Ipotesi patogenetiche della depressione?
- Ipotesi delle MONOAMINE:
Riduzione serotonina, noradrenalina, dopamina. - Ipotesi delle NEUROTROFINE:
La stimolazione dei recettori per i neurotrasmettitori porta all’espressione di BDNF mediata dal fattore CREB che porta in ultima analisi ad eventi di plasticità sinaptica.
Ipotesi NEUROENDOCRINA:
Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene. Cortisolo costantemente elevato, si lega ai recettori nel ippocampo e inibisce l’espressione di BDNF portando a morte i neuroni. Il cortisolo spiega anche il legame ansia-depressione.
Principali meccanismi antidepressivi dei farmaci?
- Inibizione delle MAO
- Inibizione della ricaptazione delle monoamine
- Blocco ALFA-2 e 5HT-2a
Le classi di farmaci antidepressivi?
- TCA (Triciclici)
- MAOi (Inibitori delle MAO)
- SSRI
- SNaRI
- NaRI
- NaSSA (anti ALFA-2, anti 5HT-2a)
- AD atipici (anti 5HT-2a, anti SERT)
- DaRI (inibitore DAT)
Triciclici nella depressione?
-TRIPTILINE
-IPRAMINE
DOXEPINA
Bloccano SERT e NAT.
Bloccano anche: M1, H1, alfa1, e canali cardiaci per cui sono cardiotossici.
Aumenta ADH (iponatriemia)
Usati anche come sedativi nell’insonnia.
MAOi nella depressione?
FENELZINA - irreversibile, non selettivo
SELEGILINA - irreversibile, MAO-B selettivo
RIMA - reversibile, MAO-A selettivo
Quelli irreversibili danno CHEESE REACTION da tiramina che spiazza la NE dando crisi ipertensiva seguita in cronica da ipotensione posturale.
Inibitori CYP450 - aumentano alcol, aspirina, barbiturici.
SSRI nella depressione?
I famosi 6: FLUOXETINA, PAROXETINA, SERTRALINA, FLUVOXAMINA, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM.
Effetti terapeutici: Stimolo 5HT-1 (inibitori) sui interneuroni GABAergici della VTA che vengono disinibiti e liberano più DOPAMINA.
Effetti collaterali: Stimolo 5HT-2a danno insonnia, ansia, impotenza. Alla lunga viene downregolato. Stimolo 5HT-3 danno nausea e vomito. Non sono cardiotossici e non danno sedazione (H1). Inibitori CYP2D6.
Collaterali nel dettaglio:
- Disfunzione sessuale
- Sindrome Serotoninergica: iperattività, ansia, ipertermia. Si trattano con anti 5HT-2a (Clorpromazina)
- Sindrome d’astinenza
- Suicidio
- Variazione di peso
- Sanguinamenti GI (inibita la SERT piastrinica quindi inibita la cascata coagulativa e la vasocostrizione)
- aumento ADH (iponatriemia)
SNaRI nella depressione?
VENLAFAXINA
DULOXETINA
MILNACIPRAN
Meccanismo simile ai TCA ma senza effetti collaterali da antagonismo M1, H1, alfa-1.
Usati anche nella FIBROMIALGIA e DOLORE NEUROPATICO DIABTICO.
NaRI nella depressione?
REBOXETINA - inibitore NAT.
La NE del Locus Coeruleus induce rilascio di DA e 5HT nella corteccia prefrontale risolvendo la depressione.
NaSSA nella depressione?
MIRTAZAPINA
MIANSERINA
Sono antagonisti di ALFA-2 e 5HT-2a. Nono agiscono quindi sulla ricaptazione. Bloccano anche 5HT-3 quindi sono antiemetici e ansiolitici. l’iperdensità postsinaptica di 5HT-2a è associata alla depressione, per questo l’antagonismo ha effetti antidepressivi.
Antagonisti H1 e ALFA-1 (sonnolenza e aumento peso).
Antidepressivi atipici?
NEFAZODONE (3A4 inibitore - insuff epatica)
TRAZODONE (può dare priapismo)
Antagonisti 5HT-2a e blocco SERT. Rinforzano la trasmissione di tutte le monoamine.
H1 e ALFA-1 antagonisti.
Metabolita mCPP ematotossico.
