chp7

Question 1

why is distribution of a drug such a vital step? what does it affect?

Answer 1

Οι διαδικασίες κατανομής και απομάκρυνσης έχουν δυναμικό χαρακτήρα —> καθορίζουν το χρόνο παραμονής του φαρμάκου στο σύστημα που αντανακλάται στη διάρκεια της φαρμακολογικής δράσης

Η κατανομή
—> επιτρέπει την ανάμιξη του φαρμάκου με τα διάφορα υγρά στους ιστούς / όργανα του σώματος
—> έχει σαν αποτέλεσμα την προσέγγιση του φαρμάκου στις θέσεις δράσης
—> Η εκδήλωση φαρμακολογικής δράσης εξαρτάται από την ταχύτητα κατανομής του φαρμάκου
—> Υποδηλώνει το μέγεθος του όγκου των υγρών που φαίνεται ότι διασπείρεται το φάρμακο

Question 2

which measurement shows the extent of a drugs’ distribution?

Answer 2

Η θεμελιώδης παράμετρος που εκφράζει ποσοτικά το μέγεθος της κατανομής είναι ο φαινομενικός όγκος κατανομής

Question 3

which factors do we need to take into consideration to understand the distribution of a drug?

Answer 3

• η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
• Το μη συνδεδεμένο φάρμακο διαχέεται μέσω των διαφόρων μεμβρανών του οργανισμού

—> Είναι μεγάλη η σημασία της πρωτεϊνικής σύνδεσης για τη διακίνηση του φαρμάκου στο σώμα
—> for drugs that are 90% or more bonded with proteins and have a small therapeutic index, they get affected immensely when it comes to therapeutic effect

Question 4

explain what we mean by πρωτεϊνική σύνδεση + which molecules take part in that process

Answer 4

= η αλληλεπίδραση μικρομορίων με τις πρωτεΐνες

Τα αλληλεπιδρώντα μόρια —> τα μακρομόρια, όπως πρωτεΐνες, DNA και λιπίδια

Question 5

what happens to the drug when it binds to a protein

Answer 5

• Καθώς ένα φάρμακο συνδεδεμένο με πρωτεΐνη δεν μεταβολίζεται και δεν απεκκρίνεται —> θεωρείται ότι είναι φαρμακολογικά ανενεργό λόγω της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής του αδράνειας
• Ένα δεσμευμένο φάρμακο παραμένει πάντα περιορισμένο στον συγκεκριμένο ιστό ή στη συγκεκριμένη θέση με την οποία έχει μεγαλύτερη συγγένεια
• Το σημαντικότερο όφελος είναι η παρατεταμένη διάρκεια δράσης του φαρμάκου —> λόγω του πολύ μεγάλου μεγέθους του συμπλόκου, το τελευταίο δεν μπορεί να υποβληθεί σε διαδικασίες μεταφοράς μέσω των μεμβρανών

Question 6

name the 2 types of πρωτεϊνική σύνδεση

Answer 6

1. Ενδοκυττάρια σύνδεση – (κύριοι υποδοχείς)
2. Εξωκυττάρια σύνδεση – (βουβοί υποδοχείς)

Question 7

explain the 2 types of protein binding

Answer 7

1. Ενδοκυττάρια σύνδεση
   —> το φάρμακο συνδέεται με την πρωτεΐνη των κυττάρων, η οποία πολλές φορές αποτελεί τον τελικό αποδοχέα του φαρμάκου
   —> σχετίζεται με την έκλυση της φαρμακολογικής δράσης
2. Εξωκυττάρια σύνδεση
   —> η σύνδεση των φαρμάκων γίνεται συνήθως εξωκυττάρια
   —> δεν δημιουργεί άμεση φαρμακολογική απόκριση

Question 8

how much does the έκταση της σύνδεσης των φαρμάκων στις πρωτεΐνες του πλάσματος differ

Answer 8

Ποικίλει σημαντικά από φάρμακο σε φάρμακο
—> εξαρτάται αποκλειστικά από τα δομικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου

Question 9

Describe the effect of drug binding on different tissues + show it in the diagram

Answer 9

• Η συνδεδεμένη μορφή του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος
  —> βρίσκεται σε δυναμική ισορροπία με την ελεύθερη του μορφή, που παίρνει μέρος σε όλες τις διαδικασίες του φαρμάκου στο σώμα
• Μόνο τα μη δεσμευμένα κινούνται αναστρέψιμα μεταξύ των διαμερισμάτων
• Στο ήπαρ
  —> ο σχηματισμένος μεταβολίτης οδηγεί στη χολική απέκκριση του φαρμάκου
  —> κάποιο μέρος του φαρμάκου αποθηκεύεται στους ιστούς του ήπατος
• Στο αίμα
  —> το ελεύθερο φάρμακο αποβάλλεται μέσω των νεφρών
  —> ή αποθηκεύεται στους νεφρούς
  —> ή μεταφέρεται στον ιστό που θα δημιουργήσει φαρμακολογική δράση

Question 10

explain the link between έκταση και η ένταση of protein binding

Answer 10

Όσο μεγαλύτερη είναι η έκταση (ποσοστό σύνδεσης) και η ένταση (ισχύς της σύνδεσης) της πρωτεϊνικής σύνδεσης, τόσο σημαντικότερη είναι η επίδρασή της στη διακίνηση του φαρμάκου στο σώμα

—> Η ένταση της σύνδεσης των φαρμάκων διαφέρει από φάρμακο σε φάρμακο + εξαρτάται αποκλειστικά από τα δομικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου

Question 11

Is the σύνδεση των φαρμάκων στις πρωτεΐνες reversible or permanent?

Answer 11

Η σύνδεση των φαρμάκων στις πρωτεΐνες είναι γενικά αναστρέψιμη & μη αναστρέψιμη (αμφίδρομος & μη αμφίδρομος χαρακτήρας)

a) Η αναστρέψιμη σύνδεση περιλαμβάνει αδύναμους χημικούς δεσμούς, όπως:
1. Δεσμούς υδρογόνου
2. Υδρόφοβους δεσμούς
3. Ιοντικούς δεσμούς
4. Δυνάμεις Van der Waals

b) Η μη αναστρέψιμη σύνδεση φαρμάκου προκύπτει ως αποτέλεσμα του ομοιοπολικού δεσμού

Question 12

How can we experimentally test the αμφίδρομος χαρακτήρας της αλληλεπίδρασης φαρμάκου– πρωτεΐνης

Answer 12

Στηριζόμενο στην αρχή της διαπύδησης

1. Τοποθετείται αρχικά πλάσμα αίματος με φάρμακο, που είναι γνωστό ότι συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
2. μέσα σε ερμητικά κλειστό σάκο ημιδιαπερατής μεμβράνης
3. Η μεμβράνη επιτρέπει, εξαιτίας του μεγέθους του ανοίγματος των πόρων, μόνο τη διέλευση της ελεύθερης μορφής του φαρμάκου
4. Ο σάκκος τοποθετείται μέσα σε ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών pH 7.4 (pH αίματος), που έχει συνήθως ίδιο όγκο με το διάλυμα του σάκου και ανακινείται ήπια

—> Διαπιστώνεται πειραματικά με δειγματοληψία και ανάλυση του φαρμάκου στο εξωτερικό διάλυμα
—> ότι με την πάροδο του χρόνου η ελεύθερη μορφή του διακινείται από το εσωτερικό του σάκου στο εξωτερικό διάλυμα
—> έως ότου υπάρξει εξίσωση της ελεύθερης μορφής συγκέντρωσης του φαρμάκου

Question 13

what bonds are present if the experiment concludes that the protein-drug complex is reversible

Answer 13

Δεν δημιουργούνται ομοιοπολικοί δεσμοί μεταξύ φαρμάκου–πρωτεΐνης !!!

Οι δεσμοί σύνδεσης είναι ασθενείς δεσμοί:

• τα φάρμακα είναι ασθενή οξέα, βάσεις – βρίσκονται ιονισμένα στο φυσιολογικό pH
  —> so first αναπτύσσονται ηλεκτροστατικές έλξεις μεταξύ του ιονισμένου τμήματος των φαρμάκων & των φορτισμένων ομάδων της πρωτεΐνης
  —> eg στο μόριο της αλβουμίνης το COO- στο μόριο του γλουταμινικού και του ασπαρτικού οξέος
• after, αναπτύσσονται δυνάμεις van der Waals & δεσμοί υδρογόνου

Question 14

In the reversible protein-drug complex, what plays a role in the formation of hydrophobic bonds?

Answer 14

Το υδατικό μέσο έχει σημασία στην ανάπτυξη των υδρόφοβων δεσμών
—> between μη πολικά τμήματα φαρμάκου–πρωτεΐνης
—> περιλαμβάνουν στην ουσία την εκτόπιση του διατεταγμένου νερού (στις μη πολικές επιφάνειες) προς το συνολικό διάλυμα

Παρατηρείται στο σύστημα αύξηση στην εντροπία
—> επειδή το διατεταγμένο νερό είναι λιγότερο
—> γεγονός που οδηγεί στον σχηματισμό δεσμών υδρόφοβου χαρακτήρα

Question 15

why are hydrophobic bonds encouraged in a water medium even though normally they would have been discouraged?

Answer 15

Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις ενισχύονται στο νερό, παρόλο που κανονικά θα έπρεπε να εμποδίζονται, επειδή δημιουργείται λιγότερη εντροπία – δηλαδή τάξη

Both the πρωτεΐνη και το φάρμακο, που έχουν μη πολικές ομάδες, βρίσκονται σε ένα υδάτινο περιβάλλον που δεν αναμιγνύεται εύκολα μαζί τους
—> Ως αποτέλεσμα, απομονώνονται για να συνδεθούν μεταξύ τους και να διαταραχθεί η τάξη μεταξύ τους, δημιουργώντας λιγότερη εντροπία
—> Παράλληλα, το νερό που είναι παγιδευμένο ανάμεσά τους επιστρέφει στο διάλυμα, αυξάνοντας την εντροπία και την κινητικότητα (αταξία)
—> Αυτό επιτρέπει, θερμοδυναμικά, τον σχηματισμό του συμπλόκου πρωτεΐνης-φαρμάκου

Question 16

Is the formation of covalent bonds and an irreversible protein-drug complex desired? give some examples

Answer 16

Η απουσία ομοιοπολικών δεσμών είναι απόλυτα επιθυμητή, ενώ η παρουσία ομοιοπολικών δεσμών στα σύμπλοκα φαρμάκων–πρωτεϊνών μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα

Example 1:

• ακετυλίωση της ε-αμινομάδας της λυσίνης
• στο μόριο της αλβουμίνης με την ακετυλομάδα της ασπιρίνης (η οποία υδρολύεται προς σαλικυλικό οξύ)

Example 2:

• αντικαρκινικό φάρμακο cisplatin
• με τις πρωτεΐνες του πλάσματος

Question 17

which point on the protein is a common target for covalent bond formation

Answer 17

Το πιθανότερο σημείο της ομοιοπολικής σύνδεσης είναι οι σουλφιδρυλικές ομάδες (-SH) της κυστεΐνης

Question 18

What are the κύρια συστατικά του αίματος τα οποία αλληλεπιδρούν με το φάρμακο?

Answer 18

Οι πρωτεΐνες του πλάσματος καθώς + τα ερυθρά αιμοσφαίρια

—> Οι πρωτεΐνες του πλάσματος βρίσκονται σε πλεονάζουσα ποσότητα στο αίμα και υποβάλλονται σε μεγάλη σύνδεση με το φάρμακο
—> είναι συνήθως αναστρέψιμη και οφείλεται στην μεγάλη ποικιλία διαθέσιμων τύπων πρωτεΐνης στο αίμα

Question 19

Rank from most to least likely proteins in the blood to bind with the drug

Answer 19

αλβουμίνη > γλυκοπρωτεΐνη > λιποπρωτεΐνη > σφαιρίνη

Question 20

Describe albumin (structure / concentration / charge / stability)

Answer 20

• Κοινό χαρακτηριστικό των αλβουμινών είναι η παρουσία δισουλφιδικών γεφυρών μεταξύ 2 μορίων κυστεΐνης σε 17 σημεία της πολυπεπτιδικής αλυσίδας
  —> Οι γέφυρες αυτές σταθεροποιούν μια αλληλουχία εννέα επαναλαμβανόμενων βρόγχων
• Η παρουσία των βρόγχων ερμηνεύει τη μεγαλύτερη σταθερότητα που παρουσιάζει η αλβουμίνη έναντι των οξέων και βάσεων, σε αντίθεση με άλλες πρωτεΐνες
• Σε φυσιολογικό pH, το καθαρό φορτίο της είναι -17
• Το υψηλό φορτίο προσδίδει υδροφιλία και υψηλή διαλυτότητα
• Η συγκέντρωσή της στο αίμα είναι 30-50 g/L

Question 21

what does albumin bind to

Answer 21

• Τόσο οι ενδογενείς ενώσεις (τα λιπαρά οξέα, η χολερυθρίνη) όπως και το φάρμακο συνδέονται με την αλβουμίνη
• Σχεδόν όλοι οι τύποι των φαρμάκων δεσμεύονται σημαντικά με την ανθρώπινη αλβουμίνη ορού
• υψηλής δεσμευτικής ικανότητας κυρίως για:

a) ανιονικά φάρμακα (ασθενή οξέα)
b) υδρόφοβα φάρμακα
—> σαλικυλικά, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, ακετυλοχολίνη, βαρφαρίνη, σουλφοναμίδες, πενικιλλίνες, στρεπτομυκίνη, τετρακυκλίνες

Question 22

what are the 4 binding points on albumin

Answer 22

1. Θέση I: θέση σύνδεσης της βαρφαρίνης και αζαπροπαζόνης

—> Ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού των φαρμάκων συνδέεται στη συγκεκριμένη θέση
—> π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα κυρίως η φαινυλβουταζόνη, η ινδομεθακίνη, πολλές σουλφοναμίδες, πολλά αντιεπιληπτικά φάρμακα όπως η φαινυτοΐνη

2. Θέση II: θέση σύνδεσης της διαζεπάμης

—> Οι βενζοδιαζεπίνες, τα λιπαρά οξέα, η ιβουπροφαίνη, η κετοπροφαίνη, κ.λπ. δεσμεύονται εκτενώς σε αυτή τη θέση
—> Στις θέσεις I & II δεσμεύονται τα περισσότερα φάρμακα

3. Θέση III: θέση σύνδεσης της διγοξίνης
4. Θέση IV: θέση σύνδεσης της ταμοξιφαίνης

—> Στις θέσεις III & IV μικρός αριθμός φαρμάκων δεσμεύεται.

Question 23

name and describe another protein that is a common binding point for drugs other than albumin

Answer 23

α1 –Οξινη Γλυκοπρωτεΐνη

• Παρουσιάζει μεγάλη συγγένεια με βασικά (όξινα επίσης) φάρμακα
• εμφανίζει χαμηλή δεσμευτική ικανότητα που μπορεί να κορεσθεί ακόμη και από την παρουσία θεραπευτικών συγκεντρώσεων ορισμένων φαρμάκων

Φάρμακα που συνδέονται με α-όξινη γλυκοπρωτεΐνη:

1. Βαρφαρίνη
2. Διαζεπάμη
3. Προγεστερόνη
4. Χλωροπρομαζίνη
5. Προπρανολόνη
6. Ιμιπραμίνη
7. Νορτριπτυλίνη κ.ά.

Question 24

Name factors that increase the concentration of α1- γλυκοπρωτεινη

Answer 24

1. Ασθενείς με σοβαρά τραύματα (π.χ. αυτοκινητιστικό δυστύχημα) (αύξηση μέχρι 400%)
2. Εγκαύματα
3. Ρευματοειδής αρθρίτιδα, χρόνια σύνδρομα πόνου
4. Παχυσαρκία
5. Νεοπλάσματα
6. Έμφραγμα μυοκαρδίου
7. Σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις
8. Χορήγηση αμινοτριπτυλίνης

Question 25

Lipoproteins are the 3rd type of protein found in blood that allow for drug binding. Describe it.

Answer 25

a) Αποτελούνται από μια σχετικά υδρόφιλη επιφάνεια από: - Φωσφολιπίδια - Χοληστερόλη - Πρωτεΐνες b) ένα υδρόφοβο κέντρο από: - Τριγλυκερίδια - εστέρες χοληστερόλης ---> Έτσι μπορούν να συνδεθούν τόσο τα ιονισμένα όσο και τα μη ιονισμένα φάρμακα σε pH 7.4

Question 26

categorize the lipoproteins based on size and density

Answer 26

1. Χυλομικρά (CM) ---> 0.950 g/L ---> MB 4Χ10⁸ 2. Πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) ---> < 1.006 g/L ---> MB 19.6Χ10⁶ 3. Χαμηλής πυκνότητας (LDL) ---> < 1.063 g/L ---> MB 2.3Χ10⁶ 4. Υψηλής πυκνότητας (HDL) ---> < 1.210 g/L ---> MB (0.18-0.3)Χ10⁶

Question 27

describe RBC

Answer 27

- Η διάμετρος ή το πλάτος των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι 500x μεγαλύτερο από εκείνο των πρωτεϊνών του πλάσματος - Ο ρυθμός και η έκταση της σύνδεσης με τα RBC είναι μεγαλύτερη για τα λιπόφιλα φάρμακα Τα ερυθρά αιμοσφαίρια αποτελούνται από 3 συνιστώσες: 1. Αιμοσφαιρίνη 2. Καρβονική ανυδράση 3. Κυτταρική μεμβράνη

Question 28

describe the 3 types of RBC

Answer 28

1. Αιμοσφαιρίνη: - Έχει μοριακό βάρος 64.500 - δομική ομοιότητα με εκείνη της αλβουμίνης - η συγκέντρωσή της στο αίμα είναι πολύ μεγαλύτερη ---> Παραδείγματα φαρμάκων που συνδέονται με την αιμοσφαιρίνη είναι η φαινυτοΐνη, η πεντοβαρβιτάλη 2. Καρβονική ανυδράση: - Αναστολείς της ανυδράσης - δεσμεύονται κυρίως με τη χλωροθειαζίδη 3. Μεμβράνη ερυθροκυττάρων: ---> Βασικά φάρμακα, όπως η ιμιπραμίνη, είναι γνωστό ότι συνδέονται με τη μεμβράνη των ερυθρών κυττάρων

Question 29

why is the binding with Πρωτεΐνες του Εξωαγγειακού Ιστού important

Answer 29

1. Αύξηση του φαινόμενου όγκου κατανομής του φαρμάκου 2. Εντοπισμός του φαρμάκου σε ειδική θέση στο σώμα

Question 30

what factors affect the protein-drug binding in the external tissues + list the order of binding of tissues

Answer 30

Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη σύνδεση είναι: – η λιποφιλικότητα – τα δομικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου – ο ρυθμός ροής του αίματος – οι διαφορές στο pH Σειρά σύνδεσης: Ήπαρ > Νεφρός > Πνεύμονας > Μύες

Question 31

List the different tissues and which drugs bind on each

Answer 31

slide 32-33

Question 32

List all the factors that affect protein-drug binding

Answer 32

1. Παράγοντες που σχετίζονται με το φάρμακο - Φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου - Συγκέντρωση του φαρμάκου στο σώμα - Η συγγένεια του φαρμάκου για ένα συγκεκριμένο συστατικό σύνδεσης 2. Παράγοντες που σχετίζονται με την πρωτεΐνη και με τα άλλα συστατικά σύνδεσης - Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά της πρωτεΐνης ή του παράγοντα σύνδεσης - Συγκέντρωση της πρωτεΐνης /συστατικού σύνδεσης - Αριθμός των θέσεων σύνδεσης πάνω στην πρωτεΐνη 3. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων 4. Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή ---> κατάσταση νόσου, ηλικία

Question 33

what physicochemical characteristics of the drug affect the protein binding?

Answer 33

1. Λιποφιλικότητα - Είναι η περισσότερο επιθυμητή φυσικοχημική παράμετρος και αποτελεί βάση προκειμένου να επιτευχθεί η πρωτεϊνική σύνδεση - η αύξηση της περιεκτικότητας σε λιπίδια αυξάνει τον ρυθμό και την έκταση της πρωτεϊνικής σύνδεσης - Εξαιρετικά λιπόφιλα μόρια τείνουν να βρίσκονται στους λιπώδεις ιστούς - Ανιονικά ή όξινα φάρμακα όπως οι πενικιλλίνες ---> δεσμεύονται περισσότερο με την αλβουμίνη - κατιονικά ή βασικά φάρμακα ---> συνδέονται περισσότερο με τις γλυκοπρωτεΐνες 2. Συγκέντρωση του φαρμάκου στο σώμα ---> Η μεταβολή της συγκέντρωσης της φαρμακευτικής ουσίας καθώς και των πρωτεϊνικών μορίων ή επιφανειών ακολούθως προκαλούν μεταβολή στη διαδικασία πρωτεϊνικής σύνδεσης

Question 34

describe the physicochemical protein properties that affect its binding

Answer 34

Οι λιποπρωτεΐνες και ο λιπώδης ιστός τείνουν να δεσμεύουν λιπόφιλα φάρμακα με διάλυση αυτών στον λιπιδιακό πυρήνα τους

Question 35

describe how concentration of protein affects protein binding

Answer 35

- Ανάμεσα στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η σύνδεση πραγματοποιείται κυρίως με την αλβουμίνη καθώς βρίσκεται σε μεγαλύτερη συγκέντρωση σε σχέση με τις άλλες πρωτεΐνες. - Το ποσοστό διαφόρων πρωτεϊνών και συστατικών των ιστών διαθέσιμου για σύνδεση τροποποιείται ανάλογα με την κατάσταση νόσου

Question 36

Describe how the number of θέσεων σύνδεσης πάνω στην πρωτεΐνη affects protein binding

Answer 36

- Σε συνεργασία με την συγκέντρωση των διαθέσιμων πρωτεϊνικών μορίων, ο αριθμός των θέσεων δέσμευσης που διατίθεται στα πρωτεϊνικά μόρια είναι επίσης σημαντικός - Η αλβουμίνη δεν διαθέτει μόνο μεγάλο αριθμό θέσεων δέσμευσης, αλλά έχει και την μεγαλύτερη ικανότητα διεξαγωγής της διαδικασίας σύνδεσης - Πολυάριθμα φάρμακα έχουν πολλαπλές θέσεις σύνδεσης με τα μόρια της αλβουμίνης στο πλάσμα ---> όπως η κετοπροφένη, ινδομεθακίνη

Question 37

explain when / how / what happens when there's αλληλεπιδράσεις εκτόπισης των φαρμάκων

Answer 37

When? Οι αλληλεπιδράσεις εκτόπισης των φαρμάκων συμβαίνουν μεταξύ 2+ φαρμάκων που δεσμεύονται στην ίδια θέση σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος How? Εάν ένα φάρμακο δεσμεύεται σε μια συγκεκριμένη θέση σύνδεσης, τότε η χορήγηση ενός δεύτερου φαρμάκου που έχει υψηλότερη συγγένεια για αυτή τη θέση έχει ως αποτέλεσμα την εκτόπιση του πρώτου φαρμάκου από τη θέση σύνδεσης Result? - Γενικά, σε πολλές περιπτώσεις, οι επιπτώσεις των αλληλεπιδράσεων είναι μικρή - Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια μικρή εκτόπιση ενός φαρμάκου θα οδηγήσει σε αξιοσημείωτη αύξηση της βιολογικής δραστικότητάς του

Question 38

List 4 examples of εκτόπισης

Answer 38

Example 1: - Η χορήγηση φαινυλβουταζόνης σε έναν ασθενή που λαμβάνει βαρφαρίνη ---> έχει ως αποτέλεσμα την εκτόπιση της βαρφαρίνης από τη θέση σύνδεσης - Η βαρφαρίνη έχει υψηλή δεσμευτική ικανότητα (περίπου 99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, παρουσιάζει μικρό όγκο κατανομής (παραμένει περιορισμένη στο διαμέρισμα του αίματος) και έχει στενό θεραπευτικό δείκτη. - Εάν μόνο το 1% της βαρφαρίνης μετατοπιστεί λόγω της φαινυλβουταζόνης, η συγκέντρωση της ελεύθερης βαρφαρίνης θα διπλασιαστεί (2%). - Η ενισχυμένη συγκέντρωση της ελεύθερης βαρφαρίνης μπορεί να προκαλέσει σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία ενδέχεται να οδηγήσουν σε θάνατο. Example 2: - Εκτόπιση της χολερυθρίνης - μετά από IV σουλφοναμιδίων σε νεογνά - Η χολερυθρίνη είναι φυσιολογική ουσία που συνδέεται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. - Η εκτοπιζόμενη χολερυθρίνη μπορεί να περάσει τον BBB και να προκαλέσει εγκεφαλική βλάβη (ίκτερο) Example 3: - Εκτόπιση φαρμάκων από ελεύθερα λιπαρά οξέα. - Επειδή η δραστικότητα της λιπάσης συνεχίζεται και in vitro, η αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων μπορεί να προκαλέσει μείωση στην in vitro μετρούμενη σύνδεση των φαρμάκων. Example 4: - Η δράση της ηπαρίνης - παρατηρήθηκε μειωμένη σύνδεση φαρμάκων ---> Προπρανολόλη ---> Κινιδίνη ---> Διαζεπάμη ---> Χλωροδιαζεποξίδη ---> Οξαζεπάμη

Question 39

explain how age can affect protein binding

Answer 39

Η περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες στο πλάσμα του αίματος ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με την ηλικία του ατόμου. 1. Στα νεογνά ή νεογέννητα μωρά: - τα επίπεδα αλβουμίνης στο πλάσμα είναι χαμηλά - γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της μη δεσμευμένης συγκέντρωσης του φαρμάκου - σημαίνει ότι λιγότερο φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες ---> άρα περισσότερο φάρμακο παραμένει ελεύθερο στο σώμα, με αυξημένη δραστικότητα. 2. Στους ηλικιωμένους ανθρώπους: - τα επίπεδα αλβουμίνης είναι επίσης χαμηλά - με αποτέλεσμα η ελεύθερη συγκέντρωση των φαρμάκων που συνδέονται με αυτή να αυξάνεται - Αυτό μπορεί να έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις, καθώς η αυξημένη ελεύθερη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη φαρμακευτική δραστικότητα ή και τοξικότητα, λόγω του περιορισμένου δεσμού του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Question 40

Η σύνδεση των περισσότερων φαρμάκων στο πλάσμα με την αλβουμίνη και την ΑΓΓ (α-1 γλυκοπρωτεΐνη του ορού) είναι σημαντικά χαμηλότερη στα νεογνά σε σύγκριση με τους υγιείς ενήλικες. Explain why

Answer 40

1. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις αλβουμίνης και ΑΓΓ: - Στα νεογνά, οι συγκεντρώσεις αλβουμίνης και α-1 γλυκοπρωτεΐνης του ορού (ΑΓΓ) είναι σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με τους ενήλικες - μειώνει τη δυνατότητα σύνδεσης φαρμάκων με αυτές τις πρωτεΐνες 2. Παρουσία εμβρυϊκής αλβουμίνης: - Στα νεογνά, υπάρχει εμβρυϊκή αλβουμίνη στο πλάσμα - η οποία έχει μειωμένη συγγένεια σύνδεσης με ορισμένα φάρμακα - επηρεάζει τη διανομή των φαρμάκων στο σώμα τους 3. Υψηλές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης και ελεύθερων λιπαρών οξέων: - Στα νεογνά, οι υψηλές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης και ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα μπορούν να εκτοπίσουν φάρμακα από τις θέσεις σύνδεσης με την αλβουμίνη - Αυτή η εκτόπιση αυξάνει την ποσότητα του ελεύθερου φαρμάκου στο σώμα ---> πιθανά αποτελέσματα στη δραστικότητα και την τοξικότητα του φαρμάκου. 4. Αλλαγές στη σύνθεση του πλάσματος: - Στο πλάσμα των νεογνών παρατηρούνται συγκεκριμένες αλλαγές στις πρωτεΐνες (όπως η αλβουμίνη και οι ορφές πρωτεΐνες) - μπορούν να τροποποιήσουν τις θέσεις σύνδεσης της αλβουμίνης --->6 μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα σύνδεσης των φαρμάκων με την αλβουμίνη - result ---> να αλλάξουν τον τρόπο που τα φάρμακα διανέμονται στο σώμα του νεογνού

Question 41

List some other patient factors that affect protein binding other than age

Answer 41

slide 47-50

Question 42

explain how the disease progression affects the protein binding

Answer 42

- Το ποσοστό σύνδεσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος για ορισμένη περιοχή συγκεντρώσεων μπορεί να θεωρηθεί σταθερό για ένα συγκεκριμένο φάρμακο υπό φυσιολογικές συνθήκες ---> Υπάρχουν όμως περιπτώσεις όπου για παθολογικούς λόγους η σύνδεση των φαρμάκων μεταβάλλεται σε σημαντικά ποσοστά ---> Διάφορες παθολογικές καταστάσεις σχετίζονται με την μεταβολή στην περιεκτικότητα των πρωτεϊνών - Δεδομένου ότι η αλβουμίνη είναι η κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης του φαρμάκου, η υποαλβουμιναιμία μπορεί να βλάψει σοβαρά τη σύνδεση πρωτεΐνης φαρμάκου ---> Σχεδόν κάθε σοβαρή χρόνια νόσος χαρακτηρίζεται από μειωμένο επίπεδο αλβουμίνης

Question 43

Name different diseases + how they affect protein binding

Answer 43

slide 53 slide 57 - 59