmelzmethoden (einfaches Zusammenschmelzen, Sprüherstarrung, Extrusion)
* Lösungsmethode (Sprühtrockung, Ausfällen aus Lösung mit Nichtlösungsmittel, LM-Verdampfung)
- grobdisperse Verteilung des WStes: Mikroskopisch erkennbare Partikel des AStes im festen Träger
- molekulardisperse Verteilung des WStes: “Lösung” des ASTes im festen Träger
Einteilung feste Dispersionen und feste Lösungen
Feste Dispersion:
Wirkstoff in (ultra)feiner, hochdisperser Form im Hilfsstoff verteilt
* Eutektikum:
Wirkstoff und Hilfsstoff kristallin (homogene Mischung, feinster Kristalle)
* Glassuspension:
Wirkstoff kristallin oder amorph, Hilfsstoff amorph
* Amorphe Präzipitate:
Wirkstoff amorph- (meist makromolekular) Hilfsstoff kristallin
“amorphe feste Dispersionen”zB Polyethylendisperison
Feste Lösung:
Wirkstoff in festem Hilfsstoff molekularispers gelöst
* Kristalline
Wirkstoff im Kristallgitter des Hilfsstoffes (an bestimmten Gitterplätzen)
* Amorphe
Wirkstoff in amorphem (glasartigen) Hilfsstoff gelöst (molekulardispers)
strukturelle Hohlräume, wo man HSt einbringen kann (bei den meisten festen Lösungen):
* substitutionell
Moleküle des Arzneistoffes **ersetzen **Hilfsstoffmoleküle an Gitterplätzen des Kristallgitters
* interstitiell
Moleküle des Arzneistoffes plazieren sich zwischen Gitterplätzen des Kristallgitters
Analytik fester Dispersionen und fester Lösungen
Mikroskopie:
Erkennung/Beschreibung von Partikeln
Unterscheidung kristallin oder amorph mit Polarisationsmikroskop
Pulverröntgendiffraktometrie:
Unterscheidung kristallin oder amorph
Thermolyse:
Erstellung von Phasendiagrammen (Schmelzgleichgewichte)
Unterscheidung zwischen Eutektikum, fester Lösung und Molekülverbindung
Feste und molekulare Dispersionen
Feste Dispersionen:
* 2 oder mehr Phasen
* mikroskopisch
* partikuläre Verteilung
* inhomogen
* Arzneistoff kristallin oder feste amorphe Partikel
* Hilfsstoff: kristallin oder amorph
* Subklasse:
* **Eutektikum, Glasdispersion (Glassuspension), amorphes Präzipitat in kristallinem Träger
**
Feste Lösung:
* 1 Phase
* molekular
* molekulare Verteilung
* homogen (sattistisch)
* Arzneistoff individuelle Moleküle
* HST kristallin oder amorph
* Subklasse:
* kristalline feste Lösung (Mischkristall), amorphe feste Lösung
Molekülverbindung (Kokristall)
* 1 Phase
* molekular
* molekulare Verteilung (Komplex)
* **homogen **(stöchiometrisch)
* Arzneistoff: individuelle Moleküle
* HST kristallin
* Subklasse:
* Molekülverbindung
Wirkstoffe in festen Dispersionen und festen Lösungen
Wirkstoff liegt entweder molekulardispers (gelöst, feste Lösung) oder hochverteilt (große Oberfläche, hohe Lösungsgeschwindigkeit, feste Dispersionen) etc
* Paracetamol/Harnstoff : Eutektikum
* Griseofulvin/Bernsteinsäure: Eutektikum und feste Lösung, Mischtyp
* Griseofulvin/Polyvinylpyrrolion: amorphe Präzipitate
* feste kristalline und amorphe Lösungen va. mit makromolekularen HSTen, wie zB PVP (Polyvinylpyrrolidon) und PEG (Polyethylenglykol) aber auch zB mit Zuckern und Zitronensäure
viele Hilfsstoffe zeigen auch zusätzlich Komplexbildung mit dem AS, daher wird die Komplexbildung oft ebenfalls unter den Begriff feste Dispersion gestellt (was eigentlich falsch ist)
Hilfsstoffe in festen Dispersionen und festen Lösungen
- Polymere: PVP, PEG
-
Zucker und Zuckeralkohole:
zB Sorbitol, Xylitol, Mannitol, Pentaerythrit, Saccharose -
andere wasserlösliche Träger:
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Zitronensäure, Bernsteinsäure, Harnstoff, Desoxycholsäure
Cyclodextrine
zyklische Zuckermoleküle (Abbauprodukt der Stärke), die in der Lage sind eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen.
wird in der Pharmazie und Kosmetik genutzt
CD sind nicht toxisch bei peroraler Applikation
je nach Anzahl von Glucoseeinheiten Unterscheidung zwischen:
* alpha CD (6)
* beta CD (7)
* yamma CD (8)
Eigenschaften:
Bildung von Wirt-Gast Komplexen –> Monomolekularer Einschluss in gut wasserlöslichem Material
Verbesserung der Wasserlöslichkeit schwer löslicher Arzneistoffe
Verbesserung der Bioverfügbarkeit
Geruch oder Geschmacksmaskierung
Erhöhung der Stabilität, Haltbarkeit
Verminderung von Reizungen physiologischer Barrieren zB Gastrointestinalen Mucosa oder Netzhaut des Auges
Verminderung von Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen etc.
Anwendungen von Cyclodextrinen
Schutz des Gastmoleküles vor:
chemischer Zersetzung, Reaktivität und Oxidationsschutz, Verdunstung, dadurch:
* Reduktion von Lagerkosten, Verpackungskosten
* Haltbarkeitserhöhung
Verbesserung bestimmter Eigenschaften:
Wasserlöslichkeit erhöht, Resorptionsverbesserung, Stabilität von Emulsionen erhöht, Überführung flüssiger Stoffe in eine Festform (Pulverform), dadurch:
* Erhöhung der Bioverfügbarkeit
* Bessere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit von niedrig dosierten oder flüssigen (niedrig schmelzenden Stoffen) als Pulver
Verbesserung nachteiliger Eigenschaften
Geschmacks- und Geruchsmaskierung, Hautirritationen durch Kosmetika, dadurch
* verbesserte Compliance
Toxizität der Cyclodextrine
- CDs gelten als relativ untoxisch und werden auch in Lebensmitteln und Kosmetika verwendet
- CDs können mit Membranbestandteilen interagieren, hämolytische Aktivität: y-CD < a-CD < b-CD
- bei parenteraler Verabreichung wird b-CD nicht metabolisiert und reichert sich in der Niere als unlöslicher Cholesterinkomplex an (Nephrotoxizität)
- daher werden für parenterale Anwendungen besser lösliche Derivate des beta Cyclodextrins verwendet.
- lipophilere CDs wie Methyl-b-CD (MCD) interagieren stärker mit Membranbestandteilen
Solubilisierung- Lösungsvermittlung
Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem LM durch Zusatz eines Lösungsvermittlers
Mechanismen:
1. Ausbildung reversibler molekularer Wechselwirkungen (zB H-Brücken) zwischen Stoff und Lösungsvermittler
zB.Natriumsalicylat
2. durch Veränderung der Lösungsmittelstruktur (Strukturbrecher) - unspezifisch
zB Polyole (Glycerol), Harnstoff, Macrogole, PVP,…
3. durch Aufnahme der Substanz in Tensidmizellen (Solubilisation im engeren Sinne) - unspezifisch
zB Lecithin, Gallensäuresalze, Polysorbate (“Tweens”)
die Mechanismen verschiedener Lösungsvermittler sind oft nicht klar!
Tenside und weiter Maßnahmen zur Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit
1. steigern die Benetzbarkeit von Partikeln.
Schlecht wasserlösliche zeigen relativ hydrophobe Oberflächen. Durch Netzmittel (nichtionische Tenside aber auch zB Methylcellulose ua) wird die Benetzbarkeit und dadurch die Lösungsgeschwindigkeit gesteigert.
Maß für die Benetzbarkeit ist der Kontaktwinkel 0
je größer umso schlechter die Benetzung
2. Aufnahme des Arzneistoffs in Tensidmizellen
wenig spezifisch, unstöchiometrisch
Herstellungsverfahren:
* Verwendung hydrophiler Füllstoffe und Bindemittel (wie Gelatine, Methylcellulose) kann eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit bewirken.
* Gefriertrockung (oft amorphe Form+ große Oberfläche)
Hilfsstoffe/Trägersysteme:
Arzneistoffe werden in Lösung auf Hilfsstoffe wie Cellulose, Laktose, Stärke etc aufgebracht (zB durch Sprühtrocknung)
nach dem Verdunsten des Lösungsmittels bleibt der Arzneistoff als mikrokristalliner Überzug auf dem Trägerhilfsstoff haften. Ähnlich wie bei der Mikronisierung ist dieser mikrokristalline Überzug schneller löslich. Als Träger hat sich auch Kieselsäure bewährt, da man auf diese Arzneistoffe auch durch Adsorption aus apolaren LM aufbringen kann
Übersicht, was kann man bei Arzneistoffen auf supramolekularer Ebene verändern.
Festform mit abgeschwächten molekularen Interaktionen:
- metastabile polymorphe Formen
- amorpher Zustand
Salzbildung (ionisierbare Arzneistoffe)
Verwendung nicht toxischer Hilfsstoffe (neutral oder ionisierbare Arzneistoffe)
- feste Dispersionen
- Cyclodextrine
- Kokristalle
