Distrofia Facioescapuloumeral

Question 1

Epidemiologia e Aspectos Genéticos

Answer 1

• prevalência 5-12 por 100 mil
• maior parte autossômico dominante
• 10-30% mutações de novo
• início entre 15 e 30 anos geralmente, mas pode iniciar na infância (10% antes dos 10 anos) com quadro mais grave
• grande heterogeneidade clínica - em FSHD1 inversamente proporcional ao número de repetições, pior em indivíduos com contração + mut SMCHD1
• quanto mais precoce mais grave
  Normal: > 10 repetições (todas metiladas) + sem alelo permissivo
  Patogenia: desregulação epigenética do macrossatélite D4Z4 (alelo permissivo + hipometilação = expressão do DUX4 = ganho de função tóxico)

Question 2

Patogênese

Answer 2

Normalmente: 8-100 repetições D4Z4 (todas metiladas) + sem alelo permissivo
Patogenia: desregulação epigenética do macrossatélite D4Z4 com expressão do DUX4 (normalmente silenciado) = ganho de função tóxico com morte cél muscular

• FSHD1 (95%): 1-10 repetições -> contração resulta em cromatina menos densa, permitindo expressão DUX4 - se haplótipo 4qA (alelo permissivo) = doença (necessário para estabilizar o trasncrito do DUX4)
• FSHD2 (5%): 11-30 repetições, mas precisa do alelo permissivo + modificador gênicos que hipometilam D4Z4 (cromatina mais relaxada) levando à expressão DUX4 mesmo sem contração -> 85% com mutações em heterozigose SMCHD1 no cromossomo 18 -> herança digênica = variantes patogênicas em dois genes diferentes)

Question 3

Quadro Clínico Neurológico

Answer 3

• fraqueza e atrofia assimétricas de face (sorriso transverso), ombros (escápula alada) e MMSS (Popeye arms) muito lentamente progressivas (mas alguns relatam momentos de deterioração e estabilização sucessivos)
• geralmente preservação m supra e infraespinhoso e deltoide distal -> “poly-hill sign” no ombro e braço proximal
• envolvimento de tronco - hiperlordose, abdome protuberante, sinal Beevor, dobra axilar horizontal (fraqueza peitoral)
• pode afetar MMII em fases mais avançadas -> pé caído
• expectativa de vida nl, mas 20% cadeira de rodas

Question 4

Sintomas Sistêmicos

Answer 4

• podem mais raramente apresentar: vasculopatia retiniana (pode progredir Sd Coats), perda auditiva neurossensorial, doença pulmonar restritiva, BRD incompleto

Question 5

Diagnóstico

Answer 5

• CPK nl ou pouco aumentada (nunca > 5xVR)
• ENMG com padrão miopático pouco específico
• Bx (pouco útil, evitar): padrão miopático, pode ter infiltrado inflamatório
• Dx: quadro clínico típico + parente de 1o grau com FSHD1 confirmada geneticamente - não precisa fazer teste genético. Caso contrário, southern blot (vê a retração, mas não avalia o alelo permissivo) e hibridização locus específica
• estudo de metilação (FSHD2)

Question 6

Red Flags

Answer 6

• ptose ou envolvimento de mm ocular extrínseca
• disfagia proeminente ou envolvimento mm mastigatórios
• contraturas
• fraqueza distal em estágios iniciais
• envolvimento respiratório precoce ou cardiomiopatia

Question 7

Diagnósticos Diferenciais

Answer 7

• LGMDR1 ou calpaína (pode ter escápula alada proeminente)
• Pompe
• Mitocrondiais
• IBM

Question 8

Manejo

Answer 8

• reabilitação: foco em postura, marcha, dor, hiperlordose e fadiga
• exercício aeróbico de baixa intensidade
• monitorar função respiratória em pacientes com fraqueza proximal importante, cifoescoliose, uso de cadeira de rodas ou comorbidades que possam afetar ventilação
• screening para perda auditiva e retinopatia
• alguns pacientes selecionados -> fixação escapular

Question 9

Terapias Farmacológicas

Answer 9

• em estudo: oligonucleotídeos antisense, RNA-interference, edição cênica
• lospamimod: oral, pequena molécula inibidora p38alfa/beta mitogen-activated protein kinase -> inibem expressão do DUX4 - em estudo
• B2 agonista -> também parece inibir expressão DUX4, mas estudos com albuterol com pouco benefício