C II 4 Retardarzneiformen Flashcards
Kinetik bei wiederholter Gabe
t1/2 (3h) «_space;tau (24h)
bei zu kurzer HWZ große Fenster ohne Effekt (ohne therapeutische Konzentration)
t1/2 (70h)»_space; tau (12h)
bei langen HWZ Kumulation, pulsierende Zunahme, Bereiche, wo überdosiert
t1/2 = tau
steady state, 4-5 HWZ
HWZ und Einnahmefrequenz sind ungefähr gleich
-Retardarzneiformen nur sinnvoll, wenn HWZ kurz (unter 10h),
-Steigerung der Dosis bewirkt Zunahme der Nebenwirkungen
-häufige Dosisgabe –> Compliance
Prinzipien der Wirkstoffverlängerung von Arzneistoffen
therapeutisch:
* Verzögerung der Resorption durch Wahl eines Applikationsortes mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit (zB s.c.)
* Verzögerung der Biotransformation durch Gabe von Zweitsubstanz –> Enzyminhibition
* Verzögerung der Verteilung und Ausscheidung durch Senkung der Ausscheidungsgeschwindigkeit durch andere Arzneistoffe (Konkurrenz um AusscheidungsTP)
Chemisch:
* Verzögerung der Liberation durch Bildung schlecht löslicher Salze oder schlecht löslicher Prodrugs (durch Prodrug auch Verzögerung der A, DM, E)
galenisch:
Verzögerung der Liberation durch
Senkung der Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit durch
- Erhöhung der Partikelgröße
- Adsorption an HSTe
Senkung der Freisetzungsrate aus der AF
- Diffusionsbarrieren
- Quellung (Diffusion + Erosion)
- chemisch (Bioerosion)
- physikalisch (therapeutische Systeme)
Vor- und Nachteile von Retardarzneiformen und verschiedene Freisetzungsarten
Vorteile:
* Gewährleistung gleichmäßiger Blutspiegel (steady state)
* Minimierung der Gefahr von Blutplasmaspitzen und unwirksamen Plasmakonzentrationen
* Verminderung der Nebenwirkungen
* Vermeidung von Reflexeffekten (zB. Antihypertonika)
* höhere Compliance da geringere Einnahmefrequenz
Nachteile:
* höhere Herstellungs- und Entwicklungskosten als bei schnell freisetzenden, dafür aber höhere therapeutische Sicherheit
* Gefahr geringerer oder variierender Bioverfügbarkeit, besonders bei hohem F.P. Effekt zb Propranolol
* mögliche schlagartige Freisetzung der gesamten Wirkstoffmenge (Dose dumping), Theophyllin
* geringer Effekt wenn Arzneistoff in Resorptionsfenster resorbiert wird, meist im oberen Dünndarm, zB. Cefalosporine, Vit. C, L- Dopa
* Gefahr von Toleranzentwicklungen (arzneistoffspezifisch), Isosorbidmononitrat
flatter is not always better
zB. bei Nitropräparaten wären Retardpräparate sinnlos
die wichtigsten Freisetzungsarten
schnell, ‘‘immediate’’ oder ‘‘fast’’ release
modifiziert
Verzögerung:
- verzögert ‘‘delayed’’: Freigabe zu anderem Zeitpunkt oder an anderem Ort
Verlängerung der Wirkung:
- verlängert ‘‘prolonged’’, langsam (‘‘slow’’), hinhaltend, protrahiert, Initialdosis!
- hinhaltend ‘‘sustained’’, gleichmäßig (konstant) hinhaltend, Initialdosis!
- gestaffelt ‘‘repeat’’, wiederholt, layered time action, Initialdosis = 1. Dosis
Welche Voraussetzungen muss ein Arzneistoff erfüllen für eine Entwicklung von Retardarzneiformen
1. passende Indikation:
* konstanter Blutspiegel erwünscht
* Therapie von chronischen Erkrankungen
typische WSTKlassen: Antihypertonika wie beta Blocker oder Ca Antagonisten, Herztherapeutika wie Antiarrhythmika
keine Retardierung erstrebenswert bei zB. Einschlafmitteln oder oralen Antidiabetika (schneller W.E.),
ACE Hemmer (lange HWZ, große therapeutische Breite)!
2. gute und rasche Resorption im GIT:
* AST muss rasch resorbiert werden, damit die Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist (Resorptions HWZ < 1,5h, Resorption darf nicht langsamer sein als die Freisetzung)
* Voraussetzung: ausreichende Löslichkeit und Lipophilie, nicht zu hohe Molekülgröße
nicht eignen sich:
- starke Säuren und Basen, da schlechte Resorption
- Substanzen, die nur in bestimmten Abschnitten des GIT resorbiert werden
- Stoffe, die bei physiologischen Bedingungen im GIT zersetzt werden wie Erythromycin(im Magen), Salicylamide (in der Darmwand) etc
3. kurze bis mittlere Eliminationshalbwertszeiten:
* Retardierung nicht sinnvoll bei AS mit langen biologischen HWZ (>10h) zB. Langzeitsulfonamide*
Warum? Magen Darm Passagezeit ist geringer als HWZ (ca 7h), kein Vorteil ggü einer normalen Mehrfachapplikation
- am besten sind AS mit (mittleren) HWZ zwischen 1 und 10 h (Großteil aller AST)
- bei extrem kurzen HWZ-> große WSTdosen vorlegen-> Problem mit der Arzneiformgröße
4. geringe Einzeldosis
* Retardarzneiformen enthalten ein mehrfaches der Einzeldosis(!)
* bei hochdosierten AST werden Retardarzneiformen zu groß und sind nicht mehr applizierbar
Voraussetzung: sachgemäße Anwendung (bei überzogenen Arzneiformen)
Nachteil: schwieriger herzustellen und daher teurer als schnell freisetzende AF
Parameter bei der Entwicklung von peroralen Retardarzneiformen
Verweildauer im GIT
Freisetzung der erwünschten Dosis <7h
Multiple vs Single unit Arzneiformen
Freisetzungskinetik
0.Ordnung, 1. Ordnung, Matrixkontrolle
Richtwerte für Freisetzungs HWZ: 3,5h (0.Ordnung), 1,5h (1. O u. Matrixkontrolle)
Initialdosis (va. bei 0. Ordnung, bei 1. Ordnung keinen Sinn)
Dosierungsschema
ideal: alle 12h (morgends, abends)
bei AS mit HWZ <1h, WSt-Konzentration nicht immer erreicht, Ab 7h sinkt der Blutspiegel wieder ab: ca. 5 HWZ bis 0
- Ordnung: Gleichmäßige Freisetzung einer bestimmten Menge ASt (linear)
- Ordnung: gewisser Anteil, der freigesetzt wird (Kurve); auch bei Matrixtabletten ist die Freisetzung zu Beginn schneller
Beispiel Nifedipin (HWZ 2-3h, 60mg):
- Weichgelatinekapsel: schnelle Freisetzung der Nifedipinlösung, für Erstbehandlung eines hypertensiven Notfalls (3x tgl 10-15mg)
- Mikrokristalle in Tablettenmatrix: Langsames Auflösen des WSt - WD 12h (2x tgl) (größere Partikel in der Matrix = lagsameres Auflösen)
Galenische Maßnahmen zur Freisetzungsverzögerung
1. Kontrolle der Arzneistoffauflösung (1.O):
* Makrokristalle (Nitrofurantoin, Nifedipin)
* Festform- kristallin-amorph (Zn Insulin)
* schlecht lösliche Salze (Benzathin Phenoxymethylpenicillin)
* Prodrugs (höherkettige Testosteronester)
2. Errichtung von Barrieren (am häufigsten)
* Diffusionsbarrieren (porenfrei, poröse)
* Matrixsysteme: heterogene porenhaltige und homogene porenfreie
* Bioerosionssysteme
3. Bindung an Hilfsstoffe (adsorptiv, Komplexbildung, ionisch)
* Adsorbate (zB mit Bentonit)
* Komplexbildung (Zn Insulin)
* Ionenaustauscher (Resinate- Harze mit sauren oder basischen Gruppen)
* Adhäsivpräparate (Bioadhäsion, Verweilzeitverlängerung)
4. spezielle Abgabesyteme:
* gastroretentive Darreichungsformen (GRDFs) (zB Schwimmkapseln, - tabletten)
* osmotische Systeme, …
Beispiel für einen Ionenaustauscher: Voltaren Resinat
Diclofenac-Anion in Colestyramin-Matrix, im Magen Chlorid gegen Diclofenac getauscht Vorgang: Zerfall der Kapsel mit ASt-Freigabe - schnelle Magenpassage - Kontrollierte Freisetzung Austausch erfolgt stark im Magen, aber auch in tieferen Abschnitten
UAW werden durch gleichmäßigere Freisetzung reduziert
Retardarzneiformen mit Barrieren
1. Membrankontrollierte Diffusion
* wasserunlösliche Überzüge
* Tabletten, Pellets, Granulate, Pulver
* Freisetzung 0. Ordnung (M=kxt)
* nicht teilbar! (dose dumping)
2. pH abhängige Auflösung der Membran
zB magensaftresistente Arzneiformen
sind keine Retardformen im engeren Sinn, da gezielte WSTfreisetzung erst im Darm (delayed release), keine Diffusionskontrolle
3. Matrixkontrollierte Diffusion (Matrix Einbettung)
* Diffusion aus unlöslicher Gerüstmatrix (porenfrei, porenhaltig)
* Polymere: oft HPMC, Fette, Wachse,
Tabletten, Pellets
* Freisetzung nach Quadratwurzelgesetz (nicht 0. Ordnung), meist aber komplexerer Freisetzungsmechanismus da auch Quellung
* Vorteil der Teilbarkeit
4. Quellungskontrollierte Freigabe (Hydrogelmatrix)
* Quellung der Matrix –> Ausbildung einer Gelbarriere
* komplexer Freisetzungsmechanismus: Quellung, Auflösung, Diffusion durch das Gel, Abbau (Erosion) des Gels
* häufig HPMC als Matrixbildner verwendet
5. Bioerosionssysteme (Erosionsdepots, biochemischer Abbau)
ähnlich wie bei Implantaten, komplexer Freisetzungsmechanismus
Gastrointestinale therapeutische Systeme (GITS)
OROS = osmotic release oral system
* gleichmäßige Plasmaspiegel
* Resorption unbeeinflusst von Nahrungsaufnahme und pH
- Einkammernsystem: Osmotischer Kern mit WSt-Reservoir in semipermeabler Kunststoffmembran (Celluloseacetat oder Ethylenvinylacetat) mit Abgabeöffnung (limitiert Ausstrom)
- Zweikammernsystem: Gleich nur mit WSt-Reservoir und osmotisch aktivem HSt (nur WSt frei) - push pull Oros
Freisetzung 0. Ordnung
Im Inneren ist ein Elektrolyt mit WSt in Geleinbettung in hydrophilerUmgebung
Außenmembran ist semipermeabel (nur für Wasser nach Innen durchlässig): im Inneren wird ein Druck aufgebaut, osmotisches Kompartiment drückt nach oben
WSt-Freisetzung unabhängig vom pH-Wert konstant, beginnt sehr schnell bereits im Magensaft, mit Speisebrei wird der WSt dann weitertransportiert
Beispiel: Hydromorphon - Einnahme 1x tgl, Freisetzung im GIT, Ausscheidung der leeren Hülle
Adalat OROS
OSMET (mini osmotische Pumpe)
Gastroretentive Darreichungsformen GRDFs
- Retardarzneiformen, die mehrere Stunden im Magen verweilen während sie den WST freisetzen
- Ziel ist die Verlängerung der Verweilzeit im Magen –> Erhöhung der Gesamtverweildauer im GIT
- Umsetzung: verschiedene Konzepte von denen sich bislang nur die Flotation durchgesetzt hat
- Flotationssysteme (floating drug delivery systems - FDDS):
Schwimmkapseln- und tabletten - Prinzipien
- Gasumschlüsse oder Gasproduktion (CO2, Brausemischung)
- Dichteunterschied zu Magensaft (<1g/cm^3)
- AF mit geringerer Dichte als Wasser - schwimmen auf Mageninhalt; Verwendung von gelbildenden quellbaren Hydrokolloiden
- Madopar- Depotschwimmkapsel - Levodopa + Benserezid
- HPMC + hydriertes Pflanzenöl 8h Freisetzung
ad Schwimmkapsel:
- in der Kapsel befinden sich AST, Hydrokolloide und Füllstoffe
- nach Verabreichung greift Magen die Kapsel an, die Kapselhülle löst sich auf, Hydrokolloide bilden eine voluminöse gelatinöse Masse, der Arzneistoff dringt langsam nach Außen
- Indigokarmin als WST Indikator
ad Schwimmtablette:
- in der Kapsel befinden sich Wirkstoff + HST und Hydrogelbildner
- der Hydrogelbildner quillt , Wirkstoff diffundiert durch Gelschicht
Dichte <1
