Farmakokinetik

Question 1

Renal udskillelse af lægemidler (Alle spm. gælder ved normal nyrefunktion hos raske mænd, der vejer 70 kg).

Angiv for hvert af de nedenstående udsagn om det er sandt eller falsk.

1. I plasma er 60% af G-penicillin bundet reversibelt til serum-albumin, og den renale clearance af stoffet er 0,7 L/minut. Det betyder, at mere end 90% af den renale udskillelse af G-penicillin sker ved tubulær sekretion.
2. Lithium er ikke proteinbundet i plasma, og den renale clearance er 30 mL/minut. Litium filtreres i glomeruli og reabsorberes efterfølgende i nyretubuli.
3. Efter iv indgift af 10 mg af et lægemiddel genfindes 3,3 mg uomdannet i urinen. Den renale clearance udgør 67% af den totale clearance.
4. Metamfetamin er et præstationsfremmende stof og en svag base, hvilket bevirker at dens udskillelse i urinen øges ved basisk pH.
5. Fra 0-12 timer efter intravenøs indgift af et lægemiddel genfindes 1,7 mg uomdannet i urinen. Arealet under plasmakoncentrations-tidskurven fra 0-12 timer er 0,13 mg/L gange timer. Den renale clearance er 13,1 L/time.

Answer 1

1. Sandt
2. Sandt
3. Falsk
4. Falsk
5. Sandt

Question 2

Plasmakoncentration bestemmes første gang, når patienten er i steady-state.

Angiv, hvor lang tid det cirka tager.

Answer 2

Det tager 4-5 halveringstider = 88-110 timer for at nå steady-state

Question 3

Litium reabsorberes i de proksimale nyretubuli.

På basis af de farmakokinetiske data redegør kort for, hvordan man kan vide, at litium reabsorberes.

Answer 3

Litiums glomerulære filtrationsclearance er lig med GFR = 130 mL/min, men den totale renale clearance er kun 30 mL/minut.

Det må betyde, at litium reabsorberes i nyretubuli.

Question 4

Litium (Li+) benyttes til at forebygge både manier og depressioner hos manio-depressive patienter (bipolar affektiv sygdom). Li+har et snævert terapeutisk interval, og selv mindre udsving i plasmakoncentrationen kan have betydning for effekten. I nyrens proksimale tubulus reabsorberes Li+parallelt med Na+, og det betyder, at Na+indtagelsen påvirker Li+’s farmakokinetik. Hvis en patient med normal nyrefunktion behandles med litium og i denne periode samtidig indtager større mængder Na+, risikerer man, at behandlingseffekten er utilstrækkelig, hvis ikke dosis af Li+øges. Omvendt vil man i situationer, hvor en patient mister Na+ (feber, kvalme, opkast) risikere at patienten kan blive Li+forgiftet, hvis ikke dosis reduceres eller behandlingen sættes på pause.

Angiv hvilken af Li+primære og/eller sekundære farmakokinetiske parametre, der påvirkes af Na+, indtagelsen jævnfør ovenstående, ogredegør kort for hvordan denne parameter såvel som serumkoncentrationen af Li+ ændrer sig hos patienter under Li+behandling, som enten indtager større mængder Na+eller er i Na+ underskud.

Answer 4

• Det er først og fremmest Li+clearance der påvirkes ved ændringer i Na+balancen og derigennem indirekte også halveringstiden og eliminationskonstanten.
• Ved Na+-belastning øges clearance og serumkoncentrationen af Li+falder med risiko for terapisvigt.
• Omvendt ved negativ saltbalance, hvor Li+clearance falder og plasmakoncentrationen stiger med risiko for forgiftning.

Question 5

Litium (Li+) benyttes til at forebygge både manier og depressioner hos manio-depressive patienter (bipolar affektiv sygdom). Li+har et snævert terapeutisk interval, og selv mindre udsving i plasmakoncentrationen kan have betydning for effekten. I nyrens proksimale tubulus reabsorberes Li+parallelt med Na+, og det betyder, at Na+indtagelsen påvirker Li+’s farmakokinetik. Hvis en patient med normal nyrefunktion behandles med litium og i denne periode samtidig indtager større mængder Na+, risikerer man, at behandlingseffekten er utilstrækkelig, hvis ikke dosis af Li+øges. Omvendt vil man i situationer, hvor en patient mister Na+ (feber, kvalme, opkast) risikere at patienten kan blive Li+forgiftet, hvis ikke dosis reduceres eller behandlingen sættes på pause.

Redegør for en simpel forholdsregel, der skal tages, når litium doseres til ældre mennesker eller til patienter med nedsat nyrefunktion.

Answer 5

Når nyrefunktionen er nedsat skal dosis nedsættes tilsvarende.

Question 6

Biotilgængelighed og dermal administration af lægemidler

Redegør for patientfaktorer, som har betydning for, at man vil vælge at administrere lægemidler på huden.

Answer 6

Lægemidler kan påføres på huden for at lokalbehandle sygdomme i huden (ekzem og infektion)

Eller for at lægemidlet skal absorberes systemisk med henblik på en systemisk effekt (smerter, transportsyge)

Question 7

Biotilgængelighed og dermal administration af lægemidler

Redegør for lægemiddelfaktorer og andre forhold, som har betydning af systemisk absorption efter dermal administration.

Answer 7

• Lægemidlet skal være lipofilt, så det kan diffundere igennem de forskellige cellelag.
• Absorptionen kan øges ved eksem, forbrændinger eller sår i huden.
• Man kan også øge absorptionen ved at pakke huden ind i cellofan hvorved sveden ikke kan fordampe

Question 8

Biotilgængelighed og dermal administration af lægemidler

Angiv en definition på biotilgængelighed

Answer 8

Ved et lægemiddels biotilgængelighed forstår man den fraktion og den hastighed hvorved et lægemiddel eller aktiv metabolit når fra administrationsstedet til virkningsstedet

Question 9

Individualisering og renal udskillelse af lægemidler

Angiv metoder til beregning af et lægemiddels totale renale clearance CL_R og den glomerulære filtrationsclearance, CL_GFR .

Answer 9

• Den totale renale clearance kan beregnes ved at dividere mængden af lægemiddel udskilt uforandret med urinen i et givet tidsrum med arealet under plasmakoncentrations-tids-kurven (AUCt1→t2).
• Den glomerulære filtrations clearance beregnes ved at bestemme GFR og den ikke proteinbundne fraktion f_u og multiplicere dem med hinanden.

Question 10

Individualisering og renal udskillelse af lægemidler

Angiv forklaringen på, at det for nogle lægemidler gælder, at CL_R er større end CL_GFR­, mens det for andre lægemidler forholder sig lige omvendt

Answer 10

Hvis lægemidlet udskilles ved glomerulær filtration efterfulgt af passiv tubulær reabsorption vil CLR være mindre end CLGFR, mens hvis det udskilles ved glomerulær filtration efterfulgt af tubulær sekretion vil være omvendt.

Question 11

Individualisering og renal udskillelse af lægemidler

Penicillin er et antibiotikum, og probenecid er et lægemiddel imod urinsur gigt. Begge stoffer er organiske anioner, og begge udskilles uforandret gennem nyrerne. I mange år bestod standardbehandlingen af kønssygdommen gonorré i at kombinere pencillin og probenecid, fordi virkningsvarigheden af førstnævnte forlænges.

Angiv den sandsynlige forklaring herpå.

Answer 11

Både penicillin og probenecid secerneres ved hjælp af organisk anion tranporter i de proximale nyretubuli og probenecid er en kompetitiv hæmmer heraf, hvilket vil forsinke udskillelsen af penicillin

Question 12

Individualisering og renal udskillelse af lægemidler

Redegør for, hvordan man ved lægemiddelforgiftninger kan øge den renale udskillelse af lægemidler, der er henholdsvis svage syrer og svage baser.

Answer 12

• Man øger protonisereingen af en svag base i surt pH, og man øger ioniseringen af en svag syre ved basisk pH. Ioniseringen nedsætter reabsorptionen af lægemidlerne.
• Den renale udskillelse kan yderligere øges for begge typer af lægemidler ved at øge diuresen

Question 13

Blodpladernes evne til at aggregere hæmmes under behandling med lægemidlet clopidogrel, som er et prodrug. Stoffet benyttes til patienter, der har haft en blodprop i hjertet, og maveblødning er en kendt og frygtet bivirkning. For at forebygge denne bivirkning kombineres Clopidogrel ofte med en protonpumpehæmmer, som metaboliseres af CYP2C19. Bioaktiveringen foregår i to konsekutive oxidationsprocesser til en aktiv metabolit. Det første og hastighedsbegrænsende trin katalyseres hovedsageligt af CYP2C19.

Angiv definitionen på et prodrug

Answer 13

Et prodrug er et farmakologisk inaktivt forstadie til en aktiv metabolit

Question 14

Som vist på figuren bliver clopidogrel også hydrolyseret ved hjælp af enzymet carboxylesterase 1 (CES1) til en inaktiv metabolit, som efterfølgende bliver glukuronideret.

Angiv, om CES1 katalyserer en fase 1 eller en fase 2 rektion

Answer 14

Det er en fase 1 reaktion

Question 15

Redegør kort for, hvilken betydning glukuronidering i almindelighed har for lægemidlers farmakokinetiske og –dynamiske egenskaber

Answer 15

Glukuronidering gør lægemidler mindre aktive og som regel helt inaktive og mere vandopløselige, således at de lettere udskilles med urinen

Question 16

Angiv en metode til beregning af den renale clearance af et lægemiddel.

Answer 16

Den renale clearance af et lægemiddel kan beregnes som forholdet imellem mængden udskilt i tidrummet t1 til t2 og arealet under plasmakoncentrations-tidskurven i samme tidsrum.

Question 17

LD50for et kemisk stof angiver

• a) Den laveste dosis som medfører begyndende toksisk effekt hos halvdelen af dyrene i et forsøg
• b) Den laveste dosis som medfører halvdelen af den maksimale toksiske virkning i et forsøg
• c) Den dosis som medfører akut dødelighed for halvdelen af dyrene i et forsøg
• d) Den dosis som medfører uønskede langtidseffekter i halvdelen af dyrene i et forsøg
• e) Halvdelen af den dosis som medfører akutte toksiske effekter hos forsøgsdyr

Answer 17

c) Den dosis som medfører akut dødelighed for halvdelen af dyrene i et forsøg

Question 18

Lægemiddelinteraktion

• a) Betegnelsen for anvendelse af et lægemiddel til behandling af bivirkninger ved et andet lægemiddel
• b) Anvendes synonymt med polyfarmaci
• c) Betegner den uønskede ændring af virkningen af et lægemiddel som følge af samtidig indtagelse af et andet lægemiddel
• d) Induktion resulterer i en stigning af lægemidlets plasmakoncentration
• e) En inhibitor af cytokrom P450 sænker plasmakoncentrationen af et andet lægemiddel

Answer 18

c) Betegner den uønskede ændring af virkningen af et lægemiddel som følge af samtidig indtagelse af et andet lægemiddel

Question 19

For et lægemiddel, hvis glomerulære filtrationsclearance er mindre end den totale renale clearance gælder følgende:

• a) Lægemidlet secerneres aktivt i de proximale nyretubuli
• b) Lægemidlet er kraftigt proteinbundet
• c) Lægemidlets renale clearance er altid større end den hepatiske clearance
• d) Den glomerulære filtrationsclearance og den tubulære sekretionsclearance er omtrent lige store
• e) En reduktion af proteinbindingen nedsætter den renale clearance

Answer 19

a) Lægemidlet secerneres aktivt i de proximale nyretubuli

Question 20

Rektal administration af lægemidler

• a) Uændret first-pass metabolismen i leveren sammenlignet med oral administration
• b) Anvendes kun ved lokalbehandling af sygdomme i rectum
• c) Absorptionshastighed og –fraktion er konstante og forudsigelige pga neutralt pH i rectum
• d) Anvendes udelukkende til behandling af systemiske sygdomme
• e) Lipofile stoffer absorberes bedre end hydrofile

Answer 20

e) Lipofile stoffer absorberes bedre end hydrofile

Question 21

Opstil følgende eliminationsruter for lægemidler efter deres kvantitative betydning:

• a) konjugation
• b) reduktion
• c) oxidation via CYP
• d) renal ekskretion

Answer 21

oxidation > konjugation = renal ekskretion> reduktion

Question 22

Angiv tre egenskaber ved et kemisk stof, som har væsentlig betydning for dets optagelse over huden

Answer 22

1. molekylestørrelse
2. ladning
3. lipidopløselighed (non-polære stoffer med lille molekylestørrelse og en vis opløselighed i både organisk opløsningsmiddel og vand vil lettest passere huden).

Question 23

Redegør kort for hvorfor en dosis af et kemisk stof optaget over huden i nogle tilfælde kan medføre højere toksicitet end samme dosis optaget efter oral eksponering.

Answer 23

• Ved oral eksponering vil stoffet først transporteres til leveren og ofte metaboliseres intensivt (first-pass-metabolism).
• Dette er ikke tilfældet ved dermal (eller pulmonær) optagelse.
• Afhængigt af om stoffet hovedsageligt detoksificeres eller bioaktiveres ved first-pass-metabolismen i leveren vil oral eksponering medføre lavere eller højere toksicitet end dermal eksponering.

Question 24

Clearance:

1. Angiv den matematiske definition af clearance

Answer 24

Clearance (Cl) er en konstant således at

• Eliminationshastighed = Cl x C

Question 25

Clearance: ## Footnote **2. Giv en praktisk forklaring af begrebet**

Answer 25

Clearance er et udtryk for organismens samlede evne til at eliminere et lægemiddel

Question 26

Fordelingsvolumen: 3. Angiv den matematiske definition af fordelingsvolumen 4. Giv en praktisk fortolkning af et fordelingsvolumen på 2300 L

Answer 26

**3**.Fordelingsvolumen (V) er en konstant således at * Mængden af lægemiddel i organismen (A) = V x C **4.** En væsentlig del af lægemidlet befinder sig et andet sted end i plasma

Question 27

Non-linær kinetik: 5. Angiv definitionen af non-linær (dosisafhængig) kinetik

Answer 27

En eller flere af de primære farmakokinetiske parametre (fordelingsvolumen og clearance) ændres ved ændring i dosis eller gentagelse af dosis

Question 28

Den gennemsnitskoncentration, som opnås i steady state ved gentagen peroral indgift af lægemidler, er uafhængig af: * a) Clearance * b) Doseringsinterval * c) Biotilgængelighed * d) Fordelingsvolumen * e) Dosis

Answer 28

d) Fordelingsvolumen

Question 29

Redegør for administration af lægemidler via rectum

Answer 29

* Lægemidler tilføres gennem rektum enten i form af et suppositorium (stikpiller) eller ved indhældning af et klysma (lavement). * Formålet kan enten være, at behandle en sygdom i rektum (hæmorrhoider eller inflammatorisk tarmsygdom) eller med henblik på systemisk absorption. * Den systemiske virkning skyldes passiv absorption over rektumslimhinden. * Ulempen er, at absorptionen er varierende, fordelen er, at man undgår førstepassagemetabolisme i leveren fordi blodet fra rektum går til v cava inferior. * Rektal administration benyttes ved tilstande, hvor det ikke er muligt at indtage lægemidlet peroralt, fx pga kvalme (migræne) eller kramper (feberkramper hos små børn).

Question 30

**Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende renal ekskretion af lægemidler er korrekt?** * a) Lægemidler med en MW op til 100.000 filtreres frit i glomeruli * b) P-glykoprotein er lokaliseret basolateralt i de proximale nyretubulusceller * c) Hvis den totale renale clearance er større end den glomerulære filtrationsclearance sker der en netto reabsorption af lægemiddel * d) Helt op til 20% af lægemidler bliver overvejende udskilt renalt

Answer 30

d) Helt op til 20% af lægemidler bliver overvejende udskilt renalt

Question 31

Redegør kort for lægemidlers fase 2 metabolisme.

Answer 31

* Ved fase 2 reaktioner eller konjugationsreaktioner kobles lægemiddel eller lægemiddelmetabolit til en endogen substans ved hjælp af et enzym. * Molekylestrukturen af lægemiddel eller metabolit bevares intakt, men den farmakologiske aktivitet ophører. * Samtidigt er konjugater meget polære, således at de let udskilles med urinen. * Eksempler på fase 2 reaktioner: * glukuronidering * N-acetylering * sulfatering * glutation-kobling.

Question 32

Metformin er et oralt biguanid præparat, som førstevalg til patienter med type 2 diabetes mellitus (2DM). I en klinisk undersøgelse blev 159 kompliante patienter med 2DM behandlet med metformin 1 g hver 12. time. Ved ambulante kontroller efter 3, 6 og 9 måneders behandling blev der taget en blodprøve ca. 12 timer efter aftendosis umiddelbart før morgendosis med henblik på måling af plasma koncentrationen af metformin (Css). Figuren viser fordelingen blandt de 159 patienter af gennemsnittet af de 3 metformin bestemmelser. **Angiv de mulige farmakokinetiske forklaringer på den interindividuelle variation i Css af metformin**

Answer 32

Der er kun to forklaringer på, at Cssvarierer, og det er: * at absorptionsfraktionen efter oral indgift af metformin varierer imellem patienterne * at eliminationen gør det samme

Question 33

Metformin er en kation, som transporteres over cellemembranen ved hjælp af organiske kationtransportere. ## Footnote **Angiv forklaringen på, at metformin ikke kan diffundere passivt over cellemembranen**

Answer 33

En kation med en positiv ladning er en polær substans, som ikke kan opløses i en cellemembran og som følgelig ikke kan diffundere passivt igennem denne

Question 34

Metformin er en kation, som transporteres over cellemembranen ved hjælp af organiske kationtransportere. ## Footnote **Angiv de to hovedformer af lægemiddeltransportere og redegør kort for deres vigtigst funktionelle karakteristika**

Answer 34

* SoLute Carrier (SLC) transportere og ABC transportere. * Begge typer er integrale proteiner, som består af en enkelt proteinkæde, der har 12 transmembranale segmenter hver. * SLC transporterne kan være elektrogene uniportere, hvilket indebærer at de faciliterer transporten af en ion langs dennes koncentrationsgradient (dvs fra høj ekstracellulær til lav intracellulær koncentration eller omvendt) men i mod ladningsforskellen over cellemembranen, hvorved denne forøges. * SLC transportere kan også være antiportere hvilket indebærer at de transportere en ion over cellembranen i bytte for en anden med samme ladning, som transporteres den modsatte vej samtidig (fx en kation i bytte for en H+)

Question 35

Metformin er ikke proteinbundet i plasma, og udskilles udelukkende renalt i uomdannet form, og den renale clearance er ca 0,4 l/minut **Redegør for, hvordan man beregner metformins renale clearance**

Answer 35

Metformins renale clearance, CLR, kan beregnes ved at bestemme forholdet imellem den mængde metformin, der udskilles uforandret med urinen i et givet tidsinterval (t1 ⇒ t2) og arealet under plasmakoncentrations-tidskurven i det samme tidsrum (AUC t1 ⇒ t2)

Question 36

Redegør for de processer, der indgår i den renale udskillelse af metformin (Den renale clearance for metformin er ca 0,4 l/minut)

Answer 36

Den totale renale clearance af metformin overstiger GFR, og det betyder, at metformin udskilles ved en kombination af glomerulær filtration og tubulær sekretion

Question 37

Efter intravenøs administration af et lægemiddel fandtes følgende sammenhæng mellem concentration og tid: C=101mg/L\*e^-0,11*t **Plasmakoncentrationen vil være reduceret til 10% af maksimumsværdien efter t=** * a) 3 minutter * b) 55 minutter * c) 1 time 5 minutter * d) 14 timer 31 minutter * e) 20 timer 56 minutter

Answer 37

e) 20 timer 56 minutter

Question 38

a)Angiv definitionen på begrebet **clearance**

Answer 38

Clearance er en propertionalitetsfaktor, som ganget med plasmakoncentrationen resulterer i eliminationshastigheden: Eliminationshastighed = Cl\*C (Accepteret svar: den mængde plasma, som per tidsenhed cleares fuldstændigt for lægemidler)

Question 39

Angiv definitionen på begrebet **fordelingsvolumen**

Answer 39

Fordelingsvolumen er en propertionalitetsfaktor, som ganget med plasmakoncentrationen resulterer i kroppens totale indhold af lægemiddel A: A = Vd\*C

Question 40

Efter peroral administration af et lægemiddel på 200 mg 4 gange i døgnet, beregnes en clearance på 0,94 L/h og der bestemmes en gennemsnitskoncentration i steady state på 27 mg/L. ## Footnote **Beregn absorbtionsfraktionen.**

Answer 40

Css,av = F\*dosis/(doseringsinterval\*Cl); F=0.76