Cours 3 : Corticostéroïdes topiques 2 ✅ Flashcards by SQUAD PHA

Quelle molécule est constituée du plus d’atomes de carbones?

a) progestérone
b) aldostérone
c) testostérone
d) cortisol
e) cholestérol
f) 17β-Estradiol

e) cholestérol

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Quel cytochrome agit dans l’étape finale de la biosynthèse du cortisol?

a) CYP17
b) CYP11A1
c) CYP11B1
d) CYP21

c) CYP11B1

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Quelle est cette molécule ?

Cortisol (21C)

ya 3 OH

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Quelle est cette molécule ?

Aldostérone (21C)

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Quelle est cette molécule ?

Progestérone (21C)

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Quelle est cette molécule ?

Testostérone (19C)

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Quelle est cette molécule ?

Estradiol (18C)

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Prof a dit à retenir !!!

Tous les dérivés actifs du cortisol contiennent :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

a) une chaîne céto-alcool en 17
c) une double liaison en 4
e) un groupement cétone en 3

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L’aldostérone possède :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

d) une fonction aldéhyde en C13

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Prof a dit à retenir !!!

L’activité glucocorticoïde nécessite :

a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3

b) un atome d’oxygène en C11

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À quoi est lié le cortisol de manière réversible pour faciliter sa solubilité dans la circulation sanguine?

transcortine ou CBG (cortisol-binding globulin)

au moins 75%

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Quel organe s’occupe du métabolisme des corticostéroïdes? En quoi les métabolise-t-il? Comment sont-ils excrété?

Le foie.
Il les métabolise en produits conjugués inactifs.
Excrétion principalement par les urines.

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V/F Le métabolisme du cortisol et des autres corticostéroïdes est connu et différents

Faux, on assume qu’ils sont similaires

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Seulement 1% du _____ est excrété ______ dans l’urine

cortisol
inchangé

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Expliquez les étapes du métabolisme du cortisol (ce qu’il faut faire pour inactiver, puis éliminer la molécule). (3)

Oxyder l’alcool en C11 dans le cycle C.
Réduire la double liaison en 4 dans le cycle A pour inactiver la molécule.
Réduire la cétone en 3 en hydroxyle dans le cycle A.

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Quelle étape de la biotransformation du cortisol est réversible ?

La transformation du cortisol (hydrocortisone) en cortisone (métabolite inactif)

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Identifiez le lieu de cette étape : Réduction de la double liaison en 4 pour inactiver la molécule.

Foie et tissus périphérique

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Identifiez le lieu de cette étape : Réduire la cétone en 3 en hydroxyle

Foie

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Identifiez le lieu de cette étape : Conjuguer le métabolite réduit sur le cycle A au sulfate et glucuronide

Reins et foie

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Qu’arrive-t-il en insuffisance hépatique en ce qui a trait le métabolisme des corticostéroïdes?

↓ métabolisme + ↓ formation des protéines de liaison

donc

↑ fraction libre et effets secondaires

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Nommez les trois (3) principales cibles des corticostéroïdes pour diminuer l’inflammation.

Neutrophiles circulants
Macrophages
Cellules fibroblastiques/endothéliales locales

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V/F Les glucocorticoïdes agissent sur plusieurs mécanismes de l’anti-inflammation

Faux, ils agissent sur des mécanismes de l’inflammation

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(1) Comment les glucocorticoïdes peuvent-ils réduire la vasodilatation et l’oedème?

Inhibition de la phospholipase A2 nécessaire pour produire l’acide arachidonique, nécessaire pour produire les agents vasoactifs (histamine, leucotriènes, prostaglandines)

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Quel est l’impact des glucocorticoïdes sur les neutrophiles circulants?

Augmente leur survie

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Qu'est-ce que les glucocorticoïdes font par rapport au chimiotactisme dans l'inflammation?

**Diminuent** le chimiotactisme, empêchent l'afflux de leucocytes et monocytes au site d'inflammation

Comment les glucocorticoïdes permettent-ils de diminuer les **fonctions des cells. phagocytaires** ? (2) | c phagocytaire = macrophage et neutrophile

1) Inhibition de IL-1, TNF-a, INF-g 2) Augmentation de IL-10 | 1)cytokine pro-inflammatoire 2) '' anti-inflammatoire

Qu'est-ce que les glucocorticoïdes font aux monocytes et aux lymphocytes ?

Provoquent leur apoptose

Comment les glucocorticoïdes stabilisent-ils les membranes lysosomales ?

Inhibition des enzymes protéolytiques

Il existe une relation directe entre **l’activité anti-inflammatoire** et la capacité de bloquer ______________.

l'axe hypothalamo-hypophy-surrénalien (HHS)

# souligné dans la diapo Les glucocorticoïdes sont connus pour leur **effet immuno-suppresseur**. Qu'est-ce qui explique ce dernier? (3)

Inhibition de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires + Interférence avec la mitose = **Inhibition de la prolifération des lymphocytes** au site inflammatoire (surtout T CD4+) Parfois, le **métabolisme des IgG** par les lymphocytes T est **diminué** (catabolisme des IgG est augmenté) **Inhibition de la synthèse de IL-1 et INF-g** = raréfication des CMH à la surface des cellules présentatrices d'antigènes ## Footnote le prof m'a dit qu'on observe une baisse Ac

Qu'est-ce qui peut arriver a/n du cortex surrénalien s'il y a trop de corticostéroïdes exogènes ?

Atrophie, car suppression de la libération d'ACTH (corticotrophine)

Une fois activé, que font les récepteurs de glucocorticoïdes (GR) par rapport à l'entrée des neutrophiles ?

**Diminution** de l'entrée des neutrophiles au site de l'inflammation

Qu'est-ce que l'annexin-1 induit?

Apoptose des neutrophiles

Qu'est-ce qui provoque la production d'annexine-1?

Liaison d'un glucocorticoïde à un GRE (Glucocorticoid Response Element)

Dites si les macrophages, sous l'influence des glucocorticoïdes produisent ou réduisent ces facteurs : a) IL-1 b) IL-10 c) IL-8 d) TNF-a

a) réduisent b) produisent c) réduisent d) réduisent ## Footnote b) anti-inflammatoire a,c,d) pro-inflammatoire

Sous l'influence des glucocorticoïdes, les macrophages passent du phénotype ___ au phénotype _____. Ceci arrive grâce à ____________ d'IL-10 et _________ IL-1 et IL-8

- M1 à M2 - la production - la réduction

Dans quelles cellules de l'organisme le récepteur des glucocorticoïdes (GR) est-il présent?

Toutes les cellules de l'organisme

V/F : Le GR est issu de plusieurs types de gènes. ## Footnote le récepteur des glucocorticoïdes (GR)

FAUX, il est issu d'un seul gène **unique**

comment les corticostéroïdes exercent leur effets dans le cytosol ?

en se fixant au GR ## Footnote le récepteur des glucocorticoïdes (GR)

Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au GR dans le _________, qui, par activation, migre vers le _______ _______. ## Footnote le récepteur des glucocorticoïdes (GR)

- cytosol - noyau cellulaire

Quelle forme du GR permet d'induire des gènes anti-inflammatoires tels que l'annexine-1 en se liant à l'ADN? a) monomérique b) homodimérique ## Footnote le récepteur des glucocorticoïdes (GR)

b) homodimérique ## Footnote ✔️ Homodimérique GR = active l’ADN → augmente les protéines anti-inflammatoires ❌ Monomérique GR = bloque les gènes pro-inflammatoires, mais sans activer l’ADN lui-même

Quel est le mécanisme anti-inflammatoire **MAJEUR** des corticostéroïdes ?

**Répression des gènes inflammatoires** qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription comme AP-1 et NFkB qui sont **très actifs durant l'inflammation** ## Footnote AP-1 : protéine activatrice-1 NFkB : facteur nucléique kappaB

Quelle forme du GR permet la répression de gènes inflammatoires qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription? a) monomérique b) homodimérique ## Footnote Le récepteur des glucocorticoïdes (GR)

a) monomérique

La protéine activatrice -1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB) sont des facteurs de transcription très actifs durant l’inflammation. Ils produisent les protéines inflammatoires non-voulues telles que les cytokines. C'est pour cette raison que nous souhaitons les inhiber en liant les corticostéroïdes à la forme : a) homodimérique b) monomérique du GR.

b) monomérique

Pourquoi les médicaments contenant des glucocorticoïdes **prennent-ils du temps à agir** ?

Parce que les effets sur l'expression des **gènes prennent du temps**

QSJ : GR de forme dominante-négative sans domaine de liaison au ligand; faible expression constitutive, il est localisé au NOYAU.

GRbêta

QSJ : GR de forte expression ubiquitaire, dans le CYTOPLASME sous forme inactive.

GRalpha ## Footnote GRα = le vrai R du cortisol, présent dans presque tt les cellules, en attente dans le cytoplasme, et qui s’active quand le cortisol arrive.

Quelle forme de GR est responsable d'EI métaboliques et endocriniens? a) monomérique b) homodimérique

a) homodimérique

Lorsque le glucocorticoïde se lie au récepteur GR dans le noyau, il a deux choix. Que sont-ils ? 1) Types de récepteurs et leurs formes 2) Effets après la liaision

**Choix 1** : Il se lie au GRE (Glucocorticoid Response Element) et donc, choisit la forme dimérique, responsable de la **transactivation**, ce qui augmente les gènes anti-inflammatoires (ex : annexine-1). Mais qui cause des effets secondaires (métabolique, endocrinien) **Choix 2** : Il se lie au TFRE (Transcription Factor Response Element) et donc, choisit la forme monomérique, responsable de la **transrépression** des gènes NFkB, AP-1, ce qui diminue les protéines inflammatoires (ex : cytokines).

Pourquoi l'usage des glucocorticoïdes a-t-il un effet dans plusieurs tissus? Est-il un effet à long terme ou à court terme ?

- Récepteurs ubiquitaires (présents pratiquement partout) - long terme

Lors de la liaison d'un glucocorticoïde sur GR, il y a 3 possibilités : 1. Liaison directe sur _________ ou _________ = répression des _________ et _______. 2. Liaison sur _______ adjacent aux _________ ou ____________. 3. Liaison sur _______ = production de ______ qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.

1. Liaison directe sur **c-jun** ou **NFkB** = répression des **AP1-RE** et **NFkB-RE**. 2. Liaison sur **GRE** adjacent aux **AP1-RE** ou **NFkB-RE**. 3. Liaison sur **GRE** = production de **MPK1** qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.

Via le GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1), il est possible d'obtenir des effets _______ et non-___________.

rapides génomiques

Expliquez l'effet du GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1) sur : a) le Ca2+ b) les cellules musculaires lisses bronchiques

a) **Mobilisation** du **Ca2+ intracellulaire** (< 1 min) b) **Augmente la réactivité** des cellules musculaires lisses bronchiques (<10 min)

Expliquez l'effet du GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1) sur l'**Epithelial Growth Factor** (EGF)

↓ l’activité du Epithelial Growth Factor (EGF) pour --> réduction (↓) de la production de l’acide arachidonique = précurseur des prostaglandines et leucotriènes (< 5 min)

Quels sont les effets des glucocorticoïdes ? L'expression des gènes impliquée est-elle augmentée ou réprimée pour donner l'effet mentionné ?

1) Effet métabolique (expression augmentée du gène) 2) Effet anti-inflammatoire (expression réprimée du gène) | 1)ex; ↑ le sucre dans le sang (glycémie), produire de l’énergie

Quel type d'administration est privilégié pour les corticocoïdes ? Pourquoi ?

Local, pour éviter les effets au niveau métaboliques systémiques

V/F : 10-20% des pts sont résistants aux glucocorticoïdes.

FAUX, 0% de résistance complète, mais 10 à 20% des pts y **répondent peu même à fortes doses**.

Comment la résistance aux glucocorticoïdes s'explique ? (4)

- ⬆️ du nombre de GRbeta après exposition prolongée - Nitrosylation du GRalpha dans site de liaison du ligand - Polymorphisme de type ''gain de fonction'' d'une glycoprotéine pompe P - Par biomarqueur de résistance ## Footnote 💡 La nitrosylation du GRα est une modification qui réduit son activité, ce qui peut diminuer la réponse aux glucocorticoïdes — c’est un des mécanismes proposés pour expliquer une résistance aux corticostéroïdes, notamment dans certaines inflammations chroniques (comme dans l’asthme sévère ou la MPOC).

Après une exposition prolongée aux glucocorticoïdes, il peut y avoir augmentation du nombre de : a) GRalpha b) GRbêta c) hsp90

b) GRbeta

V/F certains variants (SNPs) causent une moins bonne réponse au niveau du poumons après l'administration inhalée des glucocorticoïdes ## Footnote 🧬 Certains SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) = petites variations dans l’ADN d’un individu.

Vrai

Quelle est la conséquence d'une nitrolysation du GRalpha dans le site de liaison du ligand? ## Footnote nitrolysation = modification chimique avec un groupe NO₂ --> dans le site de liaison au ligand (là où le cortisol doit se fixer) :

Cela empêche le détachement de hsp90 et donc, la translocation au noyau. ## Footnote 🔁 Ce qui se passe normalement : GRα est lié à Hsp90 dans le cytoplasme → inactif Le cortisol arrive et se lie à GRα Cela provoque le détachement de Hsp90 GRα change de forme, va dans le noyau et agit sur les gènes

Un phénomène de résistance aux glucocorticoïdes est l'apparition de quelque chose qui expulserait les glucocorticoïdes hors des cellules? Comment cette "chose" se nomme-t-elle?

glycoprotéine pompe P

Cours 3 : Corticostéroïdes topiques 2 ✅ Flashcards

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