Corticostéroïdes topiques 2 Flashcards by SQUAD PHA

Dit combien de carbones ont ces stéroïdes :
a) progestérone
b) aldostérone
c) testostérone
d) cortisol
e) cholestérol
f) 17β-Estradiol

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Quel cytochrome agit dans l’étape finale de la biosynthèse du cortisol?

a) CYP17
b) CYP11A1
c) CYP11B1
d) CYP21

c) CYP11B1

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Tous les dérivés actifs du cortisol contiennent :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un OH en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3
f) un CH3 en C6
g) un CH3 en C16

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un OH en C11
c) une double liaison en 4
e) un groupement cétone en 3

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L’aldostérone possède :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

d) une fonction aldéhyde en C13

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L’activité glucocorticoïde nécessite :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

b) un atome d’oxygène en C11

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Comment se nomme la protéine plasmatique à laquelle est lié le cortisol dans la circulation saguine ?
- réversible ou irréversible ?
- affinité ?

CBG - cortisol-binding globulin
- réversible
- haute affinité

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Quel organe s’occupe du métabolisme (biotransformation) des corticostéroïdes? En quoi les métabolise-t-il? Comment sont-ils excrété?

Foie
Il les métabolise en produits conjugués inactifs.
Excrétion par l’urine (si non fèces).

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Expliquez les étapes du métabolisme (biotransformation) du cortisol (4)

Oxyder l’alcool en C11 dans le cycle C.
Réduire la double liaison en 4 dans le cycle A pour inactiver la molécule.
Réduire la cétone en 3 en hydroxyle (OH) dans le cycle A.
Métabolites inactifs sont conjugués au sulfate et glucuronide pour rendre plus hydrosoluble.

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Identifiez le lieu de cette étape :
Réduction de la double liaison en 4 pour inactiver la molécule.
- Réversible ou irréversible ?

Foie et tissus périphérique
- Irréversible

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Identifiez le lieu de cette étape :
Réduire la cétone en 3 en hydroxyle (OH).
- Réversible ou irréversible ?

Foie
- Réversible

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Identifiez le lieu de cette étape :
Conjuguer le métabolite réduit sur le cycle A au sulfate et glucuronide pour rendre la molécule plus hydrosoluble.

Reins et foie

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Qu’arrive-t-il en insuffisance hépatique en ce qui a trait le métabolisme des corticostéroïdes?
- DONC ?

↓ métabolisme + ↓ formation des protéines de liaison (CBG)

donc ↑ fraction libre et effets secondaires = ajuster les doses

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VF ?
- L’oxydation de l’alcool en C11 du cycle C qui transforme le cortisol en cortisone est irréversible.
- Seulement 1% du cortisol excrété inchangé dans urine.
- Métabolisme du cortisol est plus connu, donc on assume que celui des autres C est similaire.
- L’ACTH passe par le sang pour aller stimuler les glandes surrénales.

FAUX, réversible
VRAI
VRAI
VRAI

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Nommez les trois (3) principales cibles des corticostéroïdes pour diminuer l’inflammation (effet immuno-suppresseur).

Neutrophiles circulants
Macrophages
Cellules fibroblastiques/endothéliales locales

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Comment les glucocorticoïdes peuvent-ils réduire la vasodilatation et l’oedème?

Inhibition de la phospholipase A2 nécessaire pour produire l’acide arachidonique, nécessaire pour produire les agents vasoactifs (histamine, leucotriènes, prostaglandines).

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Quel est l’impact des glucocorticoïdes sur les neutrophiles circulants ?

Augmente leur survie = s’accumulent dans le sang, ne vont plus dans les tissus lors d’infection
(normalement ils ont une durée de vie courte)

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Qu’est-ce que les glucocorticoïdes font par rapport au chimiotactisme dans l’inflammation?

Diminuent le chimiotactisme, empêchent l’afflux de leucocytes et monocytes au site d’inflammation.

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Comment les glucocorticoïdes permettent-ils de diminuer les fonctions des cellules phagocytaires ?

Inhibition de IL-1, TNF-a, INF-g
Augmentation de IL-10 (anti-infl)

Cellules phagocytaire : monocytes et macrophages

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Qu’est-ce que les glucocorticoïdes font aux monocytes et aux lymphocytes ?

Provoquent leur apoptose = immunosuppression

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Comment les glucocorticoïdes stabilisent-ils les membranes lysosomales ?

Stabilisation des membranes lysosomales par l’inhibition de la libération des enzymes protéolytiques (remodelage tissulaire)

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Il existe une relation directe entre l’activité anti-inflammatoire et la capacité de ____ .

bloquer l’axe hypothalamo-hypophy-surrénalien (HHS)

à cause du rétrocontrôle négatif

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Effets immuno-suppresseurs des glucocorticoïdes…
Inhibition de la prolifération des ___ au site d’inflammation par inhibition de la synthèse des ____ et interférence avec ____ (aussi valable pour effet anti-prolifératif contre les fibroblastes)

Study These Flashcards

lymphocytes (surtout T CD4 + (auxiliaires))
cytokines pro-inflammatoires
la mitose

Effets immuno-suppresseurs des glucocorticoïdes…
La production d’anticorps par lymphocytes B ____ modulée par les glucocorticoïdes chez la grande majorité des patients

Study These Flashcards

n’est pas significativement

Effets immuno-suppresseurs des glucocorticoïdes…
La baisse de la synthèse ___ et ___ provoque une raréfication des molécules ___.

Study These Flashcards

d’IL-1 et d’INF-g
d’histocompatibilité à la surface des cellules présentatrices d’antigènes

Qu'est-ce qui peut arriver a/n du cortex surrénalien s'il y a trop de corticostéroïdes exogènes?

Atrophie, car suppression de la libération d'ACTH (corticotrophine)

Qu'est-ce que l'annexin-1 induit?

Apoptose des neutrophiles

Qu'est-ce qui provoque la production d'annexine-1? - Qu'est-ce qu'est l'annexine-1 ?

Liaison d'un glucocorticoïde à son GR qui forme un complexe sur l'ADN (GRE - Glucocorticoid Response Element) - Protéine (gène) anti-inflammatoire | homodimérique bhayy, transactivation

Dites si les macrophages, **sous l'influence des glucocorticoïdes** produisent ou réduisent ces facteurs : a) IL-1 b) IL-10 c) IL-8 d) TNF-a

a) réduisent b) produisent, car anti-inflammatoire c) réduisent d) réduisent

Sous l'influence des glucocorticoïdes, les macrophages passent du phénotype ___ au phénotype _____.

M1 à M2

Dans quelles cellules de l'organisme le récepteur des glucocorticoïdes (GR) est-il présent? - C'est quel type de Rc ?

Toutes - Rc nucléaire (dans noyau ou cytoplasme)

VF ? Le GR est issu de plusieurs types de gènes.

FAUX, il est issu d'un seul gène unique

Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au GR dans le ____, qui, par activation, migre vers le ____ .

cytosol noyau cellulaire

Quelle forme du GR permet d'induire des gènes anti-inflammatoires tels que l'annexine-1 en se liant à l'ADN sur GRE ? a) monomérique b) homodimérique

b) homodimérique

Quelle forme du GR permet la répression des gènes inflammatoires qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription (AP-1, NFkB) ? a) monomérique b) homodimérique

a) monomérique

Quel est le mécanisme MAJEUR des corticostéroïdes ? - Répression des gènes inflammatoires par monomérique - Induire des gènes anti-inflammatoires par homodimérique

Répression des gènes inflammatoires par monomérique

La protéine activatrice -1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB) sont des facteurs de transcription très actifs durant l’inflammation. Ils produisent les protéines inflammatoires non-voulues telles que les cytokines. C'est pour cette raison que nous souhaitons les inhiber en liant les corticostéroïdes à la forme : a) homodimérique b) monomérique du GR.

b) monomérique

Les médicaments contenant des glucocorticoïdes... - délai d'action court/lent - durée de l'efficacité court/long terme

- lent car effet sur expression des gènes - long terme car effet sur l'expression des gènes

QSJ ? Forme dominante-négative sans domaine de liaison au ligand; faible expression constitutive, il est localisé au **NOYAU**. **Glucocorticoïdes peuvent pas se lier.** a) GRalpha b) GRbêta

b) GRbêta

QSJ ? Forte expression ubiquitaire, dans le **CYTOPLASME** sous forme inactive. **Glucocorticoïdes peuvent se lier.** a) GRalpha b) GRbêta

a) GRalpha

Quelle forme de GR est responsable d'effets secondaires métaboliques et endocriniens? a) monomérique b) homodimérique

a) homodimérique

Lorsque le glucocorticoïde se lie au récepteur GR dans le cytoplasme, il a deux choix. Quels sont-ils?

CHOIX 1 : Il se lie au GRE (type de HRE) sur l'ADN et donc, choisit la forme homodimérique, responsable de la transactivation, ce qui augmente les gènes anti-inflammatoires (ex : annexine-1). CHOIX 2 : Il se lie au TFRE et donc, choisit la forme monomérique, responsable de la transrépression des gènes NFkB, AP-1, ce qui diminue les protéines inflammatoires (ex : cytokines).

Deux choses différentes que les glucocorticoïdes peuvent faire à l'intérieur des cellules :

Pourquoi l'usage des glucocorticoïdes a-t-il un effet dans plusieurs tissus?

Récepteurs ubiquitaires (présents pratiquement partout)

# xxx Lors de la liaison d'un glucocorticoïde sur GR, il y a 3 possibilités : 1. Liaison directe sur _________ ou _________ = répression des _________ et _______. 2. Liaison sur _______ adjacent aux _________ ou ____________. 3. Liaison sur _______ = production de ______ qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.

1. Liaison directe sur c-jun ou NFkB = répression des AP1-RE et NFkB-RE (facteurs pro-inflammatoires). 2. Liaison sur GRE adjacent aux AP1-RE ou NFkB-RE. 3. Liaison sur GRE = production de MPK1 qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.

Via le GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1), il est possible d'obtenir des effets ___ et non - ____ .

rapides génomiques

Expliquez l'effet + délais du GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1) sur : a) le Ca2+ b) les cellules musculaires lisses bronchiques c) l'Epithelial Growth Factor (EGF)

a) Mobilisation du Ca2+ intracellulaire (< 1 min) b) Augmente la réactivité des cellules musculaires lisses bronchiques (<10 min) c) Diminue l’activité du Epithelial Growth Factor (EGF) pour réduction de la production de l’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines et leucotriènes (< 5 min)

VF ? 10-20% des pts sont résistants aux glucocorticoïdes.

FAUX, 0% de résistance complète, mais 10-20% des pts y répondent peu même à fortes doses.

Après une exposition prolongée aux glucocorticoïdes, il peut y avoir augmentation de a) GRalpha b) GRbêta c) hsp90 qui cause un peu de **résistance aux glucocorticoïdes**.

b) GRbêta

**Résistance aux glucocorticoïdes....** Quelle est la conséquence d'une nitrolysation du GRalpha dans le site de liaison du ligand?

Cela empêche le détachement de hsp90 et donc, la translocation au noyau = résistance

Un des phénomènes de **résistance aux glucocorticoïdes** est quelque chose qui expulse les glucocorticoïdes hors des cellules? C'est quoi ?

glycoprotéine pompe P

VF ? Il est possible de savoir à l'avance si qqun a de la résistance aux glucocorticoïdes.

FAUX, on va le voir pendant le tx, car il n'y a pas de biomarqueurs de résistance.

Corticostéroïdes topiques 2 Flashcards

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