cours 5

Question 1

quelles sont les études obligatoire a faire avant l’humain

Answer 1

 Génotoxicité  Pharmacologie/efficacité préclinique  Études d’innocuité (Cardio., Neuro., Resp.)  Toxicité (dose simple, dose multiple)

Question 2

comment on test la génotixicité

Answer 2

 Mutagénèse bactérienne (Test de Ames)  Anomalies chromosomiques (Lymphocytes humain en culture)  Dommages chromosomiques (Micronoyau in vivo)

Question 3

à quoi servent les études S7B

Answer 3

Évaluer les effets sur la prolongation de l’Intervalle Qt (repolarisation ventriculaire*)

Question 4

à quoi servent les études S7A

Answer 4

 Nouvelles entités chimiques ou classes chimiques  Produits issus de la biotechnologie (Immuno.)  Produits sur le marché dont la route d’administration ou la population cible change

Question 5

V/F plus il y a impuretée plus on peut savoir les effets secondaire des impuretés, on veut le tester

Answer 5

v

Question 6

Est-ce que plus d’études, c’est mieux

Answer 6

minimum d’étude pour démontrer l’innocuité chez les humains

Question 7

Quelles sont les autre études d’innocuité

Answer 7

 Les effets liés à la classe thérapeutique
 Les effets indésirables associés à la classe chimique
 Liaisons non spécifiques à d’autres récepteurs ou enzymes
 Résultats d’études antérieures qui suggèrent de mieux caractériser les effets indésirables potentiels chez l’humain

Question 8

pour les études d’innocuité, les animaux devraient etre:

Answer 8

• Conscients • Non restreints • Instrumentés si nécessaire (télémétrie)

Question 9

V/f

1. Si un métabolite n’est pas présent dans l’espèce testée, il faut le synthétiser et le tester séparément ou l’inclure dans la substance.
2. Si la substance est un mélange racémique, il peut être préférable de tester les isomères ensembles.

Answer 9

1. v

2. f

Question 10

quels sont les 3 fonctions vitales étudiés en toxicologie

Answer 10

 Système cardiovasculaire  Système respiratoire  Système nerveux central

Question 11

ques-ce qu’on mesure pour le système cardiovasculaire et comment

Answer 11

 Pression sanguine  Rythme cardiaque  Électrocardiogramme
•Étude chez le chien (singe) par télémétrie (in vivo) •Test hERG (in vitro=canal k+=Qt long)

Question 12

ques-ce qu’on mesure pour le système respiratoire et comment

Answer 12

 Fréquence respiratoire  Saturation en oxygène  Volume respiratoire
•Pléthysmographie (volume respiratoire) •Télémétrie (fréquence de respiration

Question 13

ques-ce qu’on mesure pour le système nerveux central et comment

Answer 13

 Activité motrice  Modifications du comportement  Coordination  Réflexes sensori-moteurs  Température corporelle
•Batterie d’observation fonctionnelle (BOF) •Test modifié d’Irwin (réflex, force,autonome,sppontané,physiologique)

Question 14

le choix des études toxicologiques dépendent de quoi

Answer 14

maladie ciblé(grave ou pas) population(bébé vs adulte) durée du traitment, voie d’administration

Question 15

l’effet dose-réponse est ___ chez un sujet et est ___ dans une population

Answer 15

graduelle

quantale(tout ou rien)

Question 16

que doit on considérer lorsqu’on choisi l’espèce

Answer 16

 ADME  Sensibilité/pertinence biologique au médicament  Biologie, physiologie animale  Disponibilité des bases de données historiques  Prérequis réglementaires  Considérations économiques  Échéancier, et autres considérations pratiques

Question 17

v/f Représente un facteur clé dans l’évaluation des risques/bénéfices aux patients; une toxicité irréversible est considérée comme un risque accru par les autorités réglementaires

Answer 17

v

Question 18

quelle est la différence entre NOAEL et NOEL

Answer 18

 NOAEL: No adverse effect level  NOEL: No effect level

Question 19

que représente la marge de sécurité

Answer 19

différence entre la dose non-toxique (NOAEL) chez les animaux et la dose permise en Phase I chez l’homme.  Exprimée en mg/kg/jr  Calculée à partir du NOAEL

Question 20

ques-ce que la conversion allométrique

Answer 20

quand on convertie la NOAEL en dose humaine selon l’espèce chez qui la NOAEL a été fait

Question 21

ques-ce que le range-finder

Answer 21

en toxicité aigue: Déterminer les doses pour les études subséquentes  Identification d’agents très toxiques  Estimation du potentiel morbide  Identifier les organes cibles

Question 22

à quoi sert l’étude de toxicité de 2-4 semaines

Answer 22

 Déterminer les doses pour les études subséquentes  Estimation du potentiel morbide à court terme  Identifier les organes affectés  Évaluer le potentiel d’accumulation des effets toxiques  Obtenir une estimation des propriétés pharmacocinétiques  Élucider la nature de la toxicité sur chaque organe suite à une exposition soutenue

Question 23

à quoi sert l’étude de toxicité de 13 semaines

Answer 23

 Déterminer les doses pour les études subséquentes  Estimation du potentiel morbide à moyen terme  Évaluer le potentiel d’accumulation des effets  Obtenir une estimation des propriétés pharmacocinétiques  Élucider la nature de la toxicité sur chaque organe suite à une exposition soutenue  Evaluer la réversibilité des effets toxiques

Question 24

à quoi sert les études de toxicité chronique

Answer 24

 Estimation du potentiel morbide à long terme.  Élucider la nature de la toxicité sur chaque organe suite à une exposition soutenue  Essentielle au dépôt d’une application de nouveau médicament pour traitement chronique (asthme, hypertension, cholestérol, hyperthyroïdie etc.).

Question 25

V/f on fait les études de tox 2-4 semaines dans deux espèces avant la phase 1 et pendant la phase 1 on fait la tox 13 semaines dans 2 espece, pendant la phase 3 on fait tox chronique dans 2 espece

Answer 25

v

Question 26

quels sont les ICH qui font référence a la carcinogénicité

Answer 26

S1A S1B S1C

Question 27

Dans quel cas doit on faire des études de carcinogénicité

Answer 27

 Utilisation chronique >6 mois  Potentiel cancérigène de la substance  Classe chimique  Lésions prénéoplasiques dans études de toxicité  Rétention à long terme de la substance ou d’un métabolite dans un/des tissus  Génotoxicité positive ou non-concluante  Pas nécessaire si l’espérance de vie du patient < 2-3 ans

Question 28

vf en carcinogénicité Le rat est préférable à la souris

Answer 28

v

Question 29

quels sont les 3 segments des études de reproduction

Answer 29

1. Fertilité et développement embryonnaire précoce jusqu’à l’implantation (D’avant l’accouplement à la conception+De la conception à l’implantation) 2. Développement pré- et post-natal, incluant fonctions maternelles(De l’implantation à la fermeture du palais+De la fermeture du palais à l’accouchement +De l’accouchement au sevrage+Du sevrage à la maturité sexuelle) 3. Développement embryo-fœtal (De l’implantation à la fermeture du palais+De la fermeture du palais à l’accouchement )

Question 30

dans quel segment des études de reprod on retrouve :n mâle et une femelle par portée sont gardés jusqu’à la maturité et accouplés afin de déterminer la compétence reproductive.

Answer 30

2

Question 31

quand fesons nous les études de reprod et chez quels espèces

Answer 31

 Hommes et femmes n’ayant plus la capacité de procréer: Études de reproduction mâle non essentielles pour Phases I/II sauf s’il y a des risques établis lors des études chroniques  Femme en mesure de procréer (FEMDP) ▪ Évaluation des risques durant les études cliniques de courte durées (avec mesure de contraception). ▪ US: avant la phase III si contraception, études de 150 sujets de 3 mois et moins ▪ EU et Japon: avant d’inclure des FEMDP  Population juvénile  Études de « repro tox » chez l’adultes si disponible, et études cliniques chez l’adulte.  Études « repro » chez animaux juvéniles  Femmes enceintes  Toutes les études de « repro », « génotox » et autres études chez l’humain Rat et lapin