Hematologia Flashcards Preview

Trimester 12 > Hematologia > Flashcards

Flashcards in Hematologia Deck (346):
1

Que es la sangre

La sangre es un tejido conjuntivo líquido, cuyas células fluyen rodeadas de una sustancia intercelular denominada plasma, a través de un sistema cerrado de vasos sanguíneos. Permite la nutrición, comunicación, protección y reparación de los diversos tejidos del organismo

2

A sample of whole blood consists of

plasma (46-63%)
formed elements (37-54%)

3

Plasma composition

Plasma proteins 7%
Other solutes 1%
Water 92%

4

function of plasma

transports organic and inorganic molecules , formed elements, and heat

5

Plasma proteins

Albumins (60%)
Globulins (35%)
Fibrinogen (4%)
Regulatory proteins (

6

Albumins

major contributors to osmotic pressure of plasma; transport lipids; steroid hormones

7

Globulins

transport ions, hormones, lipids; immune function

8

fibrinogen

essential component of clotting system, can be converted to insoluble fibrin

9

regulatory proteins

enzymes, proenzymes, hormones

10

Other solutes

electrolytes
organic nutrients
organic wastes

11

electrolytes

normal EC fluid ion composition essential for vital cellular activities. Ions contribute to osmotic pressure of body fluids. Major plasma electrolytes are Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, HPO42-, SO42-

12

organic nutrients

used for ATP production, growth, and maintenance of cells; include lipids (fatty acids, cholesterol, glycerides), carbohydrates (primarily glucose), and amino acids

13

organic wastes

carried to sites of breatkdown or extretion, include urea, uric acid, creatinine, billirubin, ammonium ions

14

composition of formed elements

99.9% RBCs
0.1% platelets and WBCs

15

WBCs

Neutrophils (50-70%)
lymphocytes (20-30%)
Monocytes (2-8%)
Eosinophils (2-4%)
Basophils (

16

Funcion de la sangre

Respiratoria ▪ Nutritiva ▪ Inmunitaria o defensiva ▪ Excretora ▪ Hemostática ▪ Transportadora ▪ Reguladora

17

FUNCION DE LOS GLOBULOS ROJOS

Los glóbulos rojos (eritrocitos) son células anucleadas con forma de disco bicóncavo, de 7.2 - 7.5 µm de diámetro mayor, en su interior llevan una sustancia llamada hemoglobina que le confiere el color a la sangre, especializados en el transporte de oxígeno (O2) y dióxido de carbono (CO2) entre los tejidos y la circulación pulmonar.


18

Anatomía de los glóbulos rojos

0.45-1.16um
2.31-2.85um
7.2-8.4um

cytoskeleton, proteinas integrales y del la membrana

19

Proteinas de estructura de RBCs

Periféricas: forman malla que recubre cara interior de doble capa de fosfolipidos Responsables de estabilidad y propiedades viscoelasticas !

Integrales: su libre desplazamiento a traves de la bicapa mantiene la fluidez

20

Estructura de la hemoglobina

! ▪ Cada molécula de hemoglobina (Hb) está formada por cuatro subunidades protéicas denominadas globinas y grupos hemo

HbA: α2β2, 98% de Hb adulta

▪ HbA2: α2δ2

▪ HbF: α2γ2

▪ Hb Barts: γ4

▪ Hb H: β4

21

reciclaje del GR

...

22

Etapas en la maduración de los glóbulos rojos

Day 1 = proeritroblas --> Day 2 = basophilic erythroblast
Day 3 = polychromatophilic erythroblast
Day 4 = Normoblast (then ejection of nucleus) --> Days 5-7 = Reticulocyte --> enters circulation --> mature red blood cell

23

FUNCION DE LOS GLOBULOS BLANCOS

Los glóbulos blancos o leucocitos son células nucleadas de 7 - 15 µm de diámetro con funciones inmunitarias. Los hay de variados tipos y con diversas especializaciones. Algunos de ellos se mueven activamente para fagocitar partículas antigénicas e incluso pueden abandonar el torrente sanguíneo, otros están encargados de la formación de anticuerpos y sustancias citotóxicas para mantener los tejidos libres de agresores tanto internos como externos. Inclusive son capaces de recordar antígenos para hacer más eficiente su trabajos en el futuro. 


24

FUNCION DE LAS PLAQUETAS

Las plaquetas, son células anucleadas encargadas de la primera fase de la coagulación, por lo que sus funciones están limitadas al torrente sanguíneo.

25

Estructura de plaquetas

...

26

hematopoyesis occure a donde

en la medula osea?

27

que es la hematopoyesis

Proceso de proliferación y maduración celular, cuya auto renovación, a partir de un grupo de cél.germinales primitivas, asegura producción permanente de elementos maduros a sangre periférica.

28

Localizacion de la Medula Osea

Esternon y Costillas10%

▪ Craneo y mandibula 13%

▪ Vertebras 28%

▪ Pelvis 34%

humero, escapula, y clavicula 8%

Femur 4%

29

peso de medula osea

1000g

30

Funciones de la medula Osea

Permite el anidamiento, crecimiento y Diferenciacion de las celulas hematopoyeticas. ! ▪ Encuentran el microambiente adecuado para su crecimiento y diferenciacion

31

microambiente de la medula osea

Esta constituido por celulas del Estroma (endoteliales, linfocitos, macrofagos y celulas reticulares y adipocitos) ! ▪ Sustancias quimicas ! ▪ Hormonales

32

a donde occure la diferenciacion celular hematopoyetica

en la estroma medular

33

MIH Microambiente inductivo hematopoyético @ estroma medular

Fibroblastos, células reticulares y células mesenquimatosas !

34

MEC Matriz extracelular @ estroma medular

Posee proteínas citoadhesivas Fibronectina / une precursores eritroides Hemonectina / granulocitos Trombospondina / pluripotentes

35

Estructura/composicion de M.O

CÉLULAS DEL ESTROMA FIBRAS RETICULINA ! VASOS SANGUÍNEOS Y NERVIOS MEDULA ROJA MEDULA AMARILLA

36

eritroblastos se acumulan

cerca del sinusoide y se agrupan en forma de islotes alrededor de los macrofagos a modo de nodrizas, dando hierro a los eritroblastos por el mecanismo de rofeocitosis.

37

granulocitos se localizan

en el centro de los espacios intersinusoidales ▪ Son muy moviles ▪ Se acercan al endotelio sinusoidal y se liberan

38

linfocitos se localizan

de modo indefinido

Se forman foliculos linfoides

39

megacariocitos se localizan

Se localizan en las proximidades de los sinusoides de la medula Osea ▪ Fragmentos de su citoplasma protruye y se desgranulan ▪ Se originan las proplaquetas que se dividen en la circulacion general y pulmonar

40

6 proplaquetas originan

1200 plaquetas

41

reguladores de la medula osea

FACTORES CRECIMIENTO HEMOLINFOPOYÉTICOS FSC / IL / EPO

42

caracteristicas de CITOQUINAS DE CRECIMIENTO CELULAR

Estructura glicoproteica ▪ Producidas por diferentes tipos de células ▪ Regulan mas de una l

43

Factores de crecimiento Hematopoyetico

Eritropoyetina ▪ Trombopoyetina ▪ Factores Estimulantes de Colonia ▪ Interleucinas

44

origen de EPO

rinon

45

accion de EPO

Regula la proliferacion y diferenciacion de los precursores eritroides. ▪ Icrementa la cantidad de reticulocitos circulantes. ▪ Acorta el tiempo de paso de eritroblasto a reticulocito ▪ Interviene en la megacariopoyesis.

46

Codificacion de EPO

7q

47

codificacion de trombopoyetina

3q

48

accion de TPO

Regulador de proliferacion y diferenciacion de megacariocitos

Analogia molecular del 25% con la EPO

Actua de modo sinergico con EPO y IL-3 y el stem cell factor en fases primitiva de la hematopoyesis

49

origen de TPO

higado

50

Accion de factor estimulante de crecimiento GM

Induce el crecimiento de precursores granulomonociticos y de los progenitores granulociticos, macrofagos y megacariocitos

Favorece su maduracion ▪ Actua junto a la IL-3 y EPO en serie roja ▪ Con FEC-GM para monocitos

51

Origen de factor estimulante de crecimiento GM

T cells, fibroblastos, cel. endoteliales, y macrofagos

52

codificacion de factor estimulante de crecimiento GM

5q

53

Origen de factor estimulante de COlonias G

Celulas endoteliales, fibroblastos, monocitos, macrofagos.

54

Accion de factor estimulante de colonias G

Proliferacion y Diferenciacion de la linea Granulocitica

Actua junto a la IL-3 en los megacariocitos

55

codificacion de factor estimulante de colonias G

17q

56

Origen de IL-3

Linfocitos T, fibroblastos, celulas endoteliales, mastocitos y NK

57

accion de IL-3

Favorece el crecimiento celular del compartimiento de celulas madres y todas las lineas celulares

Para mantener el desarrollo debe actuar junto a otro factor de crecimiento

58

codificacion de IL-3

5q

59

Origen de IL-1

monocitos, celulas endoteliales, fibroblastos.

60

IL-1 =

hemopoyetina

61

accion de IL-1

No puede actuar sola. Junto a la IL-3 estimula celulas primitivas

62

Origen de IL-2

T cells

63

codificacion de IL-2

4q

64

Accion de IL-2

Factor de crecimiento de linfocito T, pero no mieloides

Junto a la IL-12 constituyen la defensa antitumoral.

65

codificacion de IL-4

5q

66

origen de IL-4

T cells

67

accion de IL-4

Actua junto a la EPO y FEC-G y M sobre lineas de serie roja y monocitica

68

Accion de IL-5

Factor estimulante de eosinofilos

69

Origen de IL-5

linfocitos T y mastocitos

70

Codificacion de IL-5

5q

71

accion de IL-6,

estimula celulas primitivas junto a IL-3

72

accion de IL-9

progenitores eritroides y celulas T !

73

accion de IL-11

celulas B, megacariocitos, y mastocitos

74

Factores Inhibidores de la Hematopoyesis

Proteina inflamatoria del macrofago ! 2. Factor transformador del crecimiento Beta ! 3. Factor de Necrosis tumoral alfa

75

accion de los factores inhibidores de la hematopoyesis

Inhibe la proliferacion de celulas madre, evitando que entren en la fase S ! ▪ Estimula el crecimiento de progenitores maduros.

76

CELULAS DEL ESTROMA CELULAR

Fibroblastos, celulas reticulares, osteoblastos, adipocitos,celulas endoteliales,celulas dendriticas y macrofagos

77

accion de las celulas del estroma celular

actuan mediante el contacto directo de celula a celula ▪ O por las citoquinas y proteinas moduladoras de la matriz extracelular

78

matriz extracelular

Secretadas por las celulas de estroma ▪ Son: Fibronectina, hemonectina,laminina, colageno, glucosaminoglucanos. ▪ Proporcionan el sustrato esencial al que se adhieren los progenitores mieloides y eritroides durante su desarrollo

79

Stem cells se producen en

la medula osea

Se reproducen durante toda la vida pero disminuyen con la edad.

80

de que linea se encarga el stem cell

En estado pluripotente no se encargan de ninguna linea. ■ Capacidad de autoproducirse y diferenciarse

81

tiempo que dura desde stem cell --> celula madura

1-2 semanas

Una vez diferenciadas se convierten en uní potenciales.

82

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

Multi CSF o IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-4

83

funcion de Multi CSF/IL-3

3Estimula la CFU-LM e induce colonias de granulocitos, monocitos/macrófagos y megacariocitos.

84

funcion de GM-CSF

Estimula formación colonias granulocitos y macrófagos.

85

funcion de G-CSF

diferenciador de linea granulocítica

86

M-CSF funcion

Estimula formación colonias monocitos/ macrófagos.

87

funcion de IL-4

Actividad sobre linfocitos B,T y cél.mieloides

88

Hematopoyesis durante el desarrollo


*Día 19 de la gestación: diferenciación en saco vitelino : 1.Cél. Periféricas de islotes forman paredes de primeros vasos sanguíneos. 2.Cél.del centro se transforman cél sanguíneas primitivas(hemocitoblastos) ! ▪

*Primeros años de vida: M.O.se extiende en huesos largos,costillas,esternon,craneo,pelvis y vértebras.

▪ *Desde los 4 años: Crecimiento de cavidades oseas supera al de los precursores:Se produce reemplazo graso, primero en diafisis de huesos largos periféricos.

*18 años: ! La M.O.activa se sitúa solo en vértebras, costillas, esternón, cráneo y epífisis proximales de huesos largos. ! ▪


*Edad adulta: Si aparece aumento de eritropoyesis la M.O. puede ser reemplazada por tejido eritropoyético activo. ! Es inusual la hematopoyesis extramedular(hígado,bazo),en respuesta a anemia. .

89

fase mesoblastica @

saco vitelino

de 1-3 meses de gestacion

90

fase hepatica @

higado

de 1-9 meses de gestacion

peak at 5 months

91

fase esplenica @

bazo

de 3-6 meses de gestacion

peak at 4.5 months

92

fase mieloide @

medula osea

de 4-9 meses de gestacion

93

Flow chart

...

94

caracteristicas de la Célula Totipotencial hematopoyetica

pluripotencial

Anti CD34 positivo ▪ Anti CD33, Anti CD38 y Anti HLA-DR negativo ▪ IL 3 e IL 6 indispensables para iniciar diferenciación ▪ Autoduplicación dependiente de MIH ! CD 117 (Ag c-kit) receptor para FEC-1

95

compartamiento bipotencial

CTH: UFC LM → UFC GEMM / UFC L *
Compartimiento Bipotencial *
UFC GEMM * Autoduplican / capacidad migratoria CD 34 +, HLA-DR + Además CD33 +, CD38+

UFC GEMM: UFC GM / UFC E

96

UFC GM

NO autoduplicacion

Célula que le da origen: expresión Ag mieloides CD 33+, CD 34+, HLA-DR + CD 13 + Marcador de línea mieloide ! Capacidad de circular torrente sanguíneo

97

immunofenotipo de T cells

CD-2, 3, 4, 7

98

immunofenotipo de B cells

CD-19, 20

99

immunofenotipo de stem cell

CD-34

100

immunofenotipo de la serie megacariocitica

CD-61

101

immunofenotipo de serie mieloide

CD-15, 16, 33

102

immunofenotipo de monocitos

CD-14

103

immunofenotipo de la serie eritroide

CD-71

104

Sistema linfatico is made up of

Vasos linfáticos
Ganglios linfáticos
Linfa.

105

functions de sistema linfatico

es parte importante del sistema inmunitario

absorbe grasas en el intestino

recupera sustancias utiles que escapan de la sangre

106

morphology of a lymph node

...

107

VASOS LINFÁTICOS
Se forman como

capilares linfáticos con un extremo cerrado. Son muy permeables y como se encuentran en casi todos los espacios tisulares entra facílmente el fluido intersticial. Estos capilares se van uniendo para formar vasos linfáticos mayores . Estos vasos poseen válvulas para evitar el retroceso de la linfa. Los vasos linfáticos desembocan en el sistema circulatorio sanguíneo.

108

QUE SON los ganglios linfaticos

Son agregados de células que se encuentran a lo largo de los vasos linfáticos. Su función consiste en producir linfocitos, implicados en los mecanismos de defensa del organismo.

109

que es la linfa

Es el líquido circulante, posee además de la función defensiva, que corre a cargo de los linfocitos circulantes; se encarga también de recuperar parte del fluido intersticial, fundamentalmente proteinas de elevado peso molecular que no pueden ser absorbidas por los capilares sanguineos. Una vez recuperadas son transportadas hasta la sangre. 
 También desempeñan un importante papel en el transporte de las grasas absorbidas en las vellosidades intestinales, que de esta manera pasan a la circulación sanguinea a través del sistema linfático

110

el bazo es un organo

linfoide

111

peso del bazo

150g, 11cm

112

funcion del bazo

FUNCION HEMATOPOYETICA Y HEMATOLISIS ▪

113

cuanto sangre contiene el bazo

CONTIENE 350ML SANGRE

114

que hace el timo

Organo de 2 lobulos entre el corazon y el esternon ! ▪ Productor de linfocitos T !

115

peso del timo adulto

10g

116

deficiencia de que constituye el problema nutricional más grave en el mundo, por cuanto afecta a más de dos mil millones de personas

hierro

117

está ubicada entre las diez principales causas de muerte y enfermedad.

la anemia

118

El 50% de las mujeres y niños en los países en desarrollo padece

anemia

119

os estudios realizados determinan que en una población dada, por cada individuo anémico habrá al menos dos individuos más con

deficiencia de hierro

120

representa el 90% del total de anemias. !

anemia ferropenica

121

Top 3 anemic contries of america latina and caribe

Haiti > Venezuela > Brasil

122

consecuencias de anemia

DISMINUCION DE LA RESPUESTA INMUNE ! ▪ AUMENTO DE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD ! ▪ RETARDO EN EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO ! ▪ DISMINUCION DEL DESEMPEÑO FISICO E INTELECTUAL ! ▪ REPERCUSIONES A NIVEL DE ORGANOS

123

mecanismos de adaptacion por anemia

AUMENTO DE LA SINTESIS DE ERITROPOYETINA ! ▪ ESTIMULACION DE LA ERITROPOYESIS ! ▪ AUMENTO CONCENTRACION DE 2-3 DPG ! ▪ VASOCONSTRICCION GENERALIZADA ! ▪ AUMENTO DEL DEBITO CARDIACO ! ▪ PERFUSIÓN TISULAR:

124

perfusion tisular

apertura de capilares no usados y redistribución de flujo ( desde piel, riñón y lechos mesentérico e ilíaco ,miocardio, cerebro y músculo)

125

manifestaciones clinicas de anemia pueden ser..

ORIGINADAS POR PROCESOS DE COMPENSACIÓN:

o

RELACIONADAS A HIPOXIA TISULAR

126

MC de anemia originadas por comensacion

Taquicardia, pulsatilidad aumentada, soplos funcionales, tinitus : por hiperactividad cardíaca. - Disnea de esfuerzo, ortopnea ocasional: por aumento de función pulmonar. - Sensibilidad o dolor en huesos hematopoiyéticos: por eritropoiyesis compensadora. !

127

MC de anemia relacionadas a hipoxia tisular

Musculares: angina de pecho, claudicación intermitente, calambres nocturnos, fatigabilidad.

- Cerebrales: cefalea, falta de concentración, languidez.

128

causas de anemia

1.-DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE GR. ! 2- AUMENTO DE DESTRUCCION O PERDIDA DEL GR.

129

1.-DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE GR. !

2- AUMENTO DE DESTRUCCION O PERDIDA DEL GR.

Defecto de proliferación y diferenciación de stem cells : aplasia medular, leucemia, mielodisplasias. ! ▪ -

Defecto de proliferac. y diferenc. de progenitores de los GR: aplasia roja pura, insuf. renal, enfs. endocrinas... !

▪ - Defecto en síntesis de DNA : defic. de vitamina B12 y folatos. ! ▪

- Defecto en síntesis de Hb: defic. de fierro, talasemias. ! ▪ -

Mecanismos múltiples o desconocidos : anemia de enf. crónicas, infiltrac. medular, anemias sideroblásticas

130

ANEMIAS POR AUMENTO DE DESTRUCCIÓN O PÉRDIDA DE GR.

DEFECTOS INTRÍNSECOS : - De membrana : esferocitosis, acantocitosis... - De enzimas : deficiencias de G-6-PD, piruvato kinasa ... - De globinas : enf. de céls. falciformes, Hb inestables... !



B) DEFECTOS EXTRÍNSECOS : - Mecánicos : microangiopatía, prótesis, Hburia. de marcha - Químicos o físicos : Ej, hemólisis por drogas, venenos. - Infecciones : Ej, clostridium, malaria, otras septicemias... - Anticuerpos : autoinmune, aloinmune, drogas. - Hiperactividad monocito-macrófago : hiperesplenia. - Pérdida de sangre : hemorragia aguda.

131

pruebas de laboratoria para la anemia

SANGRE (CONCENTRACION DE HB INDICES ERITROCITARIOS FROTIS DE SANGRE PERIFERICA RECUENTOS DE GR,GB, Y PLT RETICULOCITOS
ERS ▪ )


PLASMA O SUERO (NITROGENO UREICO CREATININA BILIRRUBINA PROTEINAS SIDEREMIA TRANSFERRINA FERRITINA SATURACION DE LA TRANSFERRINA)


ORINA
(COLOR, PH, DENSIDAD PROTEINAS PIGMENTOS BILIARES MICROALBUMINURIA HEMOGLOBINURIA Y MIOGLOBINA HEMATURIA TINCION DE PERLS )

HECES
(COLOR Y CONSISTENCIA INVESTIGACION DE HEMOGLOBINA INVESTIGACION DE PARASITOS )

132

IMPORTANCIA DEL ANÁLISIS DEL FROTIS SANGUÍNEO.

ANISOCITOSIS: diferencias de tamaño.


▪ POIQUILOCITOSIS (diferencias de formas): fragmentación, esferocitos, "target cells", células en lágrima, acantocitos, drepanocitos.... ▪

HIPOCROMÍA: por de Hb globular. Confirma de HCM.


▪ ANISOCROMÍA: diferencias en la coloración de los GR. ▪

ERITROBLASTOS : ¡en sangre periférica! ▪

NEUTRÓFILOS HIPERSEGMENTADOS: megaloblastosis. ▪

CUERPOS DE HOWELL-JOLLY : en asplenia. ▪


PUNTEADO BASÓFILO: hemólisis, intoxic. por plomo.


▪ "PILAS DE MONEDA" O "ROULEAUX": mieloma, crioag.

133

que tipo de anemia tiene que ver con el metabolismo del hierro

anemia ferropenica

134

how much dietary iron in duodenum per day

1-2mg/day

135

iron in plasma as

transferrin (3mg)

136

plasma transferrin can be utilized how

in muscle (myoglobin) - 300mg


or in bone marrow (300mg) to form erythrocytes (hemoglobin)(1800mg) --> reticuloendothelial macrophages (600mg) ---> plasma transferrin

or it can be stored in liver prenchyma (1000mg)

137

mechanisms of iron loss

sloughed mucosal cells
desquamation
menstruation
other blood loss
(average, 1-2mg per day)

138

requerimientos diarios de hierro en ninos de 1-5 anos

8mg por dia

139

requerimientos diarios de hierro en ninos de 5-12 anos

12mg por dia

140

requerimientos diarios de hierro en varon adulto

10mg por dia

141

requerimientos diarios de hierro en mujer fertil

14mg por dia

142

requerimientos diarios de hierro en embarazada

16mg por dia

143

CAUSAS DE ANEMIA FERROPENICA

AUMENTO EN REQUERIMIENTOS - PÉRDIDA DE SANGRE: Sist. Gastrointestinal Sist. Génitourinario Sist. Respiratorio Donación de sangre ! - CRECIMIENTO. - EMBARAZO. - LACTANCIA.

2.- DISMINUCION DEL APORTE. - DIETA POBRE EN FE. - DISMINUCION DE ABSORCIÓN. - Malabsorción - Cirugía gástrica

144

MANIFESTACIONES ESPECIFICAS
de anemia ferropenica

PICA (PAGOFAGIA) ! ▪ CAIDA DEL PELO ! ▪ UNAS QUEBRADIZAS ! ▪ ESCLERAS AZULES


quilitis, glositis

145

Tres estadios SOBRE LA DEFICIENCIA DE HIERRO


Disminución de los depósitos de hierro.
Deficiencia de hierro sin anemia.
Anemia ferropénica.

146

Según la Organización Mundial de la Salud afecta aproximadamente 2,150 millones de personas en el mundo.

deficiencia de hierro

De ellas, alrededor de 1,200 millones padecen de anemia por deficiencia de hierro.

147

PRUEBAS PARA EL DX FERROPENIA
!

SIDEREMIA 50-150NG\DL !

▪ CTST(CAP. TOTAL SATURACION TRANSF.) 250-450NG\DL !

▪ INDICE SAT.TRANSF. 28-35 % !

▪ FERRITINEMIA 18-300NG\ML

148

tratamiento de anemia ferropenica

SULFATO FERROSO 100-200 MG POR DIA POR 5-6MESES ! ! EL FE IM O IV SOLO ESTA INDICADO EN PCTES. QUE NO TOLEREN LA VIA ORAL

149

ABSORCION COBALAMINA

SALIVAL LIBERACION CBL POR ENZIMAS Y ACIDEZ !

▪ GASTRICA UNION CBL A PROTEINA R ! ▪

DUODENAL SE LIBERA LA CBL Y SE UNE AL FI !

▪ YEYUNAL UNION CBL-FI A LOS RECEPTORES R !

▪ TRANSPORTE Y UTILIZACION UNION A TC II

150

MANIFESTACIONES ESPECIFICAS de anemia pordeficit de cobalamina y folato

PARESTESIAS ! ▪ DOLOR BUCAL O LINGUAL ! ▪ DIFICULTAD PARA CAMINAR ! ▪ TRASTORNOS GASTROINTESTINALES ! ▪ ESPASTICIDAD ! ▪ PERDIDA DE LA FUERZA MUSCULAR

151

CAUSAS DE ANEMIA
 MEGALOBLASTICA

DEFICIT FOLATO
(DIETA INSUFICIENTE HIPERCONSUMO MALABSORCION DROGAS :ALCOHOL. ANTIFOLINICOS)


! ▪ DEFICIT B-12
(DIETA INSUFICIENTE DEFICIT FI DEFECTO FUNCIONAL FI ALTERACION LUZ ILEO ALT. MUCOSA DEL ILEO HEMODIALISIS PERDIDAS URINARIAS


Defectos hereditarios o adquiridos de la síntesis de DNA.

152

PRUEBAS DX ESPECIALES

DOSIFICACION B-12 ACIDO FOLICO ! ▪ PRUEBA DE SCHILLING ! ▪ DETERMINACION AB ANTI FI ! ▪ BIOPSIA MUCOSA GASTRICA ! ▪ ASPIRADO DE MEDULA OSEA

153

tratamiento de anemia por deficienica de cobalamina y folato

B12 1000MG DIARIOS POR 5 DIAS IM LUEGO SEMANAL HASTA SUPLIR DEFICIT ! ▪

ACIDO FOLICO 5 MG POR DIA VO HASTA SUPLIR DEFICIT

154

Fisiopatologia de la anemia de procesos infecciosos

Hepcidina --> Disminucion de la absorcion de hierro --> disponibilidad limitada de hierro a los PCE


Hepcidina --> retencion de FE dentro del SRE -->
- mala respuesta a la EPO
-disponibilidad limitada de hierro a los PCE
-inhibicion de proliferacion de PCE

155

MECANISMOS DE ACCION HEPCIDINA

BLOQUEO FE MACROFAGO,HIGADO HACIA EL PLASMA. ! ▪ SE LIGA A LA FERROPORTINA EVITANDO SU INTERNALIZACION Y DEGRADACION DE FE EN LOS LISOSOMAS. ! ▪ DISMINUCION DE LA ABSORCION DE FE EN EL DUODENO.

156

Citoquinas y mediadores de la inflamacion en anemia de procesos infecciosos

IL-1, IL-6, IL-10,
TNF-beta --> alfa
INF-gamma

157

tratamiento de anemia en procesos infecciosos

resolver enf. de base

ninguno en casos leves y moderados

terapia transfusional

EPO (100-150 U/kg/dosis
3x a wk, tiempo de respuesta 4-8 semanas)


Hierro NUNCA de form empirica, solo si coexiste ferropennia
si se usa rEPO

158

Anemia aplasica

Enfermedad caracterizada por disminución o ausencia de células precursoras de la médula ósea y citopenias en la sangre periférica.

159

Historia de anemia aplasica

1888.- Primer caso reportado por P. Ehrlich ! ! ▪ 1904.- Se utilizó por p

160

Clasificacion de anemia aplasica segun su origen

Congénita: Anemia de Fanconi –Adquirida

161

clasificacion de anemia aplasica segun su severidad

leve, moderada, severa

162

clasificasion de aplasia medular adquirida

idiopatica
secundaria
virus
immunodeficiencias
hemogloinuria paroxistica nocturna

163

calsificacion de aplasia medular congenital o constitucional

anemia de fanconi
disqueratosis congenita
sindrome de Schwachmann-Diamond
disgenesia reticular

164

clasificacion de aplasia medular secundaria

irradiacion
farmacos y agentes quimicos

165

farmacos y agentes quimicos que pueden causar una aplasia medular secundaria

Dependientes de la dosis (citostaticos, benzol)

No dependientes de la dosis (cloranfenicol, antiinflmatorios no esteroides, anticonvulsivantes, sales de oro y otros

166

Virus que causan aplasia medula secundaria

EBV, HIV, Hepatitis viruses

167

Immunodeficiencias que causan aplasia medular secundaria

fascitis eosinofilica, hipogammaglobulinemias, timooma, CA de timo, enfermedad del injerto contra el huesped

168

incidencia anual de anemia aplasica

2 casos nuevos por millón de habitantes por año. !

169

Edad de mayor incidencia de anemia aplasica y distribucion por sexo

M=F

– 15 a 25 años –> 60 años

170

ETIOPATOGENIA de anemia aplasica

Defecto proliferativo intrinseco de precursores !

▪ Defecto del estroma, diversos factores inmunologicos. !

171

Predisposicion genetica de anemia aplasica

Predisposicion genetica: HLA tipo II(HLA-DR2, HLA-Dp W3)

172

Etiologia de anemia aplasica

Radiación ionizante ▪ Agentes virales ▪ Insecticidas ▪ Derivados del benceno ▪ Sales de oro ▪ Agentes quimioterapéuticos


▪ AINE’s – Fenilbutazona – Indometacina – Ibuprofén ▪

Anticonvulsivantes – Difenihidantoina – Carbamacepina ▪

Antibióticos – Cloramfenicol

173

Que hacen las radiaciones ionizantes

Dependiendo de la dosis y extensión, la irradiación produce aplasia.

La exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, conduce a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras intestinales.

a exposición prolongada con pequeñas dosis determinará reducción progresiva de las células progenitoras hematopoyéticas y finalmente aplasia, como se observó en:
1. Radiólogos. (not really anymore, they just read it now)
2. Pacientes con espondilitis anquilosante tratados con radioterapia. 3. Individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes

174

Las células más sensibles a la irradiación son las

que se hallan en mitosis y en ellas se generan iones, peróxidos y radicales libres. !

175

se unen de forma covalente e irreversible al DNA e inhiben su síntesis.

benceno y sus metabolitos (agentes quimicos)

176

hidrocarburos se associan a

Otros hidrocarburos como el toluol, xilol y algunos insecticidas también se han relacionado con el desarrollo de aplasia medular.

177

tres posibles mecanismos de anemia aplasica

1. Lesión intrínseca de la célula progenitora hematopoyética.

2. Participación inmune en el desarrollo y mantenimiento de las citopenias.

3. Alteración del microambiente de la médula ósea.

178

La lesión de las células progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesión directa del DNA por

La exposición a radiaciones ionizantes, agentes alquilantes.

2. Metabolitos del benceno.

3. El cloranfenicol.

4. La anemia de Fanconi, donde el defecto genético reside en la falta de reparación del DNA

179

tx de anemia aplasica

A favor de el mecanismo (La lesión de las células progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesión directa del DNA) está la eficacia de los trasplantes singénicos. En el 50% de casos basta con la simple infusión de medula ósea de un gemelo idéntico para curar la aplasia medular.

inmunodepresores

180

El mecanismo inmune de anemia aplasica puede considerarse como el fundamental en:

El grupo de aplasias que responden a los inmunodepresores. ! ▪

Este grupo incluye la mayoría de los pacientes, pues aproximadamente el 70% de las aplasias responden al tratamiento inmunodepresor.

181

BASES PARA EL POSTULADO DE LA CAUSA INMUNOLOGICA

El mecanismo exacto de la AAA es desconocido.

▪ Existen datos que demuestran que las celulas T de estos pacientes producen INF-g y TNF-a, citoquinas que suprimen la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas.

Ambas citocinas inducen la expresión del receptor FAS e inician la apoptosis. En pacientes con AAA, se ha demostrado que las stem cell expresan receptor para el Fas y que su MO contiene un número incrementado de células apoptóticas.

! ▪ También se ha demostrado que en la sangre y MO de pacientes con AAA contiene un número incrementado de células CD8+ citotóxicas activadas.

182

que se nota en el examen fisico de un px con anemia aplasica

Palidez ! ▪ Petequias y/o equimosis ! ▪ Ausencia de adenopatías ! ▪ No visceromegalias

183

lab findings in px with anemia aplasica

Sangre periférica: citopenias en las tres líneas celulares (pancitopenia) !

Médula ósea: celularidad inferior al 25%

184

ANEMIA APLASTICA: CRITERIOS DE SEVERIDAD

Sangre: anemia con índice reticulocitario 30% !

AA severa: cualquier 2 criterios en sangre y 1 de médula ósea

Aplasia severa: –

185

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 con M.O hipocelular

Anemia aplásica adquirida – Anemia aplásica congénita – Sd. Mielodisplásico hipoplásico – Aplasia asociada a virus

186

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 en M.O normal

Leucemia – Mielodisplasia – Mielofibrosis – HPN – Osteopetrosis – Enf. Autoinmune – Anemia carencial – Infecciones – Enfermedad de depósito – Tumor sólido metastásico – Hiperesplenismo

187

cuadro clinico de anemia aplasica

Síndrome anémico ! ▪ Manifestaciones hemorrágicas –Petequias y equimosis –Epistaxis y/o gingivorragia –Metrorragia ! ▪ Fiebre

188

tx de anemia aplasica

Agentes inmunosupresores –Ciclosporina –Globulina antitimocito –Ciclofosfamida ! ▪


Andrógenos –Danazol ! ▪

Factores estimulantes de colonias (G-CSF)

Pronostico malo 80% mortalidad a 1 año ! ▪

Trasplante alogénico de médula ósea !

▪ Terapia transfusional ! ▪

Antibióticos !

▪ Antivirales

189

Constituyen un conjunto de entidades que presentan una base genética y se detectan en el nacimiento o más adelante.

APLASIAS CONGENITAS O CONSTITUCIONALES

190

Inicialmente se describió como una aplasia medular asociada a malformaciones congénitas (aunque algunos pacientes no las presentan).

ANEMIA DE FANCONI

El defecto en la reparación del DNA y la mayor sensibilidad a los radicales tóxicos del oxígeno (superóxido) determinan entrecruzamientos y roturas del DNA.

8 genes (mutaciones puntuales)

AR

1/100-500 individuos

191

En anemia de fanconi
Las alteraciones hematológicas se detectan en el nacimiento en

menos del 3% de los casos y en el 10% estas alteraciones ocurren mas allá de los 16 años.

Habitualmente el diagnóstico se realiza entre los 7 y los 9 años.

192

primeras manifestaciones de anemia de fanconi

La trombocitopenia de intensidad progresiva suele ser la primera alteración, a la que se añaden la anemia y la leucopenia.

193

Las anomalías congénitas asociadas con anemia de fanconi son:

1. Baja estatura, pulgares anormales, microcefalia, manchas cutáneas, hipo o hiperpigmentadas (de "café con leche") y una facies característica con base nasal ancha, epicanto y micrognatia. !

2. Otras anomalías incluyen las esqueléticas, renales, cardiovasculares y gonadales. !


Aproximadamente en el 10% de los casos no hay anomalías.

194

characteristicas de anemia de fanconi

La anemia suele ser macrocítica y la hemoglobina fetal está aumentada. ! ▪


La médula ósea es hipocelular y puede haber signos displásicos. ! ▪


Durante la evolución pueden ocurrir un síndrome mielodisplásico y una leucemia aguda, los cuales raramente pueden ser la primera manifestación hematológica

195

El diagnóstico de anemia de fanconi se efectúa mediante el estudio citogenético con:

Estimulación con diepoxibutano, mitomicina C o cisplatino, en el que se encuentran múltiples roturas cromosómicas e imágenes tri y tetrarradiadas.

196

tx de anemia de fanconi

El TMO corrige totalmente las alteraciones hematológicas.

▪ Este trasplante presenta características peculiares, ya que la toxicidad puede ser muy intensa dada la alta sensibilidad a los regímenes de acondicionamento (agentes alquilantes y radioterapia).

El TMO proporciona supervivencia prolongada con normalización hematológica en más del 80% de casos cuando se efectúa a partir de un donante HLA-idéntico emparentado y la aplasia es de corta duración.

! ▪ Los resultados son inferiores cuando se emplean donantes no emparentados o familiares sin identidad HLA completa.

197

MC de anemia fanconi

growth retardation and abnormal development

stem cell failure

1000x risk of cancer

198

herencia de disqueratosis congenita

De herencia ligada al cromosoma X, sólo afecta a varones.

199

MC de disqueratosis congenita

Entre los 5 y los 12 años, se desarrolla progresivamente una poiquilodermia extensa y atrofia cutánea difusa y placas de anetodermia en cara, cuello y tronco. Aparece leucoplasia de la mucosa oral precancerosa, onicodistrofia, queratodermia palmoplantar e hiperhidrosis. A menudo, se forman ampollas en la boca y en la piel poiquilodérmica. Presentan, además, alteraciones hematológicas (trombocitopenia, anemia aplásica, esplenomegalia). El pronóstico es desfavorable, debido al desarrollo de cáncer oral, otras neoplasias y enfermedades hematológicas

200

disgenesia reticular

Es una enfermedad rara originada por la ausencia de la célula comprometida en la diferenciación mielo-linfoide.
 Se caracteriza por neutropenia grave asociada con linfopenia que aparece desde el nacimiento. La médula ósea, los órganos linfoides (ganglio, amígdalas, placas de Peyer, bazo y timo), muestran una ausencia de células mieloides y linfoides. Existe un número normal de eritrocitos y plaquetas

201

SINDROME DE SCHWACHMAN DIAMOND

DISFUNSION DE LA MEDULA OSEA, ANORMALIDADES ESQUELETICAS, HEPATOMEGALIA, ESTATURA BAJA, TRANSAMINASAS ELEVADAS Y PREDISPOSICION A LAS INFECCIONES.

202

definicion de anemia hemolitica

...

puede ser extravascular (macrofagos de bazo e higado) o intravascular

203

causa de anemia hemolitica

...

204

HALLAZGOS CLINICOS DE HEMOLISIS 
 EXCESIVA

ANEMIA ▪ ICTERICIA ▪ ESPLENOMEGALIA ▪ ULCERAS PIERNAS ▪ ORINA OSCURA ▪ FENOMENO DE RAYNAUD

205

CLASIFICACION DE LOS ESTADOS 
 HEMOLITICOS

ANEMIAS HEMOLITICAS HEREDITARIAS O POR DEFECTO INTRINSECO.

! ▪ ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS O POR DEFECTO EXTRINSECO.

206

estados hemoliticos
1. POR DEFECTOS INTRINSECOS DEL HEMATIE!

! 1.1 Membrana! 1.2 Enzimáticos! 1.3 Síntesis Hemoglobina! Cualitativa! Cuantitativa!

207

estados hemoliticos
2. POR FACTORES EXTRINSECOS AL HEMATIE

2.1 Inmunes! 2.2 Intoxicaciones e infecciones! 2.3 Mecánicos!


Congénitas ! Hemólisis extravascular! Evolución crónica!

Adquiridas! Hemólisis intravascular! Evolución aguda

208

Anemias hemolitics de causa extrinseca

1. inmune (Coombs +)
1.1 alo anticuerpos (E. hemolitica del RN , transfusiones

1. no inmunes
2.1 toxicos o farmacos
2.2 infecciosas
2.3 mecanicas
2.4 hiperesplensimo

209

ANEMIAS HEMOLITICAS 
 ADQUIRIDAS

ANEMIAS HEMOLITICAS INMUNE. AUTOANTICUERPOS: FRIOS Y CALIENTES ISOANTICUERPOS INDUCIDA POR DROGAS


ANEMIAS HEMOLITICAS NO INMUNE CAUSAS MECANICAS SECUNDARIO A INFECCION SUSTANCIAS QUIMICAS Y TOXICA AGENTES FISICOS AGENTES ANIMALES Y VEGETALES HIPERESPLENISMO

210

ANEMIAS HEMOLITICAS
 HEREDITARIAS.

MEMBRANOPATIAS (ESFEROSITOSIS HEREDITARIA ELIPTOSITOSIS CONGENITA TRASTORNO DE LA PERMEABILIDAD IONICA ABETALIPOPROTEINEMIA SINDROME RHO Y FENOTIPO MCLEOD )

ENZIMOPATIAS
(DEFICIT DE GLUCOSA 6-FOSFATO DESIDROGENASA DEFICIT DE PIRUVATO –CINASA )

HEMOGLOBINOPATIAS (HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES TALASEMIAS)

211

ALTERACIONES PLASMATICAS DE 
 HEMOLISIS

BILIRRUBINA ELEVADA A EXPENSAS DE LA NO CONJUGADA ! ▪

AUMENTO ACTIVIDAD LDH ! ▪

DISMINUCION DE LA HAPTOGLOBINA Y HEMOPEPSINA ! ▪

DISMINUCION DE LA GLUCOHEMOGLOBINA ! ▪

HEMOGLOBINA LIBRE EN PLASMA ! ▪

HEMOGLOBINURIA ! ▪

AUMENTO ELIMINACION DE UROBILINOGENO FECALES

212

PRUEBAS INDICATIVAS DE HEMOLISIS 
 INTRAVASCULAR

HAPTOGLOBINEMIA +++ 1-2 DIAS ! ▪ HEMOGLOBINEMIA +\- 1-3HORAS ! ▪

HEMOBLOBINURIA +\- 1-3HORAS ! ▪

METAHEMALBUMINEMIA +\- 2-3DIAS ! ▪

HEMOSIDENURIA +++ 7-10DIAS

213

COMPLICACIONES HEMOLISIS CRONICA

HIPOXIA CRONICA (RETRASO DESARROLLO OSEO RETRASO DESARROLLO GONADAL ULCERAS MALEOLARES )

EXCESO DE ERITROPOYESIS (DEFORMACIONES CRANEOFACIALES EXPANCIONES OSEAS HIPERCONSUMO DE ACIDO FOLICO HEMOCROMATOSIS )

HIPERCATABOLISMO HEMOGLOBINICO (LITIASIS BILIAR )


HIPERESPLENISMO (LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA CRISIS HEMOLITICAS )

COMPLICACIONES INFECCIOSAS (CRISIS DE APLASIA O DE ERITROBLASTOPENIA)

214

MC de hemolisis cronica

ictericia (leve)
deformidades oseas
dolor precordial y oseo
esplenomegalia
hepatomegalia
sintomas vesiculares

215

MC de anemia cronica

fatiga
debilidad
palidez
cefaleas
mareos
bradipsiquia
irritabilidad

216

laboratorio de anemia normocitica normocromica

IV: Findings:  LOW haptoglobin,  HIGH LDH, schistocytes and  reticulocytes on blood smear. Characteristic hemoglobinuria, hemosiderinuria, and urobilinogen in urine.

Extravascular hemolysis
Findings: macrophages in spleen clear RBCs. Spherocytes in peripheral smear,  HIGH LDH, no hemoglobinuria/hemosiderinuria,  HIGH unconjugated bilirubin, which can cause jaundice.

217

Laboratorio de hemolisis

> bilirrubina indirecta
LDH
>hierro - hemosiderinuria
> urobilinogeno
Hemoglobinuria

218

laboratorio de compensacion medular

> Reticulocitos >1.5% (-macrocitosis)
Hiperplasia medular eritroide

219

tx de hemolisis

objectivo (mantener nivel de Hb, reducir hemosiderosis, incrementar vida media hties., prevenir crisis aplasia, favorece adaptacion, curacion, disminusion casos nuevos, evitar complicaciones

Medida (transfusiones, desferroxiamina, esplectomia, evitar infecciones, administra Ac. folico, apoyo familiar, apoyo psicologico, transplante, consejo genetico, atencion adecuada

220

DEFINICION ANEMIA FALCIFORME

ES LA ANEMIA QUE SE PRODUCE POR UNA SUSTITUCION DE LA BASE TIMINA POR ADENINA EN EL CODON 6 DEL GEN B DE GLOBINA, CON SUSTITUCION DEL ACIDO GLUTAMICO(GAA/GAG) POR LA VALINA(GUA/GUG)

221

Hemoglobinopatías en el mundo:

250 millones de portadores recesivos. – 300.000 RN homocigotos.

222

epidiomologia de Drepanocitosis

Es muy frecuente en la raza negra. - Afecta 10% población americana - Más del 40% algunas poblaciones continente africano.

223

Forma heterocigota ó Rasgo falciforme (HbAS)

Afecta a uno solo de los alelos que codifican la cadena β. •

30-40% HbS.

• No presenta manifestaciones clínicas.

224

Forma homocigota ó Anemia falciforme (HbSS)

Afecta a los 2 alelos del gen correspondiente a la cadena β.

• 75-95% HbS, 5-15% HbF

• Presenta graves síntomas clínicos

225

hemoglobina S

es la hemoglobina mutante producida cuando:

B6(A3) Glu --> Val

COMO CONSECUENCIA DE LA MUTACION CUANDO LA HB SE DEXOCIGENA CONVIRTIENDOSE DE DEXOCIHB SUFRE UN PROCESO EXPONTANEO DE POLIMERIZACION POR EL QUE ADOPTA LA ESTRUCTURA DE UN GEL CRISTALINO, FORMANDO ESTRUCTURAS CILINDRICAS INSOLUBLE Y RIGIDA PERDIENDO LA CAPACIDAD DE DEFORMARSE , ALTERACION DE LA MEMBRANA Y PROPIEDADES FISICOQUIMICAS.

226

drepanocitos se ven en

anemia falciforme

227

en anemia falciforme hay obturacion de

capilares

228

TIPOS DE HEMOLISIS

INTRAVASCULAR (COMPLEMENTO)

EXTRAVASCULAR (MACROFAGOS Y MONOCITOS)

229

MC/fases de anemia falciforme

•Anemia •Crisis de dolor •Dactilitis •Priapismo •Síndrome torácico agudo •Secuestro esplénico •Ictericia •Deficiencias de crecimiento y desarrollo

FASE ESTACIONARIA 1-4 AÑOS (SINDROME HEMOLITICO CRONICO HIPERESPLENISMO) !

▪ EXPRESIVIDAD AGUDA 4 AÑOS
(CRISIS DE DOLOR INFECCIONES SINDROME TORACICO AGUDO )

! ▪ EXPRESIVIDAD CRONICA 14 AÑOS
( AFECTACION CRECIMIENTO GONADAL SNC, PULMONAR,HEPATICO, RENAL CEGUERA ULCERAS MALEOLARES )

Lesiones agudas • Crisis vaso-oclusivas • Infecciones • Síndrome torácico agudo • Secuestro esplénico • Dolor abdominal agudo • Priapismo • Infarto cerebral

230

MANIFESTACINES DE FASE CRONICA DE LA ANEMIA FALCIFORME

ULCERAS MALEOLARES

▪ NECROSIS OSEAS (LEGG-CALVE-PERTTHES)

( COMPLICACIONES VISUALES PULMONARES CARDIACAS RENALES HEPATICAS)

Lesiones cronicas:
Manifestaciones hepatobiliares, renales, cardíacas, oftalmológicas • Necrosis avascular • Retraso del crecimiento y la maduración • Hemosiderosis

231

complicaciones de derpanocitosis

•Aumento de las infecciones •Ulceras maleolares •Daño óseo •Daño renal •Daño ocular •ACV

232

signos de alarma en anemia falciforme

✓Temperatura ≥ 38,5ºC ✓Dolor moderado o severo
✓Síntomas respiratorios ✓Dolor abdominal, distensión y/o aumento agudo del bazo
✓Signos o síntomas neurológicos
✓Aumento de la palidez, fatiga o letargia ✓Priapismo de >2-3 hs de persistencia

233

Crisis vaso-oclusivas

Manifestaciones diversas ▪ Crisis dolorosa: sello distintivo más común ▪

Duración del dolor: pocas horas - 2 semanas. ▪ Se producen de forma espontánea.

▪ Crisis repetidas: + 3/ año, guardan relación con menor supervivencia ▪

Factores desencadenantes: -Infección - Fiebre - Ejercicio excesivo, -Ansiedad - Hipoxia – Exposición al frío -Variaciones repentinas de Tª - Alcohol

234

sindrome mano pie se ve en

la anemia falciforme

235

necrosis avascular humeral se ve en

anemia falciforme

236

Dx de anemia falciforme

HISTORIA CLINICA ! ▪ EXAMEN FISICO ! ▪ LABORATORIOS (ANEMIA HEMOLITICA) ! ▪ ELECTROFORESIS DE HB MEDIO ACIDO

➢Electroforesis de hemoglobina a pH alcalino y ácido (acetato- celulosa y agar citrato) •

Precisa mayor muestra de sangre.

• Venopunción habitual.

• Sangre de cordón – cribado neonatal.

237

fases de crisis vaso-oclusivas

fase prodromica

Síntomas de adormecimiento, dolores y parestesias en los sitios que posteriormente serán afectados por el dolor. ! ✓ Esta fase puede durar hasta 2 días.






fase infarto inicial

Caracterizada por la aparición de la crisis de dolor típica que aumenta gradualmente, a un punto máximo el 2º-3º día.

238

tratamiento de dolor vaso-oclusivo oseo

• Hidratación enérgica •

Valoración causa subyacente (infección) •

Analgesia potente administrada de forma pautada ó con bomba perfusión.

• Morfina 0,1 a 0,15 mg/Kg cada 3-4 horas •

Meperidina 0,75 a 1,5 mg/Kg cada 2-4 horas •

La mayoría de las crisis se resuelven entre 1 y 7 días. •

Transfusión debe reservarse para casos extremos. No acorta la crisis.

239

TX DE DOLOR ABDOMINAL AGUDO

Igual sin dosis altas de analgésicos.

✓ Dieta absoluta

✓ Valoración por Cx

240

DOLOR TORACICO AGUDO

Presencia de un infiltrado pulmonar nuevo ( que afecte al menos un segmento pulmonar completo, sin atelectasia).

Síntomas respiratorios: • Tos • Taquipnea • Dolor torácico • Sibilancias

✓ Etiología discutida: - Isquemia - Embolismo graso desde MO - Infección: Chlamydia, Mycoplasma o virus, con infarto pulmonar posterior. ✓ Puede ser autolimitado o progresar a Insuficiencia Respiratoria. ✓ Sospechar en pacientes ingresados por otras causas.

241

TX convencional de base de anemia falciforme

Ácido fólico (Comp. 5 mg) 1 comp/ diario, 1 mes cada 3 meses opcional. Recomendar dieta variada. 2. Penicilina (sb 250 mg) de forma indefinida desde los 3 meses hasta la edad de 5 años, salvo esplenectomizados, obligatorio: ✓ 3 años, si 25 kg: 400mg /12 hs

3. Terapia quelante • Si ferritina >1000ng/dl, o en Bx hepática, Fe >5mg/g hígado – Desferoxamina • 25-50mg/kg/dosis en perfusión continua de 8 hs nocturna 5 días/ semana

4. Hidrocarbamida – Aumenta Hb F – Disminuye nº. Leucocitos: efecto meilosupresor. – Se descompone en NO – Disminuye adhesividad hematíes • Dosis 10-30mg/kg/día

5. Transfusión simple aislada • Indicaciones: – Hb2gr de Hb basal – Insuficiencia cardíaca – STA con anemización importante – Anemia sintomática – Si precisa IQ, alcanzar Hb >10gr/dl

TRANSPLANTE MEDULA OSEA cura

242

Estructur de la membrana

Lípidos: dispuestos en una doble capa, relativamente impermeable al paso de moléculas hidrosolubles. • Proteínas: disueltas en la membrana. • Hidratos de carbono: forman los glucolípidos.

243

lipidos de la membrana

Fosfolípidos: los más abundantes • Colesterol: regula la fluidez y estabilidad mecánica de la membrana. • Glucolípidos

244

characteristicas de la bicapa lipidica

Impermeable a iones (moléculas cargadas) • Permeable a moléculas pequeñas no polares (O2) • Permeable moléculas polares, sin carga, si son pequeñas (H2O, CO2, urea) • La glucosa NO la atravies

245

Hidratos de carbono en membrana

Ubicados únicamente en la mitad exterior de la bicapa. • Al descubierto en la superficie de la célula. • Desempeñan función en la interacción de la célula con el medio.

246

funciones proteicas de membrana

Transporte de moléculas específicas. • Catálisis de reacciones asociadas a membrana. • Unión a citoesqueleto. • Receptores que reciben y trasducen señales.

247

proteinas perifericas de la membrana

Espectrina (Sp): α y β. Ppal encargada del citoesqueleto • Ankirina (ANK): anclaje a traves banda 3. Union a Sp • Actina: Organizadora. Protofilamentos helicoidales • Banda 4.1: estabiliza union Sp-Actina • Banda 4.2: estabiliza union ANK-banda 3 •


protegen estabilidad de actina
Banda 4.9 •
Aducina • Tropomiosina

248

proteinas integrales

Banda 3: 25% del total de las proteinas. Dominio citoplasmático: unión citoesqueleto. Dominio transmembranoso: canales de transporte. ! • Glicoforinas A, B, C, D: sustratos antigénicos de los grupos sanguíneos • Glicoforina C: estabilizador de membrana por interacción con proteínas periféricas

249

Interacciones proteicas

Verticales Fijan el esqueleto a la bicapa lipidica !


• Unión Sp – Banda 3 estabilizada por ANK y modulada por 4.2


Horizontales Responsables de estabilidad global del esqueleto. !


• Unión Sp - Sp • Unión Sp- actina - 4.1, estabilizada por 4.9

250

esferocitosis hereditaria

Anemia hemolítica de severidad variable, Presencia de esferocitos en sangre periférica y aumento de la fragilidad osmótica. Respuesta favorable a la esplenectomía.

251

genetica y prevalencia de esferocitosis hereditaria

Prevalencia 1:2000 en países europeos del norte. !

• Mas frecuente en raza blanca. !

• 75% patrón autosomico dominante. !

• 25% patrón autosomico recesivo, nuevas mutaciones o EH dominante con penetrancia incompleta.

252

Historia de esferocitosis hereditaria

1871: Vanlair y Masius:ictericia,esplenomegalia asociada a GR esfericos y pequeños”microcitemia” • 1890: Wilson y Minkowsky: 8 casos en 3 generaciones de una familia. • Chauffard: Confirmo aumento de fragilidad osmótica.”Enfermedad de Minkowsky Chauffard” • Se encuentra disminución Na intracelular y perdida de lípidos de membrana = disminución área superf. celular • 1970: Alteraciones proteínas de membrana • 1985: Alteraciones moleculares.

253

fisiopatologia de esferocitosis hereditaria

Deficiencia de espectrina. Pérdida de áreas de la bicapa, por alteración del “esqueleto”.

Niveles de ATP FALL ; falla bomba Na+ y K+, penetra Na+ falla bomba Ca+, se pierde K+, y hay deshidratación.

La disminución área superficie/volumen e incremento en la viscosidad interna vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos esplénicos. ! • Los eritrocitos, mientras están retenidos en el bazo, pasan por un llamado “efecto de condicionamiento”, que los vuelve osmóticamente más frágiles y más esféricos.

254

Defectos moleculares en esferocitosis hereditaria

1. Deficiencia parcial de espectrina (Sp) • EH dominante mutaciones en Sp β: unión anormal a proteína 4.1 y a la actina • EH recesiva los defectos incluyen la Sp α.


2. Deficiencia combinada de Sp/ANK. • Pérdida o menor expresión del gen de ANK. sitio primario de unión de Sp, a la membrana • En consecuencia hay disminución proporcional de la espectrina.

3. Deficiencia parcial de Banda 3: • EH dominante: cuadro inicial GR “en pinza”. Con el tiempo aumenta la deficiencia.


4. Deficiencia de 4.2 • Se han identificado varias mutaciones como la causa de dicha deficiencia, pero no se ha esclarecido en detalle su fisiopatología.

255

Laboratorio inicial en esferocitosis hereditaria

Hemograma • Reticulocitos • LDH • haptoglobina • Bilirrubina total y directa


Morfología e índices hematimétricos Esferocitosis hereditaria: • anemia normocítica normocrómica • esferocitos • policromatofilia • anisocitosis !

256

Clasificacion de esferocitosis hereditaria depende de

Severidad del cuadro clínico. • Cifras de hemoglobina. • Niveles de bilirrubina. • Conteo de reticulocitos

257

portador asintomatico de esferocitosis hereditaria

Padres del paciente afectado no presentan ninguna alteración. ! • Afectación leve: escasos esferocitos, incremento en la cifra de reticulocitos o fragilidad osmótica incubada alterada

258

EH leve

20-30% de todos los pacientes. • Frecuentemente asintomático. • Anemia y esplenomegalia ligera. • Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia. • Crisis hemolíticas: infecciones, embarazo, esfuerzos físicos, hemorragias.

Hb: > 11 gr/dl. • Reticulocitos: 3 – 8%

259

EH Tipica

50-60% de los pacientes herencia autosomica dominante • Hemólisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderada • Ictericia: asociada a infecciones • Requerimiento transfusional esporádico • Esplenomegalia: 50% niños / 75% adultos

260

EH severa

5-10% de los pacientes • Hemólisis severa • Frecuente requerimiento transfusional • Mayoría herencia autosomica recesiva • Debut al nacimiento: ictericia hemólisis exanguinotransfusion.

Hb: 10%

261

Complicaciones de EH

Crisis hemolíticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son graves. ! • Crisis aplásticas por infección de parvovirus B19. ! • Crisis megaloblásticas resultan de la deficiencia de ácido fólico, en particular en los embarazo

Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan litiasis vesicular, y la mitad tienen síntomas de colelitiasis u obstrucción biliar. ! Muy poco frecuentes: • Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.

262

Tx de EH

Estará indicado si la anemia es de gravedad suficiente como para interferir con la vida normal.
!
Se aplica si hay síntomas debido a cálculos pigmentarios vesiculares.
!
La esplenectomía, el el tratatmiento efectivo.
!
En niños esplenectomizados se deben administrar vacunas contra neumococos y meningococos.

Suplementar con ácido fólico. • Crisis aplásicas o hemólisis intensa pueden necesitar transfusiones. • La esplenectomía por lo común corrige la anemia, pero en algunos pacientes la vida de los eritrocitos sigue siendo más breve; la esferocitosis es menos notable y aminora la fragilidad osmótica. • En personas muy afectadas, la esplenectomía sólo mejora la hemólisis en parte.

263

Esplenectomia-indicaciones

Absoluta: ▪ Moderadamente severa y severa transfusión dependiente ▪ Moderada sintomática. ▪ Moderada severa con litiasis sintomática y/o asintomática.


Controvertido: Leve y litiasis asintomática esplenectomía con colecistectomía vs. Colecistectomía?



! Diferida: Esferocitosis leve

264

FUNCIÓN BIOQUÍMICA DE LA ENZIMA G6PD EN EL ORGANISMO HUMANO

El hematíe y su membrana son vulnerables a los agentes oxidantes exógenos y endógenos. ! ▪ Esta enzima reduce el NADP, convirtiéndolo en NADPH y oxida la Glucosa 6 Fosfato. Posteriormente, el NADPH convierte al glutatión oxidado en glulatión reducido, acción que protege a los hematíes de la acción lesiva de los oxidantes, como el H2O2 ▪ La eliminación del agente oxidante H2O2, depende de que exista suficiente glutatión reducido (GSH), que a su vez se forma por acción del NADPH

265

genetica de deficit de G6FD

Gen (banda x q-28) ! ▪ Afecta a 200 millones en el mundo ! ▪ 20% de los africanos ! ▪ Recesiva ligada al sexo ! ▪ Mas de 100 variantes

266

Fisiopatologia de deficit de G6PD

defecto --> alteracion via pentosa fosfato --> Deficit NADPH --> susceptibilidad a los oxidantes --> precipitacion de la Hb

267

OMS classification of G6PD def.

Clase I – deficit severo 10% nl, anemia hemolitica cronica. ▪

Clase II- deficit severo con anemia hemolitica intermitente.

▪ Clase III- deficit moderado 10-60% nl
AH intermitente asoc. A drogas e infecciones. ▪

Clase IV-variante deficiencia de enzimas. ▪

Clase V- variantes incremento de actividad de la enzima.

268

Drogas asociadas a hemolisis

Oxidantes (déficit G6PD) ! ¤ Antibióticos (sulfas, nitrofuranos, dapsone, ácido nalidíxico ¤ Antimalaria (primaquina) ¤ Piridium ¤ Doxorrubicina

269

Durante el desarrollo embrionario y fetal existen cuatro hemoglobinas principales:

Hb Gower-1; Hb Gower-2; Hb Portland y Hb F. La Hb Portland puede prolongar su presencia hasta el nacimiento aunque en cantidades minúsculas. ▪ La Hb F, que representa alrededor del 80% del contenido hemoglobínico de los hematíes del recién nacido, correspondiendo el resto a Hb A.

El declive en la síntesis de Hb F es rápido en condiciones normales, de tal forma que a los seis meses de vida sólo se detecta un 5% de esta hemoglobina en el niño. Sin embargo, existen fluctuaciones importantes según los grupos étnicos. En lo que se refiere a la Hb A, su síntesis comienza en edades tempranas de la vida fetal (segundo mes) y su progresión es rápida una vez que se ha producido el parto. !

270

La Hb A2, comienza a sintetizarse en

el tercer trimestre del embarazo y está presente en cantidades apenas perceptibles en el momento del nacimiento.

271

que son las talasemias

Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Reciben el nombre de la cadena que deja de sintetizarse.

272

causas de alfa talasemias

Cada cromosoma 16 tiene dos pares (2 genes), por lo que la conotacion normal seria (aa/aa). ! ▪ Causa principal: deleción o pérdida total de un gen. Hay mutaciones, alteraciones en la transcripcion del ARN, pero es menos frecuente. ! ▪ Fisiopatologia: tenemos exceso de cadenas B.

273

1 talasemia A

▪ Es el portador asintomatico. (-α, αα). Se produce 75% de las cadenas α. ▪ Los resultados del lab son normal.

274

hemograma con 1 talasemia A

Hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal

275

2 talasemia A

cis, o - -/aa o trans, -a/-a . – Ambos genes del mismo cromosona número 16, llamada una "deleción en cis". Se ve en asiaticos. – Uno de los dos cromosomas número 16, denominada una "deleción en trans". Mas común en raza negra. ! ▪ Deleción en cis, en cada embarazo existe un 25 por ciento de probabilidades de tener un bebé con alfa talasemia grave. ! ▪ Pueden distinguirse mediante un examen del ADN.

276

MC de 2 talasemia A

Las manifestaciones clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis. ! ▪ La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopatía o de hemocromatosis

277

Enfermedad por HB-H

3-a-talasemia, genotipo - -/α .produce solo el 25% de las cadenas α. ! ▪ La HbH son tatrameros de cadenas B (B4) debido a la acumulacion de B4 sin parejas, que se vuelven lo suficientemente solubles para formar estos tetrameros

Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito también algunos casos en Italia y Sudamérica y en España ! Cursan con un cuadro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. ! Hay aumento de HbH y cuerpos de Heinz. Aumento riesgo de talasemia mayor.

278

HIDROPESÍA FETAL POR 
 ALFATALASEMIA

4-a –talasemia (--/--). 0% de cadenas alfa. ! ▪ Es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del parto. ▪ Hay aumento de la Hb Barts (γ4)debido al exceso de exceso cadenas γ. Gran afinidad por el oxigeno, por lo que no suministra O2 al feto causando asfixia y edema histico.

279

Diagnostico de talasemia A

El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia (Protoporfirina libre de eritrocitos y ferritina - para excluir una anemia por deficiencia de hierro) ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. ! ! ▪ La electroforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hematíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. ! ! ▪ El estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. ! ! ▪ Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción genética en muchos casos

280

Tx de alfa talasemia

El tratamiento específico de la alfa talasemia será determinado basándose en lo siguiente: – Su edad, su estado general de salud y su historia médica. – Qué tan avanzada está la enfermedad – Su tolerancia a determinados medicamentos, procedimientos o terapias. – Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad. – Su opinión o preferencia. ! El tratamiento puede incluir lo siguiente: ▪ Dosis diarias de ácido fólico. ▪ Transfusiones de sangre (según sea necesario). ▪ Esplenectomía

281

beta talacemia

La β talasemia es causada por mutaciones en la cadena beta de la molécula de hemoglobina. Existe un gen para la cadena beta en cada cromosoma número 11, con un total de dos genes. ▪ Lo normal es: β/β ▪ Solamente se expresan despues del nacimiento y la mayoria se deben a mutaciones.

282

hemograma con beta talasemia

El hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una concentración de Hb normal o algo disminuida, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de la Hb A2 2 hasta un 8% (normal 3,5%). La Hb F puede también aumentar, hasta un 5%. VCM muy bajo, que puede llegar a ser inferior a los 60 fL .

En la electroforesis la Hb F esta aumentada (90%), también la HbA2 pero la HbA esta drásticamente disminuida

283

anemia de cooley

Beta talasemia mayor ▪ Los pacientes generalmente son normales al nacimiento, pero los sintomas empiezan a aparecer cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cadenas gamma por beta y la Hb F empieza a desaparecer.

284

MC de anemia de cooley

Se produce una anemia hemolitica severa que resulta de una vida media disminuida de los globulos rojos:

Hay destruccion intramedular de GR resultando en una eritropoyesis inefectiva. – La hemolisis puede llevar a ictericia y aumenta el riesgo de piedras en la vesicula. – Se requieren transfusiones de sangre por toda la vida aumentando el riesgo de hemocromatosis. – ICC la principal causa de muerte regularmente antes de la 3ra decada – Aumento de infecciones.

285

Debido a la hiperplasia eritroidea en la medula osea se produce una imagen en el craneo conocida como

craneo en cepillo

286

tx de beta talasemia

Consiste en la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. El efecto adverso es la aparición de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administración subcutánea y prolongada de deferoxamina. . En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmático.

287

deltabetatalasemia

Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta. Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforético pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteración clínica.

288

Sindromes Mielodisplasicos

(SMD) comprenden un grupo heterogéneo de entidades de origen clonal, caracterizados por diferentes grados de desajuste en la capacidad de proliferación y diferenciación de la célula progenitora hematopoyética, que se expresa con citopenias progresivas, alteraciones cualitativas en las 3 series hematopoyéticas y riesgo de transformación en leucemia aguda.

289

Epidemiologia de SMD

ETIOLOGIA DESCONOCIDA, 20% SECUNDARIO QT ! ▪ 3-4 POR CADA 100,000 Y 30-50 POR CADA 100,000 ! ▪ 15,000 NUEVOS CASOS CADA AÑO EEUU ! ▪ 1/3 EVOLUCIONA A LEUCEMIA ! ▪ LIGERO PREDOMINIO EN VARONES 1: 8 ! ▪ 30-50% PRESENTAN ANOMALIAS CROMOSOMICAS. ! ▪ 5% SIND. MIELOPROLIFERATIVOS Y 7.5% A S. LINFOPROLIFERATIVOS.

290

Factores Predisponentes para SMD

SINDROME DE DOWN TRISOMIA 21 ▪ TOXICOS INDUSTRIALES Y AGRICULTURA ▪ TRISOMIA 8 ▪ NEUROFIBROMATOSIS 1 ▪ TUMOR DE CELULAS GERMINALES ▪ NEUTROPENIAS CONGENITAS ▪ ANEMIA DE FANCONI ▪ ATAXIA TELANGIECTASIA ▪ BENZENO ▪ TABACO ▪ AGENTES ALKILANTES 20-30% Y EL CLORANFENICOL ▪ AP,HPN,PV

291

Clasificacion de SMD

FAB, 2001, vs, 2008



Citopenia resistente con displasia monolinaje: Anemia resistente (RA). Neutropenia resistente. Trombocitopenia resistente. Anemia resistente con sideroblastos en anillo (RARS). Citopenia resistente con displasia multilinaje. Anemia resistente con exceso de blastos (RAEB). SMD con del aislado (5q). SMD no clasificable. SMD infantil: Entidad provisional: Citopenia infantil resistente (RCC).


Citopenia refractaria con displasia unilínea: anemia refractaria; neutropenia refractaria; trombopenia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos anillados Citopenia refractaria con displasia multilínea Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2 Sindrome mielodisplásico asociado a del (5q) aislada
Sindrome mielodisplásico no clasisficable

Novedades: Nueva categoría: citopenia refractaria con displasia unilínea: AR, NR y TR ! ➢ Definición de sideroblastos anillados: 5 o+ gránulos, ubicación perinuclear ! ➢ Mejor definición de SMSI

292

Alteraciones morfologicas en los SMD

Sangre periférica Médula ósea (Diseritropoyesis ) Macrocitosis moderada Cambios megaloblásticos Normocromía Multinuclearidad Anisocitosis Cariorrexis Poiquilocitosis Fragmentación nuclear Punteado basófilo Sideroblastos anillados Células fragmentadas Anormalidades citoplasmáticas Presencia de células rojas Aumento de eritroblastos nucleadas Disociación en la maduración núcleo citoplasmática




! Disgranulopoyesis Anomalías nucleares Hiperplasia Neutropenia Hipogranulación Pseudo-Pelger-Huet Granulaciones mixtas Hipo o hipergranulación Aumento de la basofilia Distribución irregular de la cromatina nuclear Anomalías nucleares Monocitosis Presencia de blastos !




Dismegacariopoyesis Trombocitopenia Micromegacariocitos Macroplaquetas Formas con núcleos grandes Plaquetas alargadas Número reducido de megacariocitos Hipogranulación Megacariocitos pequeños con Hipergranulación núcleos múltiples Núcleos bilobulados Hipogranulación

293

Diseritropoyesis

✓ Valorar 100 eritroblastos ✓ Mayor o = 10% eritroblastos dismórficos: displasia eritroide OMS ✓ Sangre periférica: anisocitosis; punteado basófilo; cuerpos Howell-Jolly; anillos Cabot

❑Médula ósea: ✓ Alteraciones nucleares:; multinuclearidad; picnosis; puentes internucleares; irregularidad del contorno nuclear; hiperlobulación nuclear

❑Médula ósea: ✓Alteraciones citoplasmáticas: vacuolización citoplasmática; puentes intercitoplasmáticos; punteado basófilo; disrelación núcleo/citoplasma; distribución irregular de la hemoglobina ✓PAS positividad de eritroblastos ✓ Tinción de Perls: sideroblastos anillados > o= 15%

294

disgranulopoyesis

✓ Valorar 200 células ( mejor SP) ✓ Mayor o = 10% granulocitos dismórficos: displasia granulocítica OMS ✓ Alteraciones nucleares: bisegmentación (pseudo Pelger-Huet); hiposegmentación nuclear; hipersegmentación nuclear; clumping cromatínico; apéndices nucleares

Alteraciones citoplasmáticas: hipogranulación; asincronismo madurativo; granulación tóxica; granulación pseudo-Chediak; cuerpos de Dohle ; bastones de Auer

Gold standard: granulocitos hipolobulados agranulares

295

distrombopoyesis

✓Mayor 0 = 10% megacariocitos dismórficos: displasia megacariocítica OMS ✓ Sangre periférica: macroplaquetas (pseudo Bernard Soulier); plaquetas hipogranuladas ( plaquetas grises); plaquetas agranuladas ( plaquetas azules)

✓ Valorar 30 megacariocitos ✓Médula ósea: megacariocitos monolobulados; asincronismo madurativo; núcleos dispersos; micromegacariocitos mononucleados (núcleo excéntrico y redondo)

❖ Alteraciones de mayor grado: micromegacariocitos mononucleados, megacariocitos hipolobulados; agrupación de micromegacariocitos

296

Mutaciones en SMD (50% cromosomica)

GEN RAS 10-15% !
▪ P-53 DEL 17P !
▪ MUTACIONES GENM-CSFRI

297

Hb mas abundante

A

298

anemia refractaria I (citopenia unilinea)

less anemia de S, eritroide

299

genetica de anemia refractaria I (citopenia unilinea)

1. 25% casos alteraciones 2. Más frecuentes: +8; alt 5; alt 7, del (20q)

300

Citopenia refractaria con displasia unilínea – neutropenia refractaria

Recuento neutrófilos : o= 10%

NORMAL
▪ Blastos en SP

301

Citopenia refractaria con displasia unilínea – trombopenia refractaria

Recuento plaquetar: o = 10%

NORMAL
▪ Blastos en SP

302

(A) A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por dos motivos:

– para caracterizar microcitosis de etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias)

– Para poder proporcionar un consejo genético. ! !

303

la enfermedad por HbH da manifestaciones electroforeticas?

La enfermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones características de esta Hb en casi todos los hematíes

304

MC de beta talasemia

Hay un tipo asintomatico y otro intermedio con una anemia un poco mas severa. La intermedia es un síndrome talasémico de moderada intensidad, que condiciona la aparición de anemia y de alteraciones óseas y visceromegalias características de la talasemia mayor, pero de menor intensidad !

En la sangre periferica aparece entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microcítica y con eritroblastos. Hay aumento de reticulocitos y aparecen los dianocitos.

305

Leucemias Crónicas Linfoides

Linaje B Leucemia Linfática Crónica (LLC) Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B) Leucemia de células Vellosas (LCV)



Linaje T Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T) Leucemia Linfocítica de Células T Granulares Leucemia Agresiva de Células NK Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+

306

generalidades de leucemia cronica linfoides

▪ FRECUENTE ADULTOS 25-30 % DEL OCCIDENTE ! ▪ 10-15% EN MENORES DE 50 AÑOS. ! ▪ MAS FREC. EN VARONES 1.5/1 ! ▪ MAYORES DE 50 AÑOS MEDIA DE 65 ! ▪ INCIDENCIA 5.7/100,000 V y 3.0/100,000 M ! ▪ 14,990 CASOS EN 2010 ! ▪ 30-40% LEUCEMIAS EN EU Y EUROPA ! ▪ PROLIFERACION DE LINFOCITOS

307

etiologia de LCL

DESCONOCIDA ! ▪ PENETRANCIA FAMILIAR 2-7 VECES ! ▪ NO SE RELACIONA A EXPOSICION DE RADIACIONES

308

aleraciones cromosomicas de LCL

ALTERACIONES 80% ! ▪ DELECCION DEL 13q ! ▪ TRISOMIA 12 ! ▪ DEL. 6q ! ▪ DEL.11q ! ▪ DEL.17q

En el 80% de los casos hay alteraciones cromosómicas. ! ▪ 1. Deleción 13q14.3 (50/60 % casos): Es la que mejor pronóstico presenta. ! ! ! 2. Trisomía 12 (30% casos): - Distribución en ganglios linfáticos. - Morfología linfocitaria atípica - Mayor agresividad. - Se adquiere durante la enfermedad.
▪ 3. Deleción de 11q22-q23 (15 -20 % casos): edad por debajo 55 años, marcadas adenomegalias y supervivencia acortada. ! ! ! ! ▪ 4. Deleción de 17p13p53 (10% casos): muy frecuente en estadíos avanzados, gran ▪ agresividad clínica y resistencias a la ▪ quimioterapia.



(which de peor/mejor pronostico)

309

factores de riesgo...LCL

..foto

310

caracteristicas de los linfocitos B de la LLC

El linfocito B de la LLC expresa: ! ! ! 1. Inmunoglobulinas de superficie (IgM o IgM+IgD) con menor intensidad. ! 2. Ag de superficie característicos (CD19, CD20, CD21, CD23 y CD24) y el Ag CD5, que se creía que pertenecía de forma exclusiva a linfocitos T.

311

alteracion de la inmunidad en LLC

Hipogammaglobulinemia (20-60% casos) → cantidades Ac ↓ → infecciones. ! ▪ Alteraciones de LT: - ↑ nº linfocitos T - Alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica. ! ▪ Actividad NK disminuida. ! ▪ LB presentan una baja expresión de moléculas de superficie que actúan como coestimuladoras de la respuesta inmune citotóxica.

312

Anticierpos monoclonales en LLC

slide

313

Dos tipos LLC

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314

MC de LLC

LEUCOCITOSIS CON LINFOCITOSIS ▪ ASTENIA ▪ ADENOPATIAS 40% ▪ INFECCIONES A REPETICION ▪ ESPLENOMEGALIA 20-30% ▪ HEPATOMEGALIA ▪ HEMOLISIS


+ PIC

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complicaciones de LLC

INFECCIONES ! ▪ FENOMENOS AUTOINMUNES ▪ COMBS 15-35%, TROMBOCITOPENIA Y HEMOLISIS ! ▪ TRANSFORMACION 5-10% ▪ PROLINFOCITICA ! ▪ SEGUNDAS NEOPLASIAS 10% ▪ PULMON, TRACTO INTESTINAL,PIEL

316

Laboratorio de LLC

LEUCOCITOSIS 20-150.000 ▪ LINFOCITOS MAS 75% ▪ ANEMIA 15-20% ▪ ELEVACION LDH, ACIDO URICO, B2 MICROGLOBULINA ▪ AUMENTO DE INMUNOGLOBULINAS 5-10%

317

Estadios de Binet

▪ RIEZGO BAJO ▪ EC A LINFOCITOSIS Y MENOS DE 3 AREASA LINFATICAS
65% survuve 10 yrs



▪ RIEZGO INTERMEDIO ▪ EC B LINFOCITOSIS MAS DE 3 AREAS AFECTADAS
25%


▪ RIEZGO ALTO ▪ EC C ANEMIA Y/O TROMBOCITOPENIA
15%



+ foto

318

classificacion RAI

slide foto


RIEZGO BAJO ▪ EC 0 LINFOCITOSIS AISLADA
65%


▪ RIEZGO INTERMEDIO ▪ EC I LINFOCITOSIS MAS ADENOPATIAS ▪ EC II HEPATO O ESPLENOMEGALIA
45%

▪ RIEZGO ALTO ▪ EC III ANEMIA ▪ EC IV TROMBOCITIPENIA (15%

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Diagnostico de LLC

ANTECEDENTES FAMILIARES ! ▪ EXPLARACION FISICA: HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATIAS ! ▪ LABORATORIOS: BH,AU.B2,LDH,COOMBS,PROTEINAS,ABMO ! ▪ CITOGENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

320

factores pronosticos en LLC

FISH ▪Ig V h (mutación de genes) ▪CD 38 ▪ZAP-70 ▪Beta2-microglobulina

CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años ! ! ▪ CD 38 expresado Sobrevida 10 años

ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa ! ZAP-70 Positivo: Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo) ! ZAP- 70 Negativo: Se correlaciona fuertemente con la mutación de la IgVH (CD 38 negativo)

321

citogenetico por fish

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LLC factores de alto riesgo

1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos ▪ 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos ▪ 3. No mutación de IgVH gene ▪ 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) ▪ 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C ▪ 6. Tiempo de duplicación linfocitaria

323

LLC Tx

50% asintomatica

Quien debe comenzar con tratamiento Los que tengan sintomas “B” -Perdida de peso, decaimiento -Sudoración nocturna -Organomegalia progresiva -Anemia, Trombocitopenia - AHAI o PTI que no responda a esteroides

Clorambucilo ▪ Fludarabine ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab ▪ Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52 ▪ Trasplante Autólogo de Médula Osea ▪ Trasplante Alogeneico de Médula Osea

Actualmente se acepta que la progresión de enfermedad esta relacionada con la aparición o no del marcador CD38 en el fenotipo. • De acuerdo a las recomendaciones actuales el inicio del tratamiento deberia plantearse por : A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm ), E) citopenias inmunes refractarias , F) acortamiento del TDL (

324

fludarabina en LLC

Es el mejor medicamento individual. ▪ Aumenta la potencia de los alquilantes ▪ Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. ▪ Se puede combinar con anticuerpos. ▪ Altamente útil en preparación pretransplante.

325

Quimiosensibilidad asociada a Rituximab

Rituximab ▪ Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino ▪ Disminuye la proteína Bcl-2 Fludarabina ▪ Disminuye CD46, CD55, CD59

326

Leucemia de cel. vellosas

Esplenomegalia ▪ Ausencia de Adenomegalias ▪ Pancitopenias Variables con Monocitosis ▪ Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP ▪ Fosfatasa Acido Tartrato Resistente + ▪ FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac) ▪ CD 5-; CD 21-; CD 23-. ▪ 2 % de todas las Leucemias del Adulto

327

TRICOLEUCEMIA

▪Descrito en 1958 por Bouroncle et al reticuloendoteliosis leucemica ▪Citopenias de grado variable ▪Mas frecuente en varones de 40-60 años ▪Inmunofenotipo CD-19, CD-25,CD-11c, Igs ▪Esplenomegalia ▪Infecciones de repetición ▪Tx esplenectomia , QT Deoxicoformicina ▪Negativos para Mpo y F, alcalina

328

tx de tricoleucemia

Esplenectomia o Irradiacion esplenica QUIMIOTERAPIA: ANALOGOS DE PURINA • Cladribina, 0,1 mg/kg/día IV en 24h del D1 al D7 produjo 62% de RC y 26% de RP • Pentostatin 4mg/ m2 c/15 días por 3-6 meses R 50-76% Rituximab, 375 mg/m2/día IV 1x/semana por 8 semanas Supervivencia estimada en 10 años (del diagnóstico) 84% y en 20 años, 65%

329

Tipos de leucemia prolinfociticas

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330

leucemia prolinfocitica

Descrita por Galton en 1974 como una entidad que debía ser separada de la LLC y otras formas de leucemia 1% de las LLC ▪Leucocitosis a predominio de prolinfocitos en mas del 55% en SP y 30% MO ▪Mas frecuente en varones 70 años ▪Esplenomegalia las adenopatias 40% ▪Infiltracion a piel 20% ▪Curso agresivo sobrevida de 2 años

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inmunofenotipo de leucemia prolinfocitica

Hay 2 tipos la LP-B y la LP-T ▪70% es de linfocitos B ▪LP-B CD-19,CD-20,CD-24,FMC7,CD-22 Positivos CD-11c y CD-23 Negativo. LP-T CD-2,CD-3,CD-5,CD-7,CD-25Positivos TDT,CD-8 Negativos

332

tx de leucemia prolinfocitica

▪Mala respuesta a la quimioterapia ! ▪R-CHOP ! ▪FLUDARABINA ! ▪ESPLENECTOMIA ! ▪DEOXICOFORMICINA ! ▪ALENTUZUMAB anti CD-52

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Otras leucemias linfoideas cronicas

LINF. LINFOPLASMOCITOIDE/MACROGLOBULINEMIA DE WALDESNSTROM: 1.5% DE LOS LINFOMAS *GAMAPATIA IgM monoclonal c/hiperviscocidad ! *C. LINFOPLASMOCITICAS en MO,SP, Bazo y GL ! *Casos c/ CRIOGLOBULINEMIA II asocia a HCV
OTRAS

+ foto

334

leucemia de linfocitos granulares

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335

historia LMC

1845 J. H. Bennet y Virchow describen los primeros casos ▪ 1920: RDT esplénica. ▪ 1960: cromosoma Philadelphia ▪ 1969 Hydroxiurea ▪ 1975 trasplante,IFNα ▪ 1980: gen BCR-ABL: tirosin kinasa ▪ 1992 A. Levitzki propone uso de inhibidores

Importancia Histórica • primera patología neoplásica en la que se asoció un reordenamiento cromosómico específico • Nowell y Hungerford (1960): Cromosoma Filadelfia • Rowley (1973): t(9;22) !

Terapéutica • agente biológico (IFN) capaz de suprimir el clon neoplásico prolongar la sobrevida STI 571: Inhibidor de la actividad tirosinquinasa

Primera descripción: 1960 por Nowell y Hungerford ! Descripción precisa: 1973, Janet Rowley\\El gen BCR-ABL fue descrito por primera vez en 1983

336

generalidades LMC

SIND. MIELOPROLIFERATIVO CRONICO ! ▪ 15-20% DE LAS LEUCEMIAS ! ▪ 1-5 CASOS POR 100,000 POR AÑO ! ▪ RARA EN NIÑOS FREC. JOVENES 30-40 AÑOS ! ▪ PREDOMINA EN VARONES ▪ NO HAY PENETRANCIA FAMILIAR

337

etiologia LMC

IDIOPATICA ! ▪ CROMOSOMA FILADELFIA Ph ! ▪ INCIDENCIA AUMENTADA EN: RADIACIONES BENCENO

Cromosoma Filadelfia: t(9,22)

338

sitios de ruptura dentro del gene bcr

slide

339

proteina quimerica bcr-able

foto/slide skipped slides

340

gene abl

-Cromosoma 9 - Homólogo normal humano del virus de la leucemia murina de Abelson - Abarca una región de 230 Kb y contiene 11 exones -entre los exones 1a y 1b ocurren los sitios de ruptura - Codifica para una proteína de 145 Kd perteneciente a la familia de las tirosinquinasas

341

gene bcr

-cromosoma 22 - Abarca una región de mas de 90 Kb - Contiene 25 exones - Codifica para una proteína quinasa de 160 Kd -molécula de traducción de señal multifactorial

342

Técnica FISH:

gen bcr en rojo y abl en verde. En la figura de la izquierda un patrón normal y en la figura de la derecha se evidencia patrón bcr/abl - Phy (+)

karotipo ya no sirve

343

3 fases LMC

CRONICA 95% DX ! ! ▪ ACELERADA 40% ! ! ▪ BLASTICA skipped

Fase Crónica –Blastos menos 10% –Basófilos menos 20% –No alteracion clonal

Fase Acelerada –Blastos 10-19% –Basófilos sangre periférica ≥ 20% –Trombocitopenia o trombocitosis severa –Incremento de esplenomegalia –Evolución clonal

▪ Fase Blástica –Blastos ≥ 20% –Proliferación extramedular –Grandes focos blastos en médula ósea

344

LMC Cuado clinico

slide % FOTO

345

diagnostico LMC

SP- LEUCOCITOSIS ▪ FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA ! ▪ MEDULA OSEA ▪ CITOGENETICA ! ▪ PCR en tiempo real

346

tx LMC

BUSULFAN ! ▪ HYDROXIUREA ! ▪ PURINETOL ! ▪ CITARABINA ! ▪ GLIVEC ! ▪ DASATINIB ! ▪ TRANSPLANTE DE MO