Physikalische und physikalisch chemische Eigenschaften von Wirkstoffen - Supramolekulare Ebene Flashcards
Supramolekulare Wechselwirkungen
- intermolekulare Wechselwirkungen
- keine kovalenten Bindungen sondern elektrostatische Kräfte wie Wasserstoffbrückenbindungen und Van der Waals Kräfte
WW in Lösung:
* selektive molekulare Erkennung: zB Enzyme, Rezeptoren (Schlüssel-Schloss)
* molekulare Komplexe/ Einschlüsse (Wirt-Gast) zB Cyclodextrine
* supramolekulare Chemie:
- beschäftigt sich mit WW und kooperativen Effekten zwischen 2 oder mehr Molekülen
- Anwendung: Katalyse, selektive Synthese, selektive Stofftrennung, Materialien mit neuartigen Eigenschaften etc
WW im Festkörper:
* Kristallchemie: 3dimensionale Anordnung von Molekülen im festen Zustand. Kristallgitteraufbau (Packung, Symmetrie), Ordnungsgrad, Kristallmorphologie
* Crystal engineering:
- Entwurf (Design) und Synthese von organischen oder metallorganischen Festkörperstrukturen zur Erzielung von gewünschten Eigenschaften
- Zielgerichtete Organisation eines oder mehrerer Moleküle im kristallinen Zustand (Polymorphie, Co-Kristalle)
* Ziele: zB bestimmte Morphologie der Kristalle, anderes Löslichkeitsverhalten, höhere chemische Stabilität
kompetetive Ziele bei der Arzneimittelentwicklung
fest:
beständig, lagerfähig, gut dosierbar,
nicht resorbierbar
ca 80% der Arzneiformen
Lösung:
resorbierbar
chemisch unbeständig, schlecht dosierbar
Kernproblem: maximale chemische Stabilität bei idealer (ausreichender) Wasserlöslichkeit
Ursachen und Effekte von Änderungen der Festkörpereigenschaften
Prozesse wie Kristallisation (häufigster Reinigungsprozess), Verarbeitung (Mahlen, Zerkleinern, Befeuchten, trocknen,…) führen zu einer
inneren Strukturänderung:
* Polymorphe Formen
* Solvate/Hydrate
* Salze
* Kokristalle
äußeren Strukturänderung
* Morphologie und Partikelgröße
Effekte:
* Filtration
* Pulvereigenschaften
* Pressverhalten
* Löslichkeit
* Bioverfügbarkeit
Definition Kristall
- hochgeordnete Aggregate aus Millionen von Atomen, Molekülen oder Ionen, die sich durch gegenseitiges Erkennen (schwache WW) selbst organisieren.
- aus gleichbleibenden Struktureinheiten (Elementarzelle)
- dreidimensional periodisch aufgebaut
- bilden eine Struktur, die so dicht wie möglich ist
Merkmale eines Kristalls:
* Anisotropie: verschiedene physikalische Eigenschaften in verschiedenen Raumrichtungen
* homogener Aufbau
* dreidimensionale periodische Ordnung der Bausteine (Fernordnung)
Bauprinzip eines Kristalls
- Atome, Ionen oder Moleküle können als Punkte dargestellt werden die durch ihre regelmäßige Anordnung ein dreidimensionale Kritsallgitter (Punktgitter) bilden
- für alle kristallinen Stoffe existieren 7 Grundtypen von Einheitszellen (primitive Einheitszellen) die durch:
- drei Seitenlängen (a,b,c) und
- drei Winkel (a,b,y) definiert sind
- die meisten Arzneistoffe kristallisieren im triklinen, monoklinen oder orthorhombischen Kristallsystem (geringe Symmetrie)
die Elementarzelle wird durch Translationssymmetrie zu einem dreidimensionalen Netz erweitert:
Basiseinheit/Bausteine (Atome, Ionen, Moleküle) + Gitterparameter = Kristallgitter
Wodurch wird also eine Kristallstruktur definiert?
- Einheitszelle
- Raumkoordination der atomaren Bausteine, relativ zur Einheitszelle
- die Symmetrie (gesetzmäßige Wiederholungen wie Inversionszentrum, Spiegelebene etc)
amorphe Zustandsform
Glas
Moleküle im Festkörper sind nicht (keine Fernordnung) oder nur schwach (Nahordnung) organisiert.
kann als erstarrte (aber nicht wieder kristallisierte) Schmelze angesehen werden
-chemisch instabiler Stoff, weil Wassermoleküle oder Sauerstoff in dei Struktur eindringen können und mit dem instabilen Stoff reagieren können
-manchmal ist die amorphe Form wirksam, weil sie im gegensatz für kristallinen Form löslich ist
Merkmale eines amorphen Stoffes:
* isotrop: Eigenschaften sind nicht richtungsabhängig wie bei Flüssigkeiten und Gasen
* Sprödigkeit
* thermodynamisch instabiler Zustand, können jederzeit kristallisieren
* am besten (wasser)löslicher Festzustand
Polymorphe Formen
verschieden Kristallstrukturen einer Verbindung
die Formen unterscheiden sich nur in der Anordnung der Moleküle im Kristallgitter, nicht aber in ihrer Zusammensetzung
Unterschiede in der Physik, nicht in der Chemie
Polymorphie:
verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallformen
Pseudopolymorphie:
Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält
* Solvate: Molekül und LM bilden Kristall, stellen eine andere Kristallform dar, aber sind nicht polymorphe Formen (Begriff nur anwenden wenn verschiedene Kristallformen exakt gleiche chemische Zusammensetzung zeigen)
* Hydrate: Unterklasse der Solvate, häufig bei Arzneistoffen: Molekül und Wasser bilden Kristallgitter
Kokristalle
Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen Wirkstoff und einem meist inerten und bei 20°C festen Zusatzstoff (Hilfsstoff, Koformer) bestehen.
Durch Änderungen der intermolekularen WW in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften (zB. Löslichkeit) des Feststoffs.
Kokristalle selbst können auch wieder polymorph sein
Ziele:
* Verbesserung oder Verschlechterung der Löslichkeit, chemischen Stabilität
* Hygroskopizität
* Umgehung von Polymorphieproblemen
Koformer:
Zusatzstoffe, kleine Moleküle
zB Zitronensäure, Nikotinamid, Aminosäuren, Dicarbonsäure (Oxalsäure, Bernsteinsäure) etc
welche biopharmazeutisch relevanten Eigenschaften sind abhängig von der supramolekularen Ebene
Löslichkeit
polymorphe Modifikationen, Solvate/Hydrate und die amorphen Formen unterscheiden sich in ihrer
Sättigungslöslichkeit und ihren Oberflächeneigenschaften (zB Benetzbarkeit)
-> unterscheiden sich auch in ihrer Auflösungsgeschwindigkeit, die außerdem noch von den Partikeleigenschaften (Morphologie, Partikelgröße) abhängig ist
ferner:
Einfluss auf die Verarbeitung (mischen, granulieren, tablettieren etc) und häufig auch auf die chemische Stabilität
qualitativ:
2 oder mehrere Substanzen bilden eine homogen molekulare Dispersion (=Lösung)
quantitativ:
Konzentration eines gelösten Stoffes in einer gesättigten Lösung bei einer bestimmten Temperatur (= Sättigungslöslichkeit)
Sättigungslöslichkeit ist die maximal erreichbare Konzentratione eines Stoffes in Lösung
Sättigungslöslichkeit = Thermodynamik
Lösungsgeschwindigkeit= Kinetik
Wie sollte ein Arzneirohstoff hinsichtlich seiner Festkörpereigenschaften beschaffen sein?
- vorzugsweise kristallin
- passende Löslichkeit/Auflösungsgeschwindigkeit
- physikalisch stabil (Verarbeitung und Lagerung)
- nicht oder nur wenig hygroskopisch
- chemisch stabil (kovalente Bindungen)
Kristallmorphologie (-gestalt)
Kristalltracht
verschiedene äußere Formen eines Kristalls aufgrund verschieden auftretender Kristallflächen (bei identischer Kristallstruktur)
Anordnung der Kristallflächen eines Kristallkörpers zueinander
Habitus
relatives Größenverhältnis der Flächen an einem Kristall
(isometrisch, planar, prismatisch)
Morphologie
eines Kristalls hängt vom inneren Aufbau (Kristallstruktur) und von den Bedingungen bei der Kristallisation ab (zB Temperatur, Druck, Übersättigung des Kristallisationsmediums)
Entscheidenden Einfluss auf die Ausbildung der Morphologie haben auch Verunreinigungen, Lösungsmittel, Tenside etc.
die Kristallmorphologie hat Einfluss auf die Verarbeitung eines AST (zB Fließeigenschaften, Tablettiereigenschaften)
auch Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit
am Beispiel Aspirin: in Hexan Nadelform, sind nicht optimal, müsste man wechseln zu Ethanol, auch besser für pharmazeutische Aufreinigungsprozesse; Chlorofom darf man nicht mehr verwenden, durch Methylenchlorid ersetzt
am besten wären Kugeln, können wir dicht packen, haben am wenigsten WW, wenig mechanische I.A.
Einfluss von Morphologie und Partikelgröße auf Auflösungsgeschwindigkeit
Morphologie: (schwacher Einfluss auf Auflösungsgeschw)
jede Kristallfläche zeigt unterschiedliche Benetzbarkeit und Auflösungsgeschwindigkeit
Partikelgröße: (starker Einfluss auf Auflösungsgeschw)
die Auflösungsgeschwindigkeit hängt von der Partikelgröße (und von der Sättigungslöslichkeit) ab!
Sättigungslöslichkeit und experimentelle Bestimmung
- die maximal in einem Lösungsmittel lösbare Menge eines Stoffes bei einer bestimmten Temperatur
abhängig von:
* Temperatur, Druck, Lösungsmittel, Festform (Kristallform, amorph)
* nicht abhängig von der Partikelgröße, jedoch erreichen kleine Partikel die Sättigungslöslichkeit schneller
* Lösung steht im Gleichgewicht (Thermodynamik) mit dem Feststoff (Bodenkörper)
wässrige Lösungen:
* bei dissoziierenden Stoffen hängt die Löslichkeit vom pH Wert der Lösung ab
Experimentelle Bestimmung:
Gefäß mit Suspension in einem thermostatisierten Wasserbad
Probenentnahme nach bestimmten Zeiten (zB. Ansaugen des Lösungsmittels durch Filter und Filterhalter in Vollpipette)
Konzentrationsbestimmung der entnommenen Lösung (zB UV, HPLC)
so lange Probenentnahme bis Konzentration konstant bleibt.
Auflösungsgeschwindigkeit, Noyes Whitney!
- der zeitliche Verlauf der Auflösung eines Festkörpers bei einer bestimmten Temperatur (Kinetik der Löslichkeit)
- jede Erhöhung der Sättigungslöslichkeit führt auch zu einer Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit (Noyes Whitney!)
Noyes Whitney: die Auflösungsgeschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberfläche und Lösung ab
Nernst Brunner: Moifizierten Noyes Whitney mit Fickschem Gesetz
Formel siehe Skript
wenn ct «_space;cs haben wir Sink Bedingungen
