Flashcards in cours 2 Deck (10):
1
Ques-ce qu'un : 1 positif primaire, 2. confirmé, 3. validé, 4. séries de positif
1.Résultat positif dans un test de criblage
2.Reproductible Spécifique
3.Sélectivité Effet dépendant de la concentration Positif aussi dans d'autres tests (fonctionnels) Structure chimique confirmée par synthèse de novo
4.Famille d'analogues chimiques indicatifs de relations structure-activité (identification de pharmacophores) Analyse quantitative des relations structure-activité
2
ques-ce que 1.les têtes de séries 2.composé thérapeutique cadidat 3.composé thérapeutique en develloppement
1.Positifs validés Compatibles avec la "Loi de 5" de Lipinskipour les propriétés physico-chimiques Structure brevetable Relations structure-activité claires Profil ADME acceptable Pas de toxicophoresconnus
2.Profil favorable PK, PD, Toxfavorable dans des modèles pré-cliniques Stabilité chimique et compatibilité avec la formulation galénique prévue Production industrielle possible
3.Profil favorable commercial, médical, stratégique etc.
3
qui suis-je :Tests multiples sur un grand nombre de molécules dans le but d'identifier des molécules actives (hits) sur une cible
criblage a haut débit
4
quels sont les critères d'un bon test de criblage
pertinance, efficacité, rapidité, robustesse, reproductibilité, fiabilité
5
qui suis-je: Basé sur une analyse spatio-temporelle (analyse fluorescence) et spatiale (microscope) d’un évènement cellulaire Images de cellules vivantes est la base de l’analyse... Multiplexe, i.e. plus d’un évènement peut être mesuré dans un puitsimultanément
criblage haut contenu
6
que se passe-t-il entre le hit et le lead
on étudie la relation structure activité, synthèse d'Analogues structuraux
7
quels sont les objectifs d'une preuve de concept
Confirmer le mécanisme d’action du médicament Démontrer un effet dose-réponse Démontrer la durée de l’effet Démontrer un effet biologique/thérapeutique de l’inhibition de la cible Utilisation de modèles in vitro et in vivo qui sont “pertinents” Combien de modèles? Analyse comparative avec d’autres médicaments Montrer la supériorité du nouveau médicament
8
quels sont les 3 but des essai in vivo
efficacité, pharmacocinétique, toxicité
9
quels sont les critères de validation des tests in vivo
Validation mécanistique Repose sur une hypothèse de mécanisme crédible? ▪ Ex.: L’angiotensine II est une hormone hypertensive chez le rat
Validation qualitative Reproduit les caractéristiques cliniques de la maladie? ▪ Ex.: L’angiotensine II augmente l’incidence de dommage aux organes cardiovasculaires chez le rat
Validation thérapeutique Correspondance avec la réponse clinique aux médicaments?
10