chp3 Flashcards
1
Q
what factors affect the pathway that drugs go through when taken p.o.
A
- Τα χαρακτηριστικά της μορφοποίησης της φαρμακοτεχνικής μορφής
- Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου
- Τους φυσιολογικούς παράγοντες και τις συνθήκες που επικρατούν στο γαστρεντερικό σωλήνα
2
Q
List the GI pathway the drug goes through and the function of each part of the GI system into a drugs ADME
A
- Salivary glands
—> pH = 6.8 - 7.2 (neutral)
—> sublingual drugs
- Oesophagus
—> barely any function in absorption
—> mainly as a bridge of transport into the rest of the system - Stomach
—> absorbs acidic drugs bc the pH stabilizes them
—> pH = 1.5 -3.5
—> GI κενωση affects the drug a lot
- Pancrea
—> pancreatic fluid plays a big role as it contains enzymes which will release ανθρακικο and that will neutralize the pH that comes from the stomach
—> acts as the neutralizer which is SOS for absorption
- Ηπαρ
—> important bc it metabolizes a lof of the drugs - χοληδοχος κυστης
—> releases bile which is an emulsifier
—> helps with the breakdown of fat and helps with their absorption - small intestine
—> different pH in the different areas but mainly pH = 7-8
—> biggest absorption happens there due to the increased SA as well as the increased αιματωση in the area
- large intestine (colon)
—> the pH reduces to 5.5
—> this is due to the release of enzymes that do ζημωση
—> so the drugs absorbed here are usually due to παρατεταμενη αποδεσμευση
3
Q
Describe the Οισοφάγος + its role
A
Συνδέει τη στοματική κοιλότητα με τον στόμαχο.
Η λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων είναι κυρίως προστατευτική
—> απλοί αδένες βλέννας εκκρίνουν βλέννα στον στενό αυλό
—> για να λιπαίνουν τα τρόφιμα και να προστατεύουν το κάτω μέρος του οισοφάγου από το γαστρικό οξύ
- pH = 5 - 6
- Η οισοφαγική διέλευση της δοσολογικής μορφής είναι περίπου 10-14 δευτερόλεπτα
4
Q
describe different functions and components of the stomach that allows for absorption
A
- Γαστρικό οξύ
—> εκκρίνεται από τα βρεγματικά κύτταρα
—> διατηρεί το pH του στομάχου μεταξύ 1 - 3.5 σε κατάσταση νηστείας - Ορμόνη γαστρίνη
—> ισχυρός διεγέρτης της παραγωγής γαστρικού οξέος - Πεψίνη
—> εκκρίνεται από πεπτικά κύτταρα
—> με τη μορφή του προδρόμου της, πεψινογόνου
—> Πάνω από pH 5 η πεψίνη μετουσιώνεται. - Η πεπτιδάση
—> διασπά τις πρωτεΐνες σε πεπτίδια σε χαμηλό pH - Βλέννα
—> εκκρίνεται από τα επιφανειακά κύτταρα του βλεννογόνο
—> προστατεύει τον γαστρικό βλεννογόνο από την αυτόματη πέψη με τον συνδυασμό πεψίνης-οξέος
5
Q
describe the environment created in the small intestine
A
- Το μεγαλύτερο και το πιο σύνθετο τμήμα του ΓΕΣ (4-5 μέτρα)
- εκτείνεται από τον πυλωρικό σφιγκτήρα (του στομάχου) έως την ειλεοτυφλική βαλβίδα όπου ενώνεται με το παχύ έντερο.
- pH = 6 - 7.5
- Χωρίζεται:
a) στο δωδεκαδάκτυλο (μήκους 200-300 mm)
b) στη νήστιδα (≈2 m μήκος)
c) στον ειλεό (≈3 m μήκος)
6
Q
explain the different roles of the small intestine
A
- Πέψη
—> Διαδικασία ενζυμικής αποδόμησης
—> αρχίζει στο στομάχι και ολοκληρώνεται στο λεπτό έντερο
- Απορρόφηση
—> απορροφώνται τα περισσότερα θρεπτικά συστατικά και άλλα υλικά
7
Q
Describe the large intestine and the different components that increases its SA
A
= Τελικό σημείο του εντέρου
Σε αντίθεση με το λεπτό έντερο, δεν έχει εξειδικευμένες λάχνες. Ωστόσο, η επιφάνεια αυξάνεται κατά τα ακόλουθα:
- Μικρολάχνες των απορροφητικών επιθηλιακών κυττάρων.
- Παρουσία κρυπτών.
- Ακανόνιστοι διπλωμένοι βλεννογόνοι που χρησιμεύουν για την αύξηση της επιφάνειας του παχέος εντέρου κατά 10-15 φορές.
8
Q
List the main functions of the large intestine
A
- Η απορρόφηση ιόντων νατρίου και χλωρίου και νερού από τον αυλό σε αντάλλαγμα για ιόντα διττανθρακικού και καλίου.
- Σημαντικός ομοιοστατικός ρόλος στον οργανισμό
- Αποθήκευση και συμπίεση κοπράνων.
9
Q
What is a specific component of the large intestine that plays a big role in its pH
A
Αποικίζεται από μεγάλο αριθμό και ποικιλία βακτηρίων.
βακτηριακή μάζα είναι ικανή για διάφορες μεταβολικές αντιδράσεις:
- συμπεριλαμβανομένης της υδρόλυσης λιπαρών οξέων
- της αναγωγής των ανενεργών συζευγμένων φαρμάκων στην ενεργή τους μορφή
- Αποικοδομούν τους πολυσακχαρίτες για να παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (οξικό, προπιονικό, βουτυρικό οξύ)
Effect on pH:
- Η παραγωγή αερίων υδρογόνου, CO2 και του μεθανίου μειώνει το pH του αυλού σε 6 - 6.5
- Το pH αυξάνεται σε τιμές περίπου 7 - 7.5 προς τα άπω μέρη του παχέος εντέρου
10
Q
What is the first environment a drug taken p.o. reaches and why is it so important?
A
Το γαστρικό περιεχόμενο
—> Το δισκίο ή η κάψουλα πρέπει συνήθως να διαλυθεί μετά την είσοδό του στο περιβάλλον αυτό
Why is it important?
- Η ταχύτητα διαλυτοποίησης είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην απορρόφηση ενός φαρμάκου.
- Κατά την p.o. χορήγηση, τα φάρμακα, εάν δεν χορηγηθούν σε μορφή διαλύματος, για να περάσουν τη μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων θα πρέπει προηγουμένως να διαλυθούν στα γαστρεντερικά υγρά.
11
Q
what’s the ideal situation for a drug’s absorption
A
Στην ιδανική κατάσταση, η φαρμακοτεχνική μορφή θα πρέπει να έχει αποδεσμεύσει το δραστικό συστατικό μέχρι τη στιγμή που αυτό θα φτάσει στην περιοχή του γαστρεντερικού σωλήνα όπου γίνεται η πρόσληψη του.
12
Q
what is the εντερικό υγρό made of
A
- μίγμα του γαστρικού και του παγκρεατικού υγρού
- της χολής
- των εκκρίσεων του εντερικού βλεννογόνου
—> με αποτέλεσμα να διαθέτει μεταβλητό pH που κυμαίνεται από όξινο κοντά στο στόμαχο
—> μέχρι και αλκαλικό όσο απομακρύνεται από αυτόν
13
Q
what needs to happen to the drug to be absorbed
A
Οποιαδήποτε ουσία πρέπει να βρεθεί στο κατάλληλο περιβάλλον ώστε να μειωθεί το ποσοστό ιονισμού της και να απορροφηθεί από τα κύτταρα του εντέρου.
14
Q
define Αποδέσμευση
A
= το συνολο των επιμέρους διαδικασιών που συμβάλουν στην μετάβαση του φαρμάκου απο το χορηγούμενο σκεύασμα στα γαστρικά υγρά
15
Q
what are the 2 types + subtypes of solid drug forms
A
- άμεσης αποδέσμευσης (immediate release)
- τροποποιημένης αποδέσμευσης (modified release)
a) Μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης
—> επιτυγχάνεται υποδιπλασιασμός της συχνότητας χορήγησης σε σχέση με την συχνότητα που χορηγείται μιας άμεσης αποδέσμευσης φαρμακοτεχνική μορφή του ίδιου φαρμάκου
b) Μορφές καθυστερούμενης αποδέσμευσης
—> αποδεσμεύουν το φάρμακο μετά από κάποιο χρονικό διάστημα
—> εντεροδιαλυτά δισκία
16
Q
Describe important factors for the drugs with συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης
A
Η κινητικά σημαντικότερη διαδικασία είναι η αποδέσμευση του διαλυμένου φαρμάκου από το σύστημα
—> εξαρτάται κυρίως από τον τύπο του συστήματος
—> + από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου
Τα φάρμακα που μορφοποιούνται σε σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν παρουσιάζουν σημαντικά προβλήματα διαλυτότητας σε υδατικά μέσα και κατά επέκταση διάλυσης
17
Q
how can we control the rate of release in drugs following the delayed release
A
Η ρύθμιση της διαδικασίας της αποδέσμευσης από ένα τέτοιο σύστημα εξαρτάται από:
- τη δυνατότητα πρόβλεψης και αντιμετώπισης των συνθηκών που επικρατούν στον γαστρεντερικό σωλήνα σε όλο το χρονικό διάστημα που διαρκεί η αποδέσμευση.
- Οι πορείες της αποσάθρωσης ενσωματώνονται στην πορεία αποδέσμευσης και όχι διάλυσης
18
Q
Describe the 3 stages of immediate release drugs
A
- Διαδικασία αποσάθρωσης
—> αρχική πορεία διάβρωσης του σκευάσματος - Διαδικασία αποσυσσωμάτωσης
—> οδηγεί σε μεμονωμένα στερεά σωματίδια)
—> είναι δυνατό να επηρεάσει τη μετάβαση στα γαστρεντερικά υγρά, όταν χρησιμοποιείται καψάκιο μαλακής ζελατίνης.
—> αποσάθρωσης + αποσυσσωμάτωσης ρυθμίζονται τεχνολογικά και σχετίζονται κυρίως με χαρακτηριστικά μορφοποίησης.
- Διαδικασία διάλυσης του φαρμάκου
19
Q
what do we include when talking about μεταφορά of a drug
A
= ολες οι διαδικασίες που επιτελούνται εξαιτίας της συγκεκριμένης ανατομίας και φυσιολογίας του σωλήνα και προκαλούν την προσέγγιση ή την απομάκρυνση του φαρμάκου από τις θέσεις πρόσληψης.
20
Q
What is the last step in the drug transport process
A
Η μεταφορά του φαρμάκου ολοκληρώνεται με την υπερπήδηση μιας σειράς φραγμών:
- Φυσικοί Φραγμοί
—> εξαρτώνται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου
—> + από τα χαρακτηριστικά της βλεννογόνου στιβάδας του ΓΕΣ - Μεταβολικοί Φραγμοί
—> enzymes that can break down or metabolize the drug
—> in the intestine or ηπαρ
21
Q
What barriers does the drug need to pass through to go από τα γαστρεντερικά υγρά στα αιμοφόρα και λεμφοφόρα αγγεία
A
- Την υδάτινη στιβάδα —> που περιλούει τα επιθηλιακά κύτταρα του σωλήνα.
- Την βλεννογόνο στιβάδα —> στρώμα επιθηλιακών κυττάρων, μεσοκυττάριο υγρό και τριχοειδή αίματος και λεμφικά αγγεία
22
Q
what is the επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων covered by
A
Καλύπτεται απο ένα στρώμα υδατικής στιβάδας
—> βλέννα (protects the cell and contains proteins that facilitate the transport of drugs)
—> νερό (the reason why we need our drug to be slightly hydrophilic)
23
Q
what affects the thickness of the epithelial cells
A
Το πάχος της στιβάδας εξαρτάται από:
- Τη μορφολογία της επιφάνειας του βλεννογόνου.
- Το ιξώδες των περιεχομένων.
- Την ταχύτητα ροής των περιεχομένων.
24
Q
The drug needs to pass through the υδάτινη Στιβάδα. Which factors will affect its ability to do so?
A
- Εξαιρετικά λιπόφιλα φάρμακα (log P > 2.5).
- Μεγάλα μόρια (πρωτεϊνικά μόρια)
- Συμπλοκή με τα συστατικά της βλέννας μειώνει τη διάχυση του φαρμάκου προς την επιφάνεια του βλεννογόνου.
- Αυξημένο ιξώδες των γαστρεντερικών υγρών.
- Ασθενείς συστολές του σωλήνα.
25
List the different mechanism that allow the transport of the drug through the epithelial cells
- Παθητική διάχυση
- Διαπέραση της μεμβράνης δια μέσου των υδάτινων πόρων
- Μεταφορά με εξειδικευμένο μηχανισμό
- Ενεργή μεταφορά
- Ιοντική διάχυση
- Μεταφορά ζεύγους ιόντων
- Ενδοκύττωση
26
Describe the pathway of the drug once it enters the epithelial cell
1. Το φάρμακο από το εσωτερικό του κυττάρου εισέρχεται προσωρινά στο μεσοκυττάριο χώρο από την απέναντι ή τις πλάγιες κυτταρικές μεμβράνες
2. Στη συνέχεια, διαπερνώντας την τριχοειδή μεμβράνη (ή την μεμβράνη των λεμφαγγείων)
3. μεταφέρεται με το φλεβικό αίμα ή/και την λέμφο στην γενική κυκλοφορία του αίματος
---> η μετάβαση από το εσωτερικό του επιθηλιακού κυττάρου στην εξωτερική πλευρά της μεμβράνης των τριχοειδών και των λεμφαγγείων έχει παθητικό χαρακτήρα, δεν παρουσιάζει ιδιαίτερα προβλήματα
27
what problem can occur when the drug is being transported into the blood circulation
Το πρόβλημα εντοπίζεται είτε στην αλλαγή της ταχύτητας ροής του αίματος είτε κατά τη διαπέραση του τοιχώματος των λεμφαγγείων.
28
Describe the pathway from the γενική Κυκλοφορία
Η μεταφορά του φαρμάκου δια μέσου αιμοφόρων αγγείων που δικτυώνουν τον σωλήνα αποτελεί την βασική οδό που ακολουθούν τα από του στόματος φάρμακα
1. Από τα τριχοειδή, το αίμα, έχοντας προσλάβει το φάρμακο, οδηγείται στα φλεβίδια
2. Το φλεβικό αίμα που απάγεται από τον στόμαχο, το λεπτό έντερο και το μεγαλύτερο μέρος του παχέος εντέρου συνενούνται τελικά στην πυλαία φλέβα
3. μέσω του ήπατος φθάνει στην καρδιά
---> Όσο πιο εύκολα φθάνει στα τριχοειδή ένα φάρμακο, τόσο περισσότερο η άφιξή του στην κυκλοφορία εξαρτάται από την ροή του αίματος στα όργανα του γαστρεντερικού συστήματος.
29
what does the ταχύτητα ροής depend on
- Τους αιμοδυναμικούς παράγοντες (δηλαδή είναι ανάλογη του όγκου παλμού, της αρτηριακής πίεσης).
- Το αυτόνομο νευρικό σύστημα.
- Τους διάφορους νευρορμονικούς παράγοντες.
- Την τοπική μεταβολική δραστηριότητα.
30
does blood flow affect hydrophilic or hydrophobic drugs more
Στα υδρόφιλα φάρμακα
---> η πρόσληψη εξαρτάται κυρίως από τη διαπέραση της κυτταρικής μεμβράνης
---> συνεπώς αλλαγές στην ροή αίματος δεν έχουν μεγάλες επιδράσεις στην άφιξή τους στη γενική κυκλοφορία
Τα λιπόφιλα φάρμακα
---> πιο εύκολα θα φτάσει στην κυκλοφορία
---> η άφιξή του εξαρτάται από την ταχύτητα ροής
31
Other than through the capillaries, name and describe one more route that the drug can be transported through after entering the circulatory system
Διαμέσου Λεμφαγγείων
Function
---> Μια σημαντική λειτουργία του λεμφικού συστήματος είναι η μεταφορά των λιπαρών συστατικών από το πεπτικό σύστημα προς το κυκλοφορικό
---> Άλλη λειτουργία του λεμφικού συστήματος είναι η εμπλοκή του στην άμυνα του ατόμου εναντίον παρασιτικών οργανισμών (όπως ιοί, βακτήρια, πρωτόζωα, μύκητες, κατώτερα μετάζωα) ή και παραγώγων αυτών (π.χ. τοξινών)
1. Τα λιπαρά συστατικά των τροφών συλλέγονται από τα λεμφικά αγγεία που περιβάλλουν το έντερο
2. μεταφέρονται στη χυλοφόρο δεξαμενή
3. μέσω του θωρακικού αγωγού στην καρδιά
32
Give pros and cons of using the lymphatic system to transport a drug
(-) Δεν είναι πάντα εφικτή η διαπέραση του τοιχώματος των λεμφαγγείων
(-) Η ταχύτητα ροής είναι εξαιρετικά αργή
(+) Μέσω της λέμφου φθάνουν στην κυκλοφορία τα λίπη, οι λιποδιαλυτές βιταμίνες και γενικά τα εξαιρετικά λιπόφιλα μόρια
(+) Αποφυγή της διέλευσης από το ήπαρ και συνεπώς της πιθανής βιομετατροπής
33
Explain the different πειραματικών μεθόδων used to study and estimate the πρόσληψης του φαρμάκου από τη βλεννογόνο στιβάδα
Πειράματα που αποσκοπούν
1. στην αξιολόγηση της συμμετοχής της στατικής στιβάδας στη διαδικασία της πρόσληψης ή
2. στη διερεύνηση του μηχανισμού μεταφοράς διαμέσου της βλεννογόνου στιβάδας και στην εύρεση της περιοχής του γαστρεντερικού σωλήνα από όπου το φάρμακο διαπερνά τη βλεννογόνο ευκολότερα
---> Για κάθε περίπτωση χρησιμοποιείται μια ποικιλία πειραματικών μεθόδων, οι οποίες διακρίνονται σε in vivo, in vitro, in situ or in silico
34
Explain and describe the 3 different areas that we need to study to see the transport of a drug + how to study it
1. Εκτίμηση της διάχυσης στη στατική υδάτινη στιβάδα:
- Βασίζεται στη μέτρηση ηλεκτρικών διαφορών μεταξύ της διεπιφάνειας της επιθηλιακής με την υδάτινη στιβάδα και της ορογόνου στιβάδας
- Όταν δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη σύσταση, τότε η διαφορά δυναμικού είναι μηδέν
2. Μελέτη της πρόσληψης από το γαστρεντερικό επιθήλιο:
- Με την τεχνική των αναστρεμμένων δακτυλίων
---> υπολογίζεται ο ρυθμός πρόσληψης μιας ένωσης
---> από τους δακτυλίους που προκύπτουν από τον τεμαχισμό ενός ανεστραμμένου τμήματος του εντέρου πειραματόζωου
---> ακολουθεί η διαδικασία ανάλυσης του φαρμάκου που έχει προσληφθεί
2. Μελέτη της μεταφοράς μέσω της βλεννογόνου στιβάδας:
- in vitro πειράματα
- μέσω διαφόρων τύπων μεμβρανών
- χρησιμοποιώντας κύτταρα διάχυσης
35
List some physicochemical properties that drugs need to have
1. να κατανέμεται περισσότερο στα λίπη απο ότι στα υδατικά μέσα
2. και η διαλυτότητα κορεσμού σε λίπη να είναι αρκετά υψηλή
36
List different factors that will positively affect the rate of absorption / transport
1. Γαστρική κένωση
2. Χημική τροποποίηση που συμβαίνει μετά τη χορήγηση προφαρμάκου
37
explain how Γαστρική κένωση helps the drug absorption
Η κύρια περιοχή πρόσληψης των φαρμάκων είναι το λεπτό έντερο
---> έτσι η γαστρική κένωση, η μεταφορά από το στόμαχο προς το λεπτό έντερο, πραγματοποιείται μέσα στα φυσιολογικά πλαίσια μιας λειτουργίας του οργανισμού
---> Σε ορισμένες περιπτώσεις, η όλη διαδικασία της απορρόφησης ρυθμίζεται κινητικά από τη διαδικασία της γαστρικής κένωσης
38
list factors that affect the gastric emptying
- το φύλο
- η ηλικία
- η συναισθηματική κατάσταση
- η ύπαρξη ορισμένων ασθενειών
- η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων
39
List the different circumstances where the ρυθμός της γαστρικής κένωσης επηρεάζει την εκδήλωση φαρμακολογικού αποτελέσματος
1. Για ευδιάλυτα στα γαστρεντερικά φάρμακα που προσλαμβάνονται άμεσα από τον εντερικό επιθήλιο.
2. Δυσδιάλυτο από τη φύση του φάρμακο, ανεξάρτητα από το pH του υγρού μέσου (περισσότερος χρόνος στον στόμαχο για να διαλυθεί).
3. Όταν επιζητείται άμεση επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα (αντιπυρετικά, αντιισταμινικά + analgesic)
---> Η χορήγηση πρέπει να γίνεται με τέτοιο τρόπο ώστε να εξασφαλίζεται ταχεία γαστρική κένωση.
40
Explain how gastric emptying affects drugs with a controlled release rate
1. Εντεροδιαλυτική φαρμακοτεχνική μορφή
---> Η γαστρική κένωση ρυθμίζει ολοκληρωτικά την έναρξη της πρόσληψης του φαρμάκου.
2. Σύστημα παρατεταμένης αποδέσμευσης
---> Η επιβράδυνση της κένωσης επιμηκύνει τον συνολικό χρόνο διάβασης κατά μήκος του ΓΕΣ
---> παρατείνοντας τη διάρκεια απορρόφησης του φαρμάκου
41
how does gastric emptying benefit drugs with προβλήματα σταθερότητας στο στόμαχο
Η ταχεία γαστρική κένωση θα βοηθήσει στην αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος ---> it will reduce the time spent in the stomach so less breakdown
42
explain how the chemical modifications that occur to a drug benefit its absorption
Το προφάρμακο μετατρέπεται σε δραστικό μόριο κατά την παραμονή του στον σωλήνα και αυτό αποτελεί μια σημαντική διαδικασία μετακίνησης προς τις θέσεις πρόσληψης
---> Η εκδήλωση της φαρμακολογικής δράσης είναι συνάρτηση της χημικής αντίδρασης που συμβαίνει σε κάποια περιοχή του γαστρεντερικού σωλήνα.
---> Η τροποποίηση της δομής ενός μορίου έχει σκοπό την αύξηση ή μείωση της πολικότητας του και της υδατοδιαλυτότητας του
---> Η τροποποίηση αυτή θα πρέπει να εξασφαλίζει τη μετατροπή στη δραστική μορφή κατά τη διάρκεια της απορρόφησης.
43
List the διαδικασίες μετακίνησης which have a negative effect on the absorption of a drug
Οι διαδικασίες μετακίνησης που οδηγούν σε απομάκρυνση του φαρμάκου από τις θέσεις πρόσληψης:
- Καθίζηση του διαλυμένου φαρμάκου
- Τη προσρόφηση σε στερεά συστατικά που βρίσκονται στο ΓΕΣ κατά τη διάρκεια της απορρόφησης
- Το σχηματισμό δυσαπρόφητου συμπλόκου
- Τη χημική / ενζυματική αποικοδόμηση
- Την αναπόφευκτη απομάκρυνση του φαρμάκου ή και μέρους ή ολόκληρης της φαρμακοτεχνικής μορφής από τις θέσεις πρόσληψης εξαιτίας της φυσιολογικής διάβασης των περιεχομένων του εντερικού σωλήνα προς το ορθό.
44
explain why the precipitation of a drug is bad
Καθίζηση εξαιτίας μεταβολών του pH στο λεπτό έντερο δημιουργεί προβλήματα στην πρόσληψη φαρμάκων μόνο σε περιπτώσεις εξαιρετικά δυσδιάλυτων ασθενών βάσεων.
45
explain how Προσρόφηση σε στερεά συστατικά του ΓΕΣ is bad
Σχηματισμός δυσαπορρόφητου συμπλόκου
46
explain what can cause the Αποικοδόμηση of a drug
Υδρολυτικές και αντιδράσεις αναγωγής που συμβαίνουν λόγω της οξύτητας του στομάχου, των ενζύμων/μικροοργανισμών του λεπτού εντέρου
---> Τυπική περίπτωση υδρόλυσης στα υγρά του στομάχου αποτελεί η αποικοδόμηση ορισμένων πενικιλλίνων και της ερυθρομυκίνης
---> Η υδρόλυση του φαρμάκου σε όξινο περιβάλλον είναι δυνατόν να αντιμετωπιστεί είτε με τη χορήγηση εντεροδιαλυτών μορφών είτε με τη χορήγηση προφαρμάκων.
47
what's the biggest issue we experience with drugs passing through the GI and how we solved it
Το λεπτό έντερο αποτελεί τη βασική περιοχή πρόσληψης των φαρμάκων και η διάβαση από τη περιοχή αυτή διαρκεί μόνο 3-4hrs
---> Το βασικό θέμα είναι η επαρκής παραμονή του φαρμάκου σε περιοχές πριν τον ειλεό, ώστε να δοθεί η δυνατότητα στο φάρμακο να προσληφθεί ποσοτικά
---> όμως η διάβαση από το λεπτό έντερο δεν επιδέχεται μεγάλες τροποποιήσεις
Solutions
1. η τροποποίηση της διάβασης από το ανώτερο ΓΕΣ γίνεται συνήθως με ρύθμιση της γαστρικής κένωσης
2. Η επιβράδυνση της διάβασης από το ανώτερο ΓΕΣ είναι ιδιαίτερα επιθυμητή όταν χορηγούνται συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης
---> όπου επιδιώκεται το παρατεταμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα και επομένως η παρατεταμένη πρόσληψη του φαρμάκου
48
List the main methods used to slow down the διάβασης από το ΓΕΣ
1. Επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης με ρύθμιση των συνθηκών χορήγησης
---> Για τα φάρμακα που δεν απορροφώνται επαρκώς στο κόλον, η συνιστάμενη δόση είναι 2 φορές την ημέρα για να υπάρξει δεκάωρη περίπου παραμονή του συστήματος στο ανώτερο ΓΕΣ
2. Επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης με τη βοήθεια ειδικά σχεδιασμένων φαρμακοτεχνικών μορφών που κατακρατούν για μεγάλο χρονικό διάστημα το φάρμακο στο στόμαχο
3. Επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης με τη χρήση βιοπροσκολλητικών
---> σε από του στόματος χορηγήσεις για την κατακράτηση του συστήματος στο ανώτερο ΓΕΣ
---> Προσοχή πρέπει να δοθεί στο ότι η ανανέωση της βλέννας οδηγεί στην αποκόλληση του σκευάσματος
49
List the σημαντικότερες πορείες που επηρεάζουν την μετακίνηση του φαρμάκου
1. Η συμπλοκοποίηση - σχηματισμός δυσαπορρόφητου συμπλόκου
2. Η αποικοδόμηση των πρωτεϊνών της τροφής
3. Η γαστρική κένωση της μορφής ή του διαλυμένου φαρμάκου
4. Η διάβαση της μορφής όσο και του διαλυμένου φαρμάκου κατά μήκος του ΓΕΣ
---> Όταν το φάρμακο δεν παρουσιάζει σημαντικά προβλήματα μετάβασης στα γαστρικά υγρά και πρόσληψης από τον εντερικό επιθήλιο, τότε ο ρυθμός απορρόφησης ελέγχεται από τον ρυθμό γαστρικής κένωσης
50
Which of the factors that affect the transport of the drug can be modified and which one can't
- Οι διαδικασίες συμπλοκοποίησης και αποικοδόμησης
---> είναι δυνατόν να ελεγχθούν
---> ώστε να υποβαθμιστούν σε βαθμό που πρακτικά να μην επηρεάζουν την πρόσληψη του φαρμάκου
- η γαστρική κένωση και η διάβαση του εντερικού σωλήνα
---> είναι άρρηκτα συνδεδεμένες με τη φυσιολογία του ΓΕΣ
---> hard to modify
51
Summarize all the Φυσικοχημικές Ιδιότητες that are linked to the drug absorption
- Φτωχή Υδατοδιαλυτότητα
- Υψηλή Υδατοδιαλυτότητα
- Μορφοποίηση
- Άλλοι παράγοντες
52
List some Κινητικά Σημαντικό Βήμα which can affect the transport of the drug
- Ρυθμός Διαλυτοποίησης
- Ρυθμός Διαπερατότητας
- Ρυθμός Απελευθέρωσης από το Σκεύασμα
- Ρυθμός Γαστρικής Κένωσης
- Ρυθμός με τον οποίο το φάρμακο μεταβολίζεται από τα ένζυμα στα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου
- Ρυθμός Μεταβολισμού του Φαρμάκου κατά την Αρχική του διέλευση από το ήπαρ (δηλαδή αποτέλεσμα πρώτης διόδου)
53
List all the different types of Παράγοντες που Επηρεάζουν τον Ρυθμό Απορρόφησης
1. Φαρμακευτικοί παράγοντες:
a) Φυσικές ιδιότητες του φαρμάκου
---> διαλυτότητα, λιποφιλία, pKa
b) Φαρμακοτεχνική μορφή του φαρμάκου
---> άμεσης απελευθέρωσης, έκδοχα που χρησιμοποιούνται, μεθόδοι παρασκευής
2. Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή
---> μεταξύ των ασθενών διακύμανση
---> ενδοατομική διακύμανση
54
summarize all the pharmaceutical factors that affect the drugs rate of absorption
1. ρυθμός διαλυτοποίησης
2. Μέγεθος των σωματιδίων
3. Πολυμορφισμός και Διμορφισμός
4. Αμορφία
5. Μορφή Άλατος
6. Υδρόφοβα Φάρμακα
7. pKα Φαρμάκου & pH ΓΕΣ
8. Λιποφιλικότητα
55
Give the formula that determines the ρυθμός διαλυτοποίησης of a drug and explain how each factor affects it
Noyes-Whitney
dM/dt = (DS / h)(CS − Cb)
M ---> το ποσοστό της βιοδραστικής ένωσης που διαλυτοποιήθηκε
D
---> η σταθερά διάχυσης της βιοδραστικής ένωσης
---> depends on the substance and its viscocity
S
---> η επιφάνεια των σωματιδίων του φαρμάκου
---> the smaller the size, the bigger the S and the faster the rate of absorption
Cs ---> η συγκέντρωση της βιοδραστικής ένωσης στην επιφάνεια των σωματιδίων
Cb ---> η συγκέντρωση της βιοδραστικής ένωσης στο μέσο διαλυτοποίησης
---> we prefer a small difference between Cs and Cb
56
List different methods to improve the rate of dilution of a drug
1. turn it into a salt
2. smaller size
3. make it ως αναβραζοντα φαρμακο
4. excipients that improve solubility
57
Explain how the size of the drug affecting the rate of absorption + how to achieve the desired effect
Μέγεθος των σωματιδίων = 1/επιφάνεια
---> Όσο μεγαλύτερη είναι η περιοχή της επιφάνειας των σωματιδίων που εκτίθενται στο μέσο διαλυτοποίησης, τόσο υψηλότερο είναι το ποσοστό διάλυσης
Μείωση στο μέγεθος των σωματιδίων μπορεί να επιτευχθεί:
- με λειοτρίβηση
- ελαττώνοντας το μέγεθος των σωματιδίων
---> αυξάνοντας κατά αυτό τον τρόπο τον ρυθμό διαλυτοποίησης ---> συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα
58
what is polymorphism
= Ουσία υπάρχει σε περισσότερες από μία κρυσταλλικές μορφές, οι διάφορες μορφές που ορίζονται ως πολύμορφα
59
name the 2 types of polymorphs
1. Εναντιοτροπικό πολύμορφο = μπορεί να αλλάξει αντιστρεπτά σε μια άλλη μορφή μεταβάλλοντας την θερμοκρασία ή την πίεση ---> π.χ. θείο
2. Μονοτροπικό πολύμορφο = είναι ασταθές σε όλες τις θερμοκρασίες και πιέσεις
---> π.χ. εστέρας της γλυκερίνης
60
Can some polymorphs be more or less stable than another form
Ανάλογα με τη σχετική τους σταθερότητα, μια από τις πολλές πολυμορφικές μορφές θα είναι φυσικά πιο σταθερή από τις άλλες
1. Σταθερό πολύμορφα
- Χαμηλότερη ενεργειακή κατάσταση
- Υψηλότερο σημείο τήξης
- Χαμηλή υδατική διαλυτότητα
2. Μετασταθή πολύμορφα
- Υψηλότερη ενεργειακή κατάσταση
- Χαμηλό σημείο τήξης
- Υψηλή υδατική διαλυτότητα
61
do we want a more stable or μετασταθή polymorph
- Stable ---> more resistant but dissolves more slowly
- μετασταθή ---> less resistant but more reactive bc it can dissolve more easily. BUT over time it can become more stable
62
Is the process of drugs becoming stable polymorph desirable
Γήρανση των μορφών δοσολογίας που περιέχουν μετασταθείς μορφές έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του λιγότερο διαλυτού, σταθερού πολύμορφου.
63
Define and describe the properties of αμορφες μορφές
= Δεν έχουν εσωτερική δομή κρυστάλλου
- Υψηλότερη ενεργειακή κατάσταση
---> υψηλότερη κινητική ενέργεια των μορίων
- μεγαλύτερη υδατική διαλυτότητα από τις κρυσταλλικές μορφές
---> επδ η ενέργεια που απαιτείται για τη μεταφορά από μη κρυσταλλικό πλέγμα (άμορφο στερεό) είναι μικρότερη από εκείνη που απαιτείται από ένα κρυσταλλικό πλέγμα
64
Why is turning a drug into a salt a desirable change
Τα περισσότερα φάρμακα είναι είτε ασθενή οξέα ή ασθενείς βάσεις ---> but it's γνωστό ότι τα άλατα των ασθενών ηλεκτρολυτών είναι περισσότερο διαλυτά από την αντίστοιχη ασθενή βάση ή από το ασθενές οξύ
Why?
- για αυτό τον λόγο η διαλυτοποίηση και η απορρόφηση της βιοδραστικής ένωσης σε μορφή άλατος γίνεται πολύ πιο γρήγορα
- Στόχος είναι να ενισχυθεί η ταχύτητα διάλυσης και διαλυτοποίησης αυτών των φαρμάκων μέσω της μετατροπής τους σε άλατα
65
explain how a drug is turned into a salt
Με τη βοήθεια της τεχνικής διαλυτοποίησης- σχηματισμός άλατος των φαρμάκων
1. Ασθενώς όξινο φάρμακο ---> + ισχυρή βάση άλατος
2. Ασθενώς βασικό φάρμακο ---> + ισχυρό όξινο άλας
66
What is the main issue with hydrophobic drugs
- Η υδρόφοβη επιφάνεια του φαρμάκου προσροφά επάνω στην επιφάνεια αέρα
- η οποία αναστέλλει την ικανότητα διαβροχής του
- Τα σωματίδια εκ νέου συσσωματώνονται για να σχηματίσουν μεγαλύτερα σωματίδια ---> λόγω της υψηλής ελεύθερης ενέργειας στην επιφάνεια
- Ηλεκτρικά επαγόμενη συσσωμάτωση λόγω φορτισμένης επιφάνειας αποτρέπει τη στενή επαφή του φαρμάκου με το μέσο διάλυσης
67
List different methods to help the hydrophobic drugs
1. surfactants
2. νανοσωματιδια
3. λιπιδικη φορεας
68
what factors control the drugs that pass through the biological membrane using passive transport
- Τη σταθερά διάστασης, pKa
- Την λιπιδική διαλυτότητα των μη ιονισμένων φαρμάκων
- Το pH στη θέση απορρόφησης
69
what allows the drug to be in its non-ionized form
Η μη ιονισμένη μορφή του φαρμάκου είναι συνάρτηση:
- της σταθεράς διάστασης του φαρμάκου (pka)
- του pH του υγρού στη θέση απορρόφησης
70
Explain the effect of pKa and pH for a drug
Τα περισσότερα φάρμακα είναι ασθενείς ηλεκτρολύτες και ο βαθμός ιονισμού τους εξαρτάται από το pH του βιολογικού υγρού. Εάν το pH στη κάθε πλευρά της μεμβράνης είναι διαφορετικό
---> τότε το διαμέρισμα στο οποίο το pH ευνοεί τον ιονισμό του φαρμάκου θα περιέχει μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου
a) Όσο χαμηλότερη είναι η τιμή pKa ενός όξινου φαρμάκου, τόσο ισχυρότερο είναι το οξύ και τόσο μεγαλύτερη θα είναι το ποσοστό του ιονισμένου φαρμάκου σε ένα συγκεκριμένο pH
b) όσο υψηλότερη είναι η τιμή pKa ενός βασικού φαρμάκου, τόσο ισχυρότερη θα είναι η βάση
71
Explain the formula used to link pH and pka and what the value indicates about the drug
Henderson-Hasselbalch
a) Για ασθενή οξέα
pH = pKa + log [ιονισμένου φαρμάκου] / [μη ιονισμένου φαρμάκου]
---> if the log is negative it means there's more non-ionized than ionized which means it has better absorption
b) Για ασθενείς βάσεις:
pH = pKa + log [μη ιονισμένου φαρμάκου] / [ιονισμένου φαρμάκου]
72
explain what the ideal lipophilicity of a drug should be
- Επαρκή υδατική διαλυτότητα για να διαλυθεί στα υγρά στη θέση απορρόφησης
- Επαρκή διαλυτότητα λιπιδίων για να διευκολύνει τη στεγανοποίηση του φαρμάκου σε λιποειδή μεμβράνη
---> Θα πρέπει να υπάρχει στη δομή του φαρμάκου τέλεια υδρόφιλη-λιπόφιλη ισορροπία για να επιτευχθεί βέλτιστη βιοδιαθεσιμότητα
73
List the main ιδιότητες του φαρμάκου επηρεάζουν τη διαπερατότητα
- Λιποφιλικότητα
- Πολικότητα του φαρμάκου
- Μοριακό μέγεθος του φαρμάκου
74
Are drugs taken p.o. stable? what causes that?
Ένα φάρμακο που χορηγείται από το στόμα μπορεί να αποσταθεροποιηθεί είτε κατά τη διάρκεια της ζωής του είτε μέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα
Αιτιολογία:
- Η αποδόμηση του φαρμάκου σε αδρανή μορφή
- Αλληλεπίδραση με 1+ διαφορετικά συστατικά είτε του σκευάσματος είτε των συστατικών που υπάρχουν στο γαστρεντερικό σωλήνα (σχηματισμός συμπλόκου με μικρή απορροφητική ικανότητα ή με καθόλου απορροφητική δράση)
75
List different methods to stabilize an unstable drug
1. Επικαλυμμένα δισκία
2. Αλλαγή χημικής δομής
3. Αποφυγή συνχορηγηση φαρμάκων (π.χ. ασπιρίνη και αντιόξινα)
76
what is Χρόνος Αποσάθρωσης and why is it important + which form has the worst DT
Έχει ιδιαίτερη σημασία στην περίπτωση των στερεών μορφών δοσολογίας (δισκία και κάψουλες) ---> ταχεία αποσάθρωση είναι σημαντική στην θεραπευτική επιτυχία της στερεής δοσολογικής μορφής
---> Επικαλυμμένα με ζάχαρη δισκία έχουν μεγάλο χρόνο αποσάρθρωσης
77
what factors are directly linked to DT
Ο χρόνος αποσάρθρωσης σχετίζεται άμεσα με:
- την ποσότητα του συνδετικού υλικού
- του δύναμη συμπίεσης του δισκίου κατά τη δισκιοποίηση
78
List from fastest to slowest drug form for its absorption rate
Διάλυμα > Γαλακτώματα > Εναιωρήματα > Κάψουλες > Δισκία > Επικαλυμμένα Δισκία > Εντερικά Επικαλυμμένα Δισκία > Δισκία Βραδείας αποδέσμευσης
79
Explain how storage of a drug can affect its bioavailability
- Μετασταθής μορφή ---> σταθερή μορφή
- Αλλαγή στο μέγεθος του σωματιδίου
- Δισκίο
---> μπορεί να σκληρύνει
---> μπορεί να μαλακώσει
So storage αλλάξει τις φυσικοχημικές ιδιότητες ενός φαρμάκου και να επηρεάσει αρνητικά τη βιοδιαθεσιμότητα
80
List the different factors linked to the patient that can affect a drug absorption
1. GI pH
2. blood flow inside GI
3. Γαστρεντερικά Περιεχόμενα
4. Age
5. Εντερική Διέλευση (time spent in intestine)
6. Κατάσταση Νόσου
81
List and explain the different things the pH of the GI can affect for the drug
1. Αποσύνθεση
---> μερικές δοσολογικές μορφές που είναι pH ευαίσθητες, παρασκευάζονται με εντερική επικάλυψη, η επικάλυψη διαλύεται μόνο στο έντερο
2. Διάλυση
---> drugs where the διαλυτότητα επηρεάζεται από το pH είναι ασθενώς όξινα και ασθενώς βασικά φάρμακα
---> Τα ασθενώς όξινα φάρμακα διαλύονται ταχέως στο αλκαλικό μέσον ενώ τα ασθενώς βασικά φάρμακα διαλύονται σε όξινο μέσο
3. Απορρόφηση
---> Ανάλογα με την pKα του φαρμάκου και αν είναι όξινο ή βασικό
---> η απορρόφηση εξαρτάται από την ποσότητα της μη ιονισμένης μορφής στη θέση απορρόφησης
4. Σταθερότητα
---> GI pH επηρεάζει τη χημική σταθερότητα του φαρμάκου
82
why is blood flow important
Ο γαστρεντερικός σωλήνας ποτίζεται εκτενώς από τα τριχοειδή αγγεία του δικτύου
---> βοηθά στη διατήρηση των συνθηκών «sink» για συνεχή απορρόφηση του φαρμάκου
83
explain how the GI components can affect the drug
Καθυστερημένη ή μειωμένη απορρόφηση του φαρμάκου θα μπορούσε να οφείλεται σε:
- Καθυστερημένη γαστρική κένωση
---> η κένωση επηρεάζεται από το είδος της τροφής
- Σχηματισμός των ελάχιστα διαλυτών, μη απορροφήσιμων ενώσεων
- Αύξηση ιξώδους λόγω τροφίμων
- Η τροφή διεγείρει την έκκριση γαστρικού υγρού και έτσι τα φάρμακα εκτίθενται σε πιο όξινες συνθήκες (πιθανή διάσπαση)
84
list some factors that can positively affect the absorption of a drug
- Αυξημένος χρόνος για διάλυση ενός ελάχιστα διαλυτού φαρμάκου
- Βελτιωμένη διαλυτότητα λόγω εκκρίσεων του ΓΕΣ
- Παρατεταμένος χρόνος παραμονής (π.χ. βιταμίνες)
85
Explain how age can be an issue in absorption
1. Βρέφη
---> ελλιπής ανάπτυξη του βιολογικού συστήματος
---> το γαστρικό pH είναι υψηλό, η εντερική επιφάνεια και η ροή του αίματος στον γαστρεντερικό σωλήνα έχουν μικρές τιμές
2. Ηλικιωμένοι ασθενείς
---> το διαταραγμένο βιολογικό τους σύστημα
---> όπως η τροποποιημένη γαστρική κένωση
---> η μειωμένη εντερική επιφάνεια
---> η μειωμένη ροή αίματος προς τον γαστρεντερικό σωλήνα
---> η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αχλωρυδρίας και βακτηριακής υπερανάπτυξης στο λεπτό έντερο
86
what is γαστρεντερική διέλευση + when is it desired
= χρόνος παραμονής του φαρμάκου στο λεπτό έντερο
1. Δοσολογικές μορφές συστημάτων παρατεταμένης απελευθέρωσης
2. Το φάρμακο που απελευθερώνεται μόνο στο έντερο
---> δηλαδή από εντερικά επικαλυμμένα σκευάσματα
3. Φάρμακα που απορροφώνται από συγκεκριμένα μέρη στο έντερο
4. Φάρμακα που διεισδύουν στον εντερικό βλεννογόνο είναι πολύ αργά
5. Φάρμακα με ελάχιστη απορρόφηση από το παχύ έντερο.
87
what would a disease affect when it comes to absorption? what are the main 3 categories of diseases that would negatively impact absorption
Η κατάσταση νόσου μπορεί να επηρεάσει το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης του φαρμάκο
- Ασθένειες στο ΓΕΣ (π.χ. νόσος του Crohn, χειρουργείο).
- Καρδιοαγγειακές νόσοι.
- Ασθένειες του ήπατος.
88
name 3 GI diseases and how each affects the drug absorption
1. Νόσος Celiac
---> Οι ανωμαλίες που σχετίζονται με την ασθένεια αυτή
---> αυξημένος ρυθμός γαστρικής κένωσης και διαπερατότητας
---> μεταβάλλουν τον εντερικό μεταβολισμό του φαρμάκου
2. Νόσος Crohn
---> Αλλοιωμένος χρόνος εντερικής διέλευσης
---> μειωμένη επιφάνεια του εντέρου και του ρυθμού εντερικής διέλευσης
3. ΓΕΣ Επέμβαση
---> Γαστρεκτομή μπορεί να προκαλέσει οσμωτική διαρροή
---> να μειώσει τον χρόνο εντερικής διέλευσης
89
Explain how heart diseases affect the drug absorption
η ροή αίματος ελαττώνεται με αποτέλεσμα να ελαττώνεται και η απορρόφηση του φαρμάκου
90
explain how hepatic diseases affect drug absorption
Διαταραχές όπως η ηπατική κίρρωση επηρεάζει την βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων
