Hematologia Flashcards
(482 cards)
1
Q
Até os 5 anos de idade, todos os ossos têm uma medula que consegue produzir células sanguíneas. Na idade adulta, a medula de muitos deles sofrem degeneração gordurosa e apenas a medula de alguns ossos mantém a função hematopoiética. Que ossos mantém essa função?
A
1 - Ossos da pleve 2 - Esterno 3 - Ossos do crânio 4 - Arcos costais 6 - Vértebras 7 - Epífises femorais é umerais
2
Q
Descreva a linhagem de produção mieloide.
A
Cel Tronco > CFU-Mieloide > CFU-G/M ou CFU-E/Mega
- CFU-G/M > Mieloblasto (futuro netro/eosino/basofilo) ou Monoblasto (futuro monócito e, nos tecidos, macrófago)
- CFU-E/Mega > Eritroblasto (reticulócitos e depois hemácia) ou Megacarioblasto (mrgacariócito e depois plaquetas)
3
Q
Descreva a linhagem de produção linfoide.
A
Cel tronco > CFU-Linfoide > Pró T (maturação no Timo e posterior Linfócito T) ou Pró B (maturação na própria medula e posterior Linfócito B)
4
Q
Quem produz as células vermelhas durante os diferentes estágios de desenvolvimento embrionário e fetal?
A
- Primeiras semanas de vida: saco vitelínico
- Segundo trimestre: fígado (principal), baço e linfonodos
- Estágios finais da vida fetal: medula ossea (principal).
5
Q
Até que estágio do seu desenvolvimento o Eritroblasto possui um núcleo?
A
Até a forma Eritroblasto ortocromátio. Posteriormente há perda do núcleo e formação do reticulócito.
6
Q
Qual organela é responsável pela produção da hemoglobina?
A
Mitocôndria
7
Q
Em que estado o ferro da hemoglobina consegue se ligar ao oxigênio e quantas moléculas de O2 a hemoglobina pode carrear?
A
Estado ferroso (FE+2). 4 moléculas de O2.
8
Q
Descreva os tipos de hemoglobina do adulto e sua porcentagem.
A
- Hemaglobina A1 (duas cadeias alfa e duas beta): 97%
- Hemoglobina A2 (duas alfa e duas delta): 2%
- Hemoglobina F, fetal (duas alfa e duas gama): 1%. É a principal Hb da vida fetal.
9
Q
Qual a concentração normal de Hb em homens e mulheres? E o hematócrito?
A
Concentração de Hb:
Homens: 13,5 a 17 g/dl (13,2 a 16,7)
Mulheres: 12 a 15 g/dl (11,8 a 14,8)
Hematócrito:
Homens: 39 a 50%
Mulheres: 36 a 44%
Em geral, o hematócrito é 3x o valor da [Hb ]
10
Q
Quais são as principais adaptações fisiológicas vistas em um estado de anemia para redução da hipóxia tecidual?
A
1 - Aumento do DC
2 - Aumento do 2,3 DPG (difosfoglicerato) na hemácia. Ele reduz a afinidade da Hb pó O2, facilitando a liberação de O2 para os tecidos
11
Q
Classifique as anemias quanto ao tamanho e coloração.
A
Anemia microcítica - VCM < 80 fl
Anemia Macrocítica - VCM > 100 fl
Anemia normocítica - VCM de 80 a 100
Anemia hipocrômica - HCM < 28 pg e CHCM < 32 g/dl
Anemia normocrômica - HCM de 28 a 32 pg e CHCM de 32 a 35 g/dl.
12
Q
Cite as causas de anemia microcítica hipocrômica.
A
1 - Anemia ferropriva
2 - Talassemia
3 - Anemia de doença crônica de longa duração (VCM não < 75 fl)
4 - Anemia sideroblástica (forma hereditária)
5 - Anemia do hipertireoidismo
13
Q
Cite 9 causas de anemia Macrocítica
A
1 - Anemia megaloblástica (VCM mais acentuado 110 a 140 fl. As demais costumam er VCM < 110). Causada por deficiência de folato e/ou cianocobalamina (B9 e B12)
2 - Síndromes mielodisplásicas (inclui a sideroblástica adquirida
3 - Etilismo
4 - Hepatopatia crônica
5 - Medicamentos (AZT e metotrexato)
6 -Anemia aplásica
7 - Anemia do hipotireoidismo
8 - Anemia hemolítica (exceto talassemia), tem reticulocitose importante
9 - Anemia hemorrágica, tem reticulocitose importante
14
Q
Cite 11 causas de anemia normocítica normocrômica.
A
1 - Anemia ferropriva (inicial) 2 - Anemia de doença crônica 3 - Anemia da DRC 4 - Anemia da Hepatopatia crônica 5 - Anemia aplásica 6 - Anemias mielodisplásicas 7 - Anemia do hipo/hipertireoidismo 8 - Anemia por ocupação medular (Câncer metastático, leucemias, infecção, mielofibrose idiopática) 9 - Anemia da hemorragia aguda 10 - Anemia hemolítica 11 - Deficiência múltipla (ex.: deficiência de ferro e B12)
15
Q
Cite achados sugestivos de anemia ferropriva
A
Anemia microcítica hipocrômica com trombocitose associada e rdw de 16%.
16
Q
Qual a denominação do achado de formas jovens granulocíticas associada a Eritroblastos na periferia e qual o seu significado clínico?
A
Leucoeritroblastose. Significa ocupação medular patológica.
17
Q
Qual o valor normal de reticulócitos e como calcular o índice de reticulócitos corrigido?
A
40 000 - 100 000 cel/mm3.
Hb/15 (ou Hemat/40) x %reticulócitos
18
Q
Como calcular o índice de produção reticulocitária e qual o seu significado clínico?
A
IPR = hb/15 (ou ht/40) x %reticulócitos / 2
Serve para avaliar anemias hipo e Hiperproliferativas quando o ht está abaixo de 30. Se IPR > 2% (ou 2,5%) a Anemia é Hiperproliferativa.
19
Q
O que é poiquilocitose (pecilocitose)?
A
Hemácias com formas incomuns
20
Q
Qual porção do Intestino é responsável pela absorção de ferro e qual a porcentagem do ferro ingerido é absorvida?
A
Duodeno e terço próximal do jejuno. 10 - 30% média, não ultrapassando 50%.
21
Q
Qual proteína tem estreita relação com a quantidade de ferro total no organismo, sendo o principal marcador de déficit ou excesso de ferro?
A
Ferritina (no plasma, quando não está ligada ao ferro, chama-se, na verdade, apoferritina). Normal de 20 a 200 ng/ml; em homens, média de 125 ng/ml. Em mulheres, média de 55 ng/ml.
22
Q
O que é e qual a função da transferrina (siderofilina) ?
A
Glicoproteína sintetizada no fígado responsável pelo transporte plasmático de ferro. Cada transferrina tem a capacidade de ligar dois ferros.
23
Q
Por que pacientes com adenoma hepático podem apresentar uma Anemia ferropriva refratária à ferroterapia?
A
Porque esse tumor pode fazer hipersecreção de hepcidina, um hormônio que se liga a ferroportina e inibe o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócito em direção ao plasma.
24
Q
O que é a hemossiderina e qual sua função?
A
É um derivado da ferritina. Também armazena ferro, mas o libera de forma mais lenta
25
Como é feita a eliminação corporal de ferro?
O organismo humano não é capaz de eliminar ativamente o ferro. Por isso pacientes cronicamente transfundidos podem apresentar intoxicação por ferro. Fisiologicamente, o ferro é eliminado de forma passiva pela descamação da mucosa intestinal. Uma causa não natural de perda de ferro é o sangramento.
26
Cite 3 doenças que aumentam a absorção intestinal de ferro.
1 - Hemocromatose primária
2 - Anemia sideroblástica
3 - Talassemias
27
O que representa a saturação de transferrina e como calculá-la?
Representa a saturação da massa total de transferrina sanguínea e não apenas uma molécula de transferrina.
Sat da transferrina = fe sérico/TIBC
Sat normal: 30 - 40%
28
O que representa o TIBC!
Representa o somatório de todos os sítios de ligação de ferro de todas as moléculas de transferrina. Indica a capacidade total de transporte plasmático de ferro.
29
Qual as causas mais comuns de anemia ferropriva em idosos?
Sangramento crônico por:
1 - hemorroidas
2 - doença péptica ulcerosa
3 - ca de cólon
30
Em uma criança a termo, até que idade seu estoque de ferro ao nascimento poderia ser suficiente caso ela não ingerisse mais ferro?
6 meses
31
Qual o período após o nascimento de maior vulnerabilidade à Anemia ferropriva?
6 - 24 meses devido ao:
1 - pico de crescimento
2 - esgotamento de estoques do nascimento
3 - desmame sem suplemento de ferro
32
Cite os sinais e sintomas da ferropenia.
1 - glossite (ardência da língua, despapilização)
2 - Queilite angular
3 - unhas quebradiças coiloníquia (unhas em colher)
4 - esclera azulada
5 - esplenomegalia (15%)
6 - perversão alimentar (pagofagia)
7 - Síndrome de plummer-vinson ou Paterson-Brown-Kelly (disfagia secundário à membrana fibrosa formada entre a hipofaringe e o esôfago).
* Em crianças anorexia e irritabilidade são comuns.
33
Cite 4 condições clínicas que aumentam o ferro sérico.
1 - Hemocromatose primária e secundária
2 - Talassemia
3 - ACO à base de progesterona
4 - Doença hepática aguda
34
Cite uma situação que o ferro sérico está inadvertidamente elevado e uma que está inadvertidamente reduzido.
Elevado: Anemia hemolítica
Reduzida: soros lipêmicos
35
Cite situações em que a transferrina está aumentada.
1 - Anemia ferropriva (Obs.: saturação costuma estar diminuída)
2 - Gestação
3 - ACO à base de progesterona
36
Cite situações em que a transferrina está reduzida.
1 - Anemia de doença crônica (ferritina pode estar aumentada)
2 - Hemocromatose (Obs.: saturação da transferrina e ferritina costumam estar aumentadas)
3 - Síndrome nefrotica
4 - Hipertireoidismo
5 - Desnutrição
37
Cite um dado importante do hemograma para diferenciar Anemia ferropriva de anemia por talassemia minor.
Na Anemia ferropriva o RDW costuma estar aumentado, enquanto que na talassemia minor costuma estar normal
38
Quando exames convencionais não são suficientes, qual é o próximo passo para diferenciar uma anemia ferropriva de uma anemia por doença crônica?
Aspirado de medula óssea (mielograma). Na doença crônica pode-se ver um aumento dos depósitos de ferro, estes corado com azul da Prússia.
Outra forma, não muito utilizada no Brasil, é dosagem da proteína receptora da transferrina. TRP elevado: ferropriva
TRP reduzido: doença crônica
39
Qual a forma dos poiquilócitos (pecilócitos) em quadros avançados de anemia ferropriva?
Charruto
40
Qual a diferença no padrão de eritropoiese vista em uma anemia ferropriva leve/moderada e grave?
Leve/moderada: padrão hipoproliferativo. Relação M/E (mieloide/eritroide) normal ou alta.
Grave: padrão de eritropoiese ineficaz. Relação M/E diminuída por hiperplasia do setor eritroide. Apesar disso, a produção de reticulócitos continua baixa. O que acontece é que o excesso de hemácias disformes recém formadas é destruído na medula.
41
Como é feito o tratamento da Anemia ferropriva?
200-300 mg de ferro elementar ( cerca de 1000mg de sulfato ferroso) em adultos.
5 mg/kg/dia dividido em três tomadas para crianças.
Tomar de estômago vazio e associado a vit C facilita a absorção
42
Quanto tempo a terapia da anemia ferropriva deve durar?
3 - 6 meses após normalização do hematócrito (costuma normalizar 2 meses após o início do tto).
43
Quais são as indicações de ferro parenteral?
1 - Síndromes de má absorção dudodenojejunal (ex.: Anemia ferropriva)
2 - falha/intolerância da terapia oral
3 - necessidade de reposição imediata dos estoques de ferro
44
Como calcular a dose parenteral de ferro?
(15 - Hb) x peso x 2,3 + 1000 homens
(15 - Hb) x peso x 2,3 + 600 mulheres
Resultado em mg
45
Cite as principais causas de anemia de doença crônica.
1 - Infecções subagudas ou crônicas (TB, endocardite, osteomielite, empiema, DIP, pneumonia bacteriana prolongada...)
2 - Doenças inflamatórias não infecciosas (LES, AR, Sarcoidose, trauma importante, vasculites Sistêmicas, DII)
3 - Neoplasias malignas
4 - idiopática
46
Qual a fisiopatologia da anemia de doença crônica?
Liberação de várias citocinas que resultam em:
1 - redução da vida média das hemácias pra cerca de 80 dias;
2 - Redução da produção renal de eritropoietina;
3 - Menor resposta à eritropoietiba;
4 - Aprisionamento do ferro em seus locais de depósito (hepcidina)
Destaque para IL6 (estimula o fígado a produzir hepcidina), IL1 (estimula os polimorfonucleares a sintetizarem de lactoferrina - compete com a transferrina e não libera fe para medula), IFN gama (diminui a resposta à eritropoietina e antagoniza outros fatores Pró hematopoiéticos) e TNF.
47
Qual o valor do hematócrito que torna pouco provável o diagnóstico de anemia de doença crônica?
< 25%
48
Caracterize laboratorialmente a anemia de doença crônica.
1 - normocítica normocrômica (mais comum)
2 - Ferritina normal ou aumentada
3 - Ferro sérico diminuído
4 - TIBC normal ou diminuída
5 - Saturação da transferrina pouco baixa
6 - TRP - baixa
49
Descreva o tto da anemia de doença crônica.
Tto da doença base apenas se a anemia não for grave.
Em caso de anemia grave (ht < 25%), excluindo-se deficiência de ferro, indica-se eritropoietina recombinante humana (lembrar de administrar fe parenteral também)
50
Com que taxa de filtração glomerular a anemia da IRC costuma aparecer?
30 - 40 ml/min
51
Cite os fatores associadas à deficiência de eritropoietina na gênese da anemia da IRC.
1 - toxinas urêmicas que inibem a eritropoiese medular
2 - Alterações enzimáticas e eletrolíticas nas hemácias que reduzem sua vida média (60 - 70 dias)
3 - Ação do PTH que inibe a eritropoiese e causa mielofibrose leve a moderada
52
Caracterize laboratorialmente a anemia da IRC.
1 - normocítica normocrômica
| 2 - esfregaço de sangue pode revelar equinócios (hemácias crenadas) e esquizócitos em capacete (fragmentos de hemácias)
53
Quando o tratamento deve ser iniciado na Anemia da IRC e em qual faixa a Hb deve ser mantida?
Iniciar quando a Hb < 10. Manter entre 10 - 12 g/dl. Não aumentar a Hb além disso pelo risco aumentado de eventos cardiovasculares
54
Cite os mecanismos fiaiopatológicos que podem estar envolvidos na Hepatopatia crônica.
1 - hemodiluição (anemia relativa)
2 - Redução da vida média das hemácias (20 - 30 dias). Pode ser por hiperesplenismo, alterações no metabolismo ou na composição lipídica das hemácias.
3 - Redução da resposta à eritropoietina. Pode ser por efeito do álcool (Hepatopatia alcoólica), anemia megaloblástica (falta de folato), anemia ferropriva (sangramento crônico), possível queda da produção hepática de eritropoietina
55
Descreva a síndrome de Zieve
Episódios autolimitados de anemia hemolítica aguda em estilistas crônicos com doença hepática leve ou incipiente. Quadro clinico: esplenomegalia, icterícia e hiperlipidemia.
56
Caracterize laboratorialmente a anemia da Hepatopatia crônica.
1 - Normo ou Macrocítica
2 - Hiperproliferativa
3 - Macrocitose não costuma exceder 110 fl
4 - macrócitos finos (60%), hemácias em alvo e acabtócitos (5%) são indicativos
57
Descreva o quadro clínico e laboratorial da anemia por ocupação medular.
1 - sinais e sintomas da doença base (neoplasia maligna, infecção...)
2 - Pancitopenia
3 - Anemia normocítica ou Macrocítica (menos comum)
4 - Leucoeritroblastose
58
Cite causa de anemia por ocupação medular.
1 - Neoplasia hematológicas (leucemias, linfomas, mieloma múltiplo, metaplasia mieloide agnogênica...)
2 - Neoplasias malignas não hematológicas (Crcinoma metastático de mama, pulmão, próstata, estômago)
3 - Infecções granulomatosas disseminadas (TB miliar, micoses profundas)
4 - Doenças inflamatórias não infecciosas (LES, Sarcoidose)
59
Cite duas alterações bastante relacionadas à anemia megaloblástica.
1 - Macrocitose acentuada (110 - 140 fL)
| 2 - Hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos
60
A qual molécula a vitamina B12 está ligada dutante a sua absorção (99% da absorção total) no íleo?
Fator intrínseco, secretado pelas células parietais no fundo gástrico.
61
Qual o principal transportado plástico de B12?
Transcobalamina I (TC-1)
62
Descreva a bioquímica do folato.
Sua função principal é metilar (doar metileno) para purinas e pirimidinas). O faz sob forma de tetraidrofolato (THF), sendo convertido em diidrofolato (DHF). Para o DHF ser convertido em THF, é necessário a ação da enzima diidrofolato redutase.
63
Descreva a bioquímica da vit B12.
1 - é cofator da reação que converte a forma circulante do folato (metiltetraidrofolato - MTHF) em THF pela enzima metionina sintase.
2 - Na reação acima, o grupo metil do MTHF é transferido para a homocisteína, gerando metionina. Na falta de B12 (ou B9) a hiperhomocisteínemia é lesiva ao endotélio, estando associada à ateroesclerose.
3 - É cofator da conversão do metilmalonil CoA em succinil CoA. Na deficiência de B12, o aumento de metilmalonil CoA está associado ao quadro neurológico (por alterações nos lipídios neuronais e na formação da bainha de mielina). Os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico estão aumentados.
64
Descreva o quadro clínico da deficiência de vit B12.
1 - Anemia megaloblástica, eventualmente trombocitopebia
2 - Glossite e atrofia de papilas, Queilite angular.
3 - Parestesias em extremidades (polineuropatia), diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória), desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg, fraqueza, espasticidade nos membros inferiores (babinski, hiperreflexia profunda), déficits cognitivos, psicose
Obs.: Acometimento da sensib. profunda (cordão posterior da medula) + trato piramidal = mielinose finicular = síndrome dos sistemas combinados = deficiência de B12.
65
Qual a fisiopatologia da anemia perniciosa?
Desenvolvimento de autoanticorpos que atacam células do corpo e fundo gástrico reduzindo a produção de suco gástrico, pepsina e fator intrínseco. O resultado é a ocorrência de uma anemia megaloblástica por deficiência de B12. É a causa mais comum de deficiência de B12 no nosso meio. É fator de risco para adenocarcinoma gástrico.
66
Quando suspeitar de anemia sideroblástica?
Quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com ferro sérico alto, ferritina elevada e saturação de transferrina elevada.
Obs.: talassemia maior e intermediária também podem causar esse padrão. Eletroforese de hemoglobina descarta essas entidades
67
O que são os corpúsculos de Pappenheimer?
São hemácias no sangue periférico que retém mitocondrias sideróyicos por um breve período.
Obs.: sideroblastos em anel aparecem no aspirado da medula
68
Como é estabelecido o diagnóstico de anemia sideroblástica?
Mielograma: > 15% de Eritroblastos do tipo sideroblastos em anel
69
Cite causas reversíveis de anemia sideroblástica.
Alcoolismo, isoniazida e pirazinamida (raro), clorafenicol, deficiência de cobre.
70
Qual é a definição de anemia aplásica?
Estado de pancitopenia associado à um mielograma com menos de 30% do espaço medular ocupado por células hematopoiéticas.
71
Cite as causas de anemia aplásica adquirida.
1 - Idiopática 50%
2 - radiação ionizante
3 - benzeno é outros produtos químicos (inseticidas)
4 - clorafenicol, fenilbutazona, quimioterápicos citotóxicos
5 - Infecções virais do tipo hepatite (vírus não identificado), mononucleose (epstein barr) ou HIV
6 - Reação transfusional enxerto vs hospedeiro
72
Cite causas hereditárias de anemia aplásica
1 - Síndrome de Fanconi - de herança autossômica recessiva, cursa com instabilidade genômica. Paciente pode apresentar nanismo, manchas café com leite, anomalias renais, etc...há risco aumentado de Cá, especialmente de cabeça e pescoço e leucemias
2 - Disceratose congênita - autossômica dominante ou recessiva.
73
Caracterize o quadro clínico da anemia aplásica.
Tríade astenia, hemorragia e febre. Hepatoesplenomegalia falam contra anemia aplásica
74
Caracterize aplásica grave e muito grave.
Grave: 2 dos 3 seguintes:
Reticulocitopenia < 20000/mm3 ou menor que 1% na contagem corrigida
Plaquetopenia < 20000/mm3
Neutropenia < 500/mm3
Muito grave: Neutropenia < 200/mm3
75
Como é feito o tratamento medicamentoso do paciente com anemia aplásica não candidato à transplante de medula!
Globulina antitimócito (ATG) + Ciclosporina
76
O que são drepanócitos?
Eritrócito similar à foice. Típico da anemia falciforme
77
O que são dacriócitos?
São hemácias em lágrima. Indicam eritropoiese extramedular, podendo ser vistos em doenças infiltrativas da medula, sendo clássicos da mielofibrose
78
O que é e qual a função da haptoglobina?
É uma proteína plasmática que tem por função primordial quelar a hemoglobina. Em casos de anemia hemolítica, principalmente se hemólise intravascular, seus níveis estão diminuídos.
79
Qual é a anemia aplásica mais comum da infância?
Eritroblatopenia transitória da infância. Parece ser autoimune e com frequência sucede um quadro viral. Ocorre recuperação em 1 a 2 meses.
80
O que é a síndrome de pearson?
É uma forma de anemia aplásica congênita resultante de um distúrbio mitocondrial. Caracteriza-se por uma anemia severa associada à Insuficiência pancreática
81
Descreva a síndrome de Diamond-Blackfan.
Anemia macro ou normocítica associada a altos níveis de adenosina-deaminase nas células vermelhas e Hb F elevada. Concomitantemente, há depleção ou ausência de elementos eritroide na medula.
82
Descreva a síndrome de Schwachman-diamond.
Baixa estatura, Insuficiência pancreática e Neutropenia. Mais de 1/3 dos pcts evoluem para anemia aplásica, mielodisplasia ou LMA até os 30 anos
83
Qual o valor de corte da Hb para considerar anemia em crianças de 6 meses a 5 anos?
11 g/dl
84
Em relação à ferritina, ferro sérico, VCM e Hb, qual a ordem de normalização durante o tto da anemia ferropriva?
Hb, VCM, ferro sérico e Ferritina
85
Cite uma verminose que pode causar anemia megaloblástica e qual vitamina está deficiente.
Difolobotríase, causada pelo diphyllobothrium latum. Deficiência de B12.
86
A isoforma de LDH elevada na hemólise é a...,
em vez da... elevada na megaloblastose.
A... é uma enzima que também se eleva
em diversas condições não hematológicas (ex.:...).
LDH-2
LDH-1
LDH-1
IAM e TEP, pela necrose de células miocárdicas
e do parênquima pulmonar, respectivamente
87
A haptoglobina, uma alfaglobulina sintetizada
pelo fígado, é capaz de se ligar à fração globina
da hemoglobina. Na hemólise, os níveis séricos de
haptoglobina... ou tornam-se...
diminuem
Indetectáveis
*Na presença de hemólise
(intravascular ou extravascular), as cadeias
de globina liberadas unem-se à haptoglobina;
este complexo é rapidamente “clareado”
pelos hepatócitos.
88
Achados laboratorias que indicam hemólise intravascular
1) Hemoglobinemia
Quando a coleta de sangue é realizada sem lesão
traumática das hemácias (ou seja, sem hemólise
artefatual), esperamos encontrar níveis baixíssimos
de hemoglobina no plasma (< 1 mg/dl).
Na hemólise intravascular, encontramos hemoglobinemia real. Com um valor acima de 50 mg/
dl, o plasma torna-se avermelhado.
2)Hemossiderinúria
Na presença de hemólise intravascular, muitas
vezes a capacidade de ligação da haptoglobina
é excedida, fazendo com que a hemoglobina
seja filtrada pelos rins e reabsorvida pelo túbulo
proximal. Nas células tubulares, a hemoglobina
é catabolizada e o ferro do heme é armazenado
nas proteínas de depósito: hemossiderina
e ferritina. As células epiteliais tubulares
normalmente descamam, e a hemossiderina é
identificada na urina quando empregamos o
corante azul da Prússia.
3)Hemoglobinúria
Quando a destruição das hemácias no interior
dos vasos é ainda mais intensa, ocorre uma
saturação da hemossiderina presente nos túbulos.
Nesta situação, a hemoglobina filtrada não
é reabsorvida e surge na urina a hemoglobinúria.
Uma quantidade expressiva de hemoglobina
livre na urina provoca uma espécie de “colúria”:
urina vermelho-acastanhada
```
*É importante lembrarmos que a
hemossiderinúria e hemoglobinúria,
quando mantidas, podem levar à depleção
das reservas de ferro no organismo,
acrescentando ao quadro um componente
de anemia ferropriva.
```
4) Hemopexina e Metemalbumina
A hemoglobina liberada no plasma, que não
pôde se ligar à haptoglobina, sofre logo oxidação,
transformando-se em metemoglobina.
O heme é prontamente desligado desse composto,
ligando-se em parte a uma proteína
chamada hemopexina e, em parte, à albumina,
formando metemalbumina. Veja o resultado
final: (1) redução dos níveis de hemopexina
livre; (2) aumento dos níveis do complexo
hemopexina-heme; (3) aumento dos níveis de
metemalbumina. Esses achados são altamente
sugestivos de hemólise intravascular
89
Associe o tipo de pecilócito com possíveis etiologias
- Microesferócitos:
Esferocitose hereditária;
Anemia imuno-hemolítica.
- Eliptócitos:
Eliptocitose hereditária.
- Células afoiçadas (Drepanócitos):
Anemia falciforme;
Variantes falcêmicas.
- Hemácias em alvo (Leptócitos):
Hemoglobinopatia SC;
Talassemias;
Hepatopatia.
- Esquizócitos (fragmentos de hemácia):
Microangiopática;
Prótese valvar;
Queimadura.
- Acantócitos:
Insuficiência hepática grave;
Abetalipoproteinemia.
90
Anemia leve a moderada (raramente grave),
micro ou normocítica, com hemácias tipicamente
HIPERcrômicas (aumento do CHCM),
além de reticulócitos e microesferócitos no esfregaço
de sangue periférico. É a causa clássica de
anemia hipercrômica
Esferocitose hereditária
91
Na dúvida quanto à presença de microesferócitos,
o... é classicamente
indicado! Sua positividade indica
microesferocitose em grande número de hemácias.
Os microesferócitos, por terem uma área
de superfície pequena em relação ao volume
eritrocítico, são exageradamente sensíveis à...
*OBS: pela acurácia sub-ótima desse teste, um novo método laboratorial vem sendo
empregado para diagnóstico dos defeitos
da membrana eritrocitária. É a Ektacitometria.
Um aparelho chamado viscômetro de
difração por laser permite uma análise quantitativa
e precisa da deformabilidade das
hemácias em função da variação na osmolaridade
do meio de suspensão. As hemácias
dos portadores de esferocitose e eliptocitose
hereditária fornecem curvas de
ektacitometria bastante características, bem
diferentes daquelas observadas nas hemácias
cuja membrana é normal...
Teste de Fragilidade Osmótica
hipo-osmolaridade
92
Tratamento da esferocitose
O tratamento recomendado é a esplenectomia,
exceto para os pacientes com anemia leve ou
com hemólise compensada. A esplenectomia
(ao remover o principal sítio de hemólise) previne
a anemia e as demais complicações da
doença, embora não elimine os esferócitos do
sangue periférico. Em crianças, ela deve ser
evitada antes dos quatro anos de idade, período
de maior risco de sepse fulminante por
germes encapsulados (ex.: pneumococo e hemófilo).
A vacina antipneumocócica deve ser
administrada a todos os indivíduos antes do
procedimento, e o uso de penicilina profilática
após a cirurgia é controverso. De qualquer forma,
é necessária uma suplementação constante
com ácido fólico (1 mg/dia), a fim de evitar
a crise megaloblástica. A crise aplásica deve
ser prontamente tratada com hemotransfusão
93
é uma desordem
autossômica dominante, caracterizada por
um distúrbio na síntese da espectrina ou da
proteína 4.1, afetando as “forças horizontais”
do citoesqueleto da membrana eritrocítica.
A maioria dos indivíduos é assintomática,
apresentando hemólise leve, não acompanhada
de anemia ou esplenomegalia. O sangue
periférico revela ovalócitos e eliptócitos, os quais não possuem correlação
com o grau de hemólise
Eliptocitose hereditária
94
é um distúrbio autossômico
recessivo muito raro. Tem como manifestação
clínica uma anemia hemolítica grave (necessitando
de esplenectomia) e presença de poiquilócitos
bizarros, além de hemácias fragmentadas no
sangue periférico. A anemia é microcítica. A
anormalidade estrutural também consiste em um
defeito na síntese de espectrina. Em laboratório,
essas hemácias fragmentam-se quando aquecidas
a 45ºC em vez de 49ºC, como é o normal
piropoiquilocitose hereditária
95
Trata-se de uma doença de caráter autossômico
dominante. O defeito de membrana permite
que haja grande influxo de sódio e água para o
interior da hemácia. Esta torna-se edemaciada
com uma redução de sua hemoglobina corpuscular
média. A hemácia super-hidratada é vista
no sangue periférico com uma área de palidez
central semelhante a uma boca.
A maioria dos pacientes possui esplenomegalia
e anemia hemolítica. A esplenectomia deve
ser evitada, pois se associa à ocorrência de
eventos tromboembólicos graves (possivelmente
devido à trombocitose secundária, que
se desenvolve após a retirada do baço). Devemos
memorizar que o... pode
estar presente em afecções adquiridas e não
relacionadas à hemólise, como o alcoolismo
e doença hepática.
Estomatocitose hereditária
...estomatócito
96
Fisiopatologia por trás da doença causada pela deficiência de G6PD
O paciente se apresenta com “crises hemolíticas”,
sempre precipitadas por algum estresse
oxidativo. O mais comum é a INFECÇÃO,
por ativar neutrófilos que produzem radicais
livres de oxigênio. Diversas DROGAS ou
substâncias com potencial oxidante também
costumam desencadear as crises*.
Diversas moléculas são oxidadas: proteínas, lipídios
da membrana e a própria hemoglobina.
O ferro oxidado forma metemoglobina, incapaz
de se ligar ao oxigênio. A desnaturação oxidativa
da cadeia de globina produz precipitados
intracelulares de hemoglobina desnaturada, os
corpúsculos de Heinz. Tais corpúsculos
se ligam à banda 3 da membrana eritrocítica,
formando agregados dessa proteína.
Esses agregados tornam-se “neoantígenos”,
promovendo a ligação de autoanticorpos IgG na
superfície das hemácias. Ao passar pelos cordões
esplênicos, os macrófagos retiram os corpúsculos
de Heinz, deixando uma série de hemácias
“com um pedaço arrancado”, as famosas “células
mordidas” (Figura 5) e “células bolhosas”.
Além da hemólise esplênica (extravascular),
destaca-se também a hemólise INTRAVASCULAR decorrente da rotura da membrana, resultado da peroxidação de seus lipídios.
*Sete drogas comprovadamente iniciam hemólise
nos portadores de deficiência de G6PD:
dapsona, fenazopiridina (Pyridium), primaquina,
nitrofurantoína, azul de metileno,
azul de toluideno e rasburicase. Logo, qualquer
uma delas está terminantemente proibida
nesses indivíduos... Outras têm associação
mais ou menos controversa, devendo-se, de
um modo geral, evitá-las: sulfonamidas, ácido
nalidíxico e naftaleno (“bolinhas de naftalina”).
No caso do AAS, vitamina C e vitamina K,
embora haja relatos de precipitação de crises
hemolíticas, elas só acontecem numa forma
bastante grave e rara da síndrome...
97
Clinicamente, o paciente com deficiência de G6PD se apresenta com hemólise
intravascular aguda, associada a febre,
lombalgia, palidez e icterícia, precipitada por
uma infecção (ex.: Escherichia coli, estreptococo
beta-hemolítico, hepatite viral) ou pela
administração de uma das drogas listadas acima...
O quadro clínico se instala geralmente 2-4 dias após o fator precipitante.
A intensa hemoglobinúria pode lesar os..., levando à... com..., que pode ser grave e necessitar de suporte...
Em casos mais agressivos, o colapso vascular pode sobrevir, decorrente de uma anemia aguda muito grave.
túbulos renais
necrose tubular aguda
insuficiência renal aguda oligúrica
dialítico
98
Assim como acontece em diversas hemoglobinopatias,
como a anemia falciforme e
as talassemias (ver adiante), a deficiência
de G6PD protege seus portadores contra
formas graves de malária! Isso explica porque
esta condição é tão frequente em negros
e outras etnias originárias de locais com
alta endemicidade daquela infecção... Assim
que o Plasmodium invade a hemácia, ele
produz radicais livres de oxigênio. Logo, as
hemácias deficientes em G6PD acabam
sendo rapidamente destruídas, o que impede
o surgimento de altos níveis de parasitemia!
Além disso, existem evidências de
que portadores de deficiência de G6PD
também têm menos doença coronariana,
além de uma menor incidência de neoplasias.
A explicação para estes dois últimos
achados não foi totalmente elucidada, mas
possivelmente justifica uma maior expectativa
de vida para esses indivíduos
Assim como acontece em diversas hemoglobinopatias,
como a anemia falciforme e
as talassemias (ver adiante), a deficiência
de G6PD protege seus portadores contra
formas graves de malária! Isso explica porque
esta condição é tão frequente em negros
e outras etnias originárias de locais com
alta endemicidade daquela infecção... Assim
que o Plasmodium invade a hemácia, ele
produz radicais livres de oxigênio. Logo, as
hemácias deficientes em G6PD acabam
sendo rapidamente destruídas, o que impede
o surgimento de altos níveis de parasitemia!
Curiosamente, existem evidências de
que portadores de deficiência de G6PD
também têm menos doença coronariana,
além de uma menor incidência de neoplasias.
A explicação para estes dois últimos
achados não foi totalmente elucidada, mas
possivelmente justifica uma maior expectativa
de vida para esses indivíduos
V ou F
V
99
```
De uma forma geral, as esplenomegalias... são as principais condições associadas ao hiperesplenismo na prática médica. Duas causas assumem grande importância:
(1)...
(2)...
Nessas entidades, a instalação da...
determina a esplenomegalia
```
congestivas
(1) Cirrose Hepática;
(2) Esquistossomose Hepatoesplênica.
hipertensão portal
100
Mais importante do que a própria anemia hemolítica
| é a... do hiperesplenismo
trombocitopenia
101
Esta anemia se desenvolve em 5% dos pacientes
com cirrose hepática avançada, especialmente
a cirrose alcoólica. São pacientes que já possuem
um prognóstico reservado pela sua doença de
base (mortalidade de 90% em um ano).
A hepatopatia avançada aumenta o teor de colesterol
e lecitina na membrana eritrocítica, gerando
as “famosas” hemácias em alvo (leptócitos),
como vimos no Vol. I (“anemia da hepatopatia
crônica”). Quando o teor de colesterol supera o
de lecitina, surge um tipo morfológico de hemácia
chamado... (spur cell).
```
Há outras causas (raras) dessa anemia: uma doença hereditária autossômica
recessiva chamada abetalipoproteinemia,
também conhecida por síndrome de
Bassen-Kornswig, além de outra desordem
genética, chamada “coreia com...”.
```
anemia hemolítica com acantocitose
...acantócito
...acantocitose
102
Nesse tipo de anemia hemolítica, os autoanticorpos são do tipo IgG. Eles se ligam à superfície do eritrócito
na temperatura corpórea. Os anticorpos IgG são fracos ativadores do sistema complemento: a ativação só é possível quando duas moléculas de IgG estão bem
próximas entre si na superfície da hemácia.
Veja o resultado: quando há um pequeno número
de anticorpos IgG revestindo a hemácia,
a opsonização depende exclusivamente da
interação macrófago-anticorpo; mas se houver
um grande número de anticorpos na membrana
eritrocítica, o complemento é ativado e
então a hemácia passa a ser revestida tanto
por IgG quanto por C3b – isso aumenta a intensidade
da opsonização e a gravidade da
hemólise no sistema reticuloendotelial.
Os autoanticorpos
IgG são habitualmente dirigidos
contra antígenos do sistema Rh (D, C, E, c,
e). O principal local de hemólise é no baço
Anemia hemolítica por anticorpos quentes (IgG)
103
Nesse tipo de anemia, os autoanticorpos são do tipo
IgM e reagem com as hemácias em baixas
temperaturas (0 a 10 °C).
Apesar de não servirem como agentes “opsonizantes”
diretos, os anticorpos IgM são potentes ativadores
do sistema complemento. Uma única IgM
já pode desencadear a formação de C3b. Na
prática, algumas poucas moléculas de IgM se
ligam à membrana eritrocítica, ativando o complemento,
o que resulta na ligação de uma
grande quantidade de moléculas de C3b à superfície
das hemácias. A hemólise extravascular
é mediada pela “opsonização” dependente
do complemento. Os macrófagos hepáticos
(células de Kuppfer) são os grandes responsáveis
pela destruição das hemácias revestidas
por C3b. Raramente, um número grande de
anticorpos IgM se liga à membrana das hemácias.
Nesse caso, a ativação do complemento
é tão intensa, que pode-se formar o chamado
“complexo de ataque à membrana” (C5b-C9),
provocando hemólise intravascular. Isso acontece
pouco na prática, pois os anticorpos “frios”
têm pouca atividade na temperatura corporal.
Anemia hemolítica com anticorpos frios (IgM)
104
Principais causas de AHAI IgG mediada
- 50% idiopática
- principais: alfametildopa, LES, leucemia linfocítica
crônica e linfomas não Hodgkin.
- outras: esclerodermia, artrite reumatoide,
retocolite ulcerativa, mieloma múltiplo, timoma, cisto dermoide de ovário, sarcoma de Kaposi, carcinomas,
infecções do tipo tuberculose, CMV e a doença agamaglobulinemia hereditária
105
A forma idiopática da AHAI IgG é mais comum
em... e predomina na faixa etária entre...
Em mulheres jovens, a doença pode se acentuar na... por efeito...
Mulheres
50-60 anos
gestação
estrogênico
106
A associação AHAI por IgG com a PTI (Púrpura Trombocitopênica Autoimune) é conhecida como
síndrome de Evans
107
Exames laboratoriais e métodos diagnósticos da AHAI por IgG
Os achados laboratoriais incluem anemia de
variada intensidade, reticulocitose (10-30%) e
um VCM que pode ser normal (normocítica)
ou aumentado (macrocítica). Este último caso
é justificado pela reticulocitose acentuada (média
de 28%) e pela presença das “shift cells”
na periferia. Como vimos, pode haver bicitopenia,
ou mesmo pancitopenia. O esfregaço do
sangue periférico pode ser idêntico ao da esferocitose
hereditária, com presença de microesferócitos
(cap. 1) e reticulócitos. A formação
dos microesferócitos pode ser explicada pela
fagocitose parcial no baço, retirando “pedaços”
de membrana eritrocitária.
O diagnóstico é confirmado pelo teste de Coombs direto. Este é um dos
principais exames da hematologia que devem
ser bem compreendidos pelo clínico... Alguns
autores preferem chamá-lo de Teste da Antiglobulina
Direta. Este teste identifica a
presença de anticorpos ou complemento
ligados à superfície das hemácias do paciente.
108
A hemólise clinicamente significativa na AHAI por IgG deve ser tratada com...
A preferência deve ser para a... na dose de 1-2 mg/kg/dia ou 40 mg/m2 de superfície corporal
glicocorticoides
prednisona
109
Cerca de 20-40% dos indivíduos com AHAI por IgG, mostram-se refratários à corticoterapia, ou necessitam de altas doses de prednisona para manter a doença
em remissão. Tais doses, como sabemos, provocam uma série de efeitos adversos em longo prazo. Para os pacientes que não respondem ou não toleram a terapia com corticoide, atualmente se recomenda o emprego de... ou a...
rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20, que depleta linfócitos B com taxa de resposta de 80% na AHAI)
esplenectomia
110
Não se deve esquecer de prescrever... para todos os pacientes que apresentam
hemólise crônica.
ácido fólico
111
Na AHAI por IgG, a transfusão de sangue ABO e
Rh compatível é permitida, mesmo com a
“prova cruzada” mostrando aglutinação
V ou F
V
112
O que é a doença da crioaglutinina?
AHAI por IgM idiopática
Trata-se de uma expansão clonal de linfócitos
B, levando à produção excessiva de uma IgM
monoclonal (produzida por apenas um clone
linfocitário) com atividade de crioaglutinina.
Essa entidade é mais comum em adultos velhos
e idosos (entre 50-70 anos)
113
Na AHAI por IgM, a aglutinação transitória de hemácias nos vasos da derme ou dos dígitos pode provocar ... e ...
por exposição ao frio. Pode se relacionar
com doenças linfoproliferativas, como os
linfomas não Hodgkin e a macroglobulinemia
de Waldenström. O LES pode também raramente
se associar à doença das crioaglutininas
livedo reticularis e acrocianose
114
Quando uma causa específica de AHAI por IgM é identificada, a mais comum é...
a infecção por Mycoplasma pneumoniae.
*O paciente apresenta
um quadro de pneumonia atípica, evoluindo
com discreta anemia e icterícia após a
primeira semana da doença. Outros agentes
infecciosos relacionados são: vírus Epstein-
-Barr (mononucleose infecciosa), caxumba,
CMV. Quando associada a infecções, a crioaglutinina
é policlonal (produzida por diversos
clones linfocitários).
115
Diagnóstico da AHAI por IgM
O laboratório é típico... Um simples exame à
beira do leito pode revelar o diagnóstico: colhemos
o sangue do paciente em um tubo contendo
anticoagulante (para hemograma); em seguida,
colocamos o tubo na geladeira (temperatura de
4oC); na presença de crioaglutininas em títulos
satisfatórios, formar-se-ão diversos grumos na
parede do tubo, que logo se desfazem após o
aquecimento à temperatura corpórea (na mão).
Os grumos representam, na verdade, a aglutinação
macroscópica de hemácias.
Como o exame à beira do leito pode falhar
(falso-negativo), devemos buscar o diagnóstico
através do já descrito Teste de Coombs
Direto e pela pesquisa dos Títulos Séricos de
Crioaglutinina.
O teste da crioaglutinina é obtido observando-
-se a diluição (título) máxima do soro do paciente
capaz de aglutinar, na temperatura de 0oC,
hemácias ABO compatíveis e fator I positivo. Na
infecção por micoplasma, os títulos superam
1:32, enquanto que na forma idiopática monoclonal,
os títulos excedem 1:1.000.
116
Tto da AHAI por IgM
Atualmente, a droga de escolha para tratar a
doença da crioaglutinina é o rituximab (taxa de
resposta = 60%). Nos demais casos, pode-se
tentar imunossupressores ou agentes alquilantes
como o clorambucil. Se o paciente possuir um
linfoma, este deverá ser tratado de forma específica.
Lembre-se que, como as hemácias são
destruídas no fígado, não há resposta aos corticosteroides
e muito menos à esplenectomia... A
exposição ao frio deve ser evitada!
117
Este anticorpo é colocado como um subitem
à parte, por apresentar características especiais
e estar relacionado a uma síndrome
diferente das que já foram descritas. Apesar
de ser um autoanticorpo da classe IgG, possui
características de um anticorpo “frio”,
apresentando atividade máxima em temperaturas
entre 0 a 10oC. Sua especificidade é
contra o antígeno P da membrana eritrocitária.
Foi descrito inicialmente associado à
sífilis terciária.
```
Trata-se de uma potente
hemolisina, na verdade uma “crioemolisina”.
Sua notável capacidade de ativar o sistema
complemento (apesar de ser da classe
IgG), permite a formação do “complexo de
ataque à membrana” (Cb5-C9), provocando
hemólise no espaço INTRAVASCULAR (pela
súbita entrada de água na célula).
```
Essa rara entidade é mais comum em crianças,
após infecções virais, manifestando-se
com um quadro hemolítico leve a moderado
(às vezes, grave), associado à hemoglobinúria
(daí chama-se essa síndrome de “crioemoglobinúria
paroxística”). O anticorpo se
liga à membrana do eritrócito quando ele
passa pela circulação periférica (baixas temperaturas)
e depois ativa o complemento,
promovendo hemólise intravascular. O curso
costuma ser autolimitado.
nticorpo de Donath-Landsteiner
118
Quais são os mecanismos possíveis por trás da anemia imunoinduzida por drogas
(1) Tipo Autoimune: tem como protótipo o uso
de alfametildopa (mais comum) e levodopa. A
droga altera a estrutura do complexo antigênico
Rh, tornando-o um autoantígeno. Autoanticorpos
da classe IgG (anticorpos “quentes”) se ligam
à superfície das hemácias, situação idêntica
à encontrada na AHAI por IgG idiopática. É
interessante notarmos que 10-25% dos pacientes
que utilizam alfametildopa por mais de 3-6 meses
tornam-se positivos no teste de Coombs
direto, enquanto que anemia hemolítica é vista
em 0,8% dos casos.
(2) Tipo Hapteno: quando uma molécula não
proteica, ao se combinar com uma proteína do
organismo, forma um complexo antigênico, passa
a ser denominada hapteno. Existem dois subtipos
de hemólise do tipo hapteno: (1) “tipo penicilina”;
e (2) “tipo quinidina”. O primeiro é
descrito após a administração de altas doses de
penicilina G cristalina (10-20 milhões de unidades por dia). Forma-se um complexo antigênico
penicilina-proteína na membrana do eritrócito,
provocando a ligação de anticorpos da classe IgG.
Esse fenômeno pode também ocorrer com a cefalotina.
No segundo tipo, a quinidina se liga
fracamente à glicoproteína da membrana, tempo
suficiente para que se liguem anticorpos IgM e
ocorra a ativação do complemento. Depois que
o processo foi desencadeado, a quinidina se desloca
da membrana, atuando como um “espectador
inocente”, enquanto o sistema complemento se
encarrega de promover hemólise intravascular
(geralmente grave). Esse fenômeno também é
descrito com as sulfas e a clorpromazina.
119
As hemolisinas são substâncias (anticorpos ou
peçonhas) capazes de ativar o sistema complemento
até a formação do “complexo de ataque
à membrana” (C5b-C9), de modo a induzir
rotura da membrana do eritrócito pela súbita
entrada de água na célula. Existem duas hemolisinas
extremamente potentes:
(1) os anticorpos do sistema ABO;
(2) o veneno da aranha marrom (Loxosceles sp.). O veneno loxoscélico é a esfingomielinase-D,
com atividade sobre os constituintes das membranas
das hemácias e do endotélio vascular.
Por ativar o sistema complemento (e talvez
por efeito direto), o veneno provoca intensa
hemólise intravascular. O envenenamento
manifesta-se com necrose no local da picada,
seguida por um quadro de anemia hemolítica
aguda, icterícia, urina vermelho-acastanhada
(hemoglobinúria) e insuficiência renal aguda
oligúrica. O quadro pode ser fatal. O soro
antiaracnídeo deve ser administrado prontamente
na dose de dez ampolas, associado à
prednisona 1 mg/kg/dia.
120
Em nosso meio existe uma parasitose que se
comporta como uma clássica causa de hemólise
intravascular:
Malária.
A rotura dos eritrócitos
é mecânica, pela divisão e proliferação
celular da fase esquizogônica. A forma mais
grave de malária é a por Plasmodium falciparum.
Outras causas infectoparasitárias de hemólise
intravascular são: babesiose, bartonelose,
infecção grave pelo Clostridium perfrigens
(ação de uma toxina).
121
é uma desordem adquirida da célula-tronco
(stem cell) que tem como principal característica
a produção de subpopulações de granulócitos,
plaquetas e hemácias hipersensíveis ao
sistema complemento.
O clone mutante da stem cell produz progenitores
“defeituosos” que originam hemácias,
plaquetas e granulócitos alterados – as chamadas
células HPN. Estas células, especialmente
as hemácias, possuem extrema sensibilidade
à lise pelo complemento, o que
explica uma desordem hemolítica intravascular
crônica.
É conhecida a associação entre anemia aplásica
e essa doença. Cerca de 15-30% dos pacientes com anemia aplásica adquirem a doença em questão.
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
122
Por que pacientes com HPN apresentam maior propensão à trombogênese?
as plaquetas “se defendem”
do “complexo de ataque à membrana”
(C5b-C9) removendo-o em pequenas vesículas
de membrana. A superfície dessas vesículas atrai
o fator V e o fator Xa, promovendo a formação
da trombina. A trombina é, por sua vez, um potente
ativador plaquetário. Como as plaquetas
dos pacientes com HPN estão mais propensas
ao ataque pelo sistema complemento, a “vesiculação”
acentua-se, resultando num estado de
hipercoagulabilidade e ativação plaquetária
(trombogênese), capaz de explicar a grande propensão
destes pacientes aos eventos trombóticos
123
além de citopenias
e trombose, portadores de HPN apresentam
ainda uma maior incidência de
espasmo esofagiano e disfunção erétil
A base fisiopatológica desses achados parece ser a
deficiência de óxido nítrico: sabemos que na
hemólise intravascular a hemoglobina liberada
“consome” o óxido nítrico circulante...
O óxido nítrico é um importante regulador da
motricidade do esôfago e dos vasos penianos
124
Síndrome caracterizada por trombose das veias supra-
hepáticas, evoluindo com hepatomegalia
congestiva, ascite e hipertensão portal
Síndrome de Budd-Chiari
125
Qual a origem do nome hemoglobinuri paroxística noturna
A hemoglobinúria, um sinal clássico da síndrome,
é referida como queixa inicial em somente
25% dos casos. O paciente relata urina de tonalidade
escura pela manhã, pois os episódios de
hemólise ocorrem mais frequentemente à noite,
durante o sono. Acredita-se que a explicação para
este fenômeno seja a seguinte: durante o sono,
o pH sanguíneo tende a cair discretamente (isto
é, ocorre uma tendência à acidose). Pequenas
diminuições do pH já são capazes de acelerar a
ativação do complemento e a lise de hemácias...
Outras causas, que nestes indivíduos propiciam
uma destruição acelerada das hemácias, incluem
infecções e exercício físico extenuante.
126
Diagnóstico da HPN
citometria de fluxo, que
identifica subpopulações de células sanguíneas
deficientes em CD59 e/ou CD55.
127
TTO da HPN
Quando necessário,
medidas de suporte como a hemotransfusão
devem ser indicadas. Sabemos que
as hemácias transfundidas têm boa sobrevida
nos pacientes com HPN, e a correção dos valores
de hemoglobina inibe a liberação de formas
jovens e defeituosas de eritrócitos pela medula...
Os corticosteroides reduzem a taxa de hemólise
por um mecanismo pouco compreendido,
porém, NÃO são indicados de rotina. A reposição
de ferro deve ser empreendida em todo
doente com depleção dos estoques corporais
deste elemento. O ácido fólico também deve ser
suplementado na vigência de hemólise crônica.
Um novo medicamento foi aprovado para o
tratamento da HPN: o anticorpo monoclonal
anti-C5, chamado eculizumab (Soliris®). Ao
inibir a cascata do complemento a partir de
C5 (evitando a formação do “complexo de
ataque à membrana”), o eculizumab reduz a
taxa de hemólise intravascular, diminuindo a
necessidade de hemotransfusões! Esta droga
também reduz a ocorrência de tromboses, por
evitar a vesiculação das plaquetas. Seu principal
efeito colateral é o aumento no risco de
infecção por Neisseria meningitidis (meningococo).
Pacientes com indicação de eculizumab
(isto é, hemólise grave e/ou trombose) devem
receber vacina antimeningocócica antes de
iniciar o tratamento.
128
Qual o aparente mecanismo por trás da hemólise nas anemias microangiopáticas
O processo que geralmente
desencadeia a fragmentação eritrocitária
é a deposição de fibrina decorrente de lesão
endotelial. A malha de fibrina na microcirculação
faz com que as hemácias passem com
mais dificuldade e, muitas delas, pela força da
corrente sanguínea, acabam por se fragmentar.
O consumo plaquetário na formação dos microtrombos
acarreta trombocitopenia
129
Principais entidades clínicas associadas à anemia microangiopática
(1) Síndrome hemolítico-urêmica.
(2) Púrpura trombocitopênica trombótica.
(3) CIVD, ou coagulação intravascular disseminada.
(4) Gestações complicadas (eclâmpsia, síndrome
HELLP).
(5) Hipertensão arterial maligna.
(6) Crise renal da esclerodermia.
(7) Carcinomatose disseminada.
(8) Presença de hemangiomas gigantes (síndrome
de Kasabach-Merrit
130
Cite causas de hemólise por efeito tóxico direto nas hemácias
(1) Queimaduras extensas.
(2) Exposição a altas temperaturas (> 49 °C).
(3) Lise osmótica (infusão de água destilada).
(4) Agentes químicos (dapsona, fenazopiridina,
nitrato de amila, nitrato de isobutila, nitrato de
potássio, fenacetina).
(5) Doença de Wilson (intoxicação pelo cobre).
(6) Ingestão de sulfato de cobre.
131
Qual a causa da anemia falciforme?
a substituição do ácido glutâmico pela valina, na posição 6 da cadeia de β-globina, cria uma molécula de hemoglobina com comportamento totalmente anômalo: a hemoglobina S (“s” de sickle, ou foice
em inglês).
132
Descreva os diferentes espectros da doença falciforme
Anemia Falciforme (HbSS ):
- Homozigose para o geneβS
- Doença mais grave, pior prognóstico
Traço Falcêmico (HbAS)
- Heterozigose com o gene βA, que representa a cadeia β normal
- Manifestações sutis, bom prognóstico
Hemoglobinopatia SC
- Heterozigose com o gene βC (hemoglobina C)
- Gravidade intermediária entre a anemia falciforme e o traço falcêmico
HbS/β-talassemia
- Heterozigose com alguma forma de β-talassemia (β0 ou β+)
- Gravidade intermediária entre a anemia falciforme e o traço falcêmico
HbS/HPFH
- Heterozigose com o gene da HPFH
- Indivíduo assintomático
*HPFH = Persistência Hereditária da Hemoglobina Fetal.
133
Por que indivíduos com traço falcêmico apresentam uma vantagem adaptativa contra a malária?
Quando o Plasmodium invade a hemácia
portadora do traço falcêmico, a HbS
presente nessa célula se desnatura de forma
extremamente rápida. Tal fenômeno se acompanha
de uma modificação antigênica na membrana
plasmática: agregação da proteína
banda 3. Autoanticorpos anti-banda 3, fisiologicamente
presentes na circulação, opsonizam
a superfície externa das hemácias parasitadas,
aumentando a taxa de eritrofagocitose (remoção
de hemácias pelo baço). O rápido clearance
dessas células impede o surgimento de altos
níveis de parasitemia, dando tempo ao sistema
imune para se adaptar e atingir o controle espontâneo
da infecção!
134
Indivíduos com a doença falciforme apresentam proteção ainda maior do que portadores do traço falcêmico contra a malária
V ou F
F
Vale dizer que os portadores de HbSS (anemia
falciforme), em oposição ao “traço falcêmico”,
têm maior chance de morrer quando
infectados pelo Plasmodium... A explicação
é: ainda que a mesma modificação
antigênica na membrana também ocorra
nesses indivíduos (agregação da banda 3),
a presença de ASPLENIA (perda da função
do baço – maiores detalhes adiante) inviabiliza
o aumento no clearance das células
parasitadas! Assim, portadores de HbSS exacerbam sua taxa básica de hemólise
quando acometidos por malária, o que agrava
tanto a anemia crônica quanto a malária
aguda... De fato, a malária é a principal
causa de óbito em crianças falcêmicas nas
áreas endêmicas!
135
Fisiopatologia por trás da anemia falciforme
1: BAIXA SOLUBILIDADE
A troca do ácido glutâmico pela valina resulta
em perda de eletronegatividade e ganho de
hidrofobicidade. A menor carga elétrica negativa
da cadeia βS, aliada à sua maior “repulsa
pela água”, gera uma tendência à autoagregação,
que pode culminar na súbita formação de
polímeros de hemoglobina S no interior do
citoplasma (perda de solubilidade), polímeros
esses que, por constituírem fibras alongadas e
rígidas, alteram o formato da célula (afoiçamento),
prejudicando sua deformabilidade. Os
polímeros de HbS não carreiam oxigênio.
2: “INSTABILIDADE MOLECULAR”
A HbS é uma molécula “instável”, no sentido
de que ela tende a sofrer oxidação com mais facilidade do que a hemoglobina normal. A HbS
possui uma taxa de auto-oxidação espontânea
moderadamente alta (cerca de 40%). No entanto,
o que chama a atenção é sua absurda instabilidade
perante o contato com os fosfolipídeos
da membrana celular: a oxidação aumenta em
340%, levando à formação de macromoléculas
“desnaturadas” compostas por fragmentos de
globina, ferro (separado dos grupamentos
heme, que são destruídos) e fosfolipídeos
136
No portador de anemia falciforme, o afoiçamento
de hemácias raramente acontece de forma espontânea, se tornando extremamente exacerbado na vigência de um ou mais dos seguintes fatores: (1) hipóxia; (2) acidose; (3) desidratação celular.
V ou F
F
No portador de anemia falciforme, o afoiçamento
de hemácias acontece de forma espontânea em graus variados, não sendo um evento raro
137
Todas as células vermelhas no sangue de um falcêmico (e não só aquelas com formato de foice) apresentam níveis aumentados de estresse oxidativo
V ou F
V
138
O aumento episódico na exposição de fatores
adesiogênicos pelas células endoteliais (aliado
a um aumento no afoiçamento de hemácias)
explica o fenômeno da vaso-oclusão capilar
que caracteriza as crises falcêmicas agudas (ex.:
crises álgicas). Já a lesão crônica da parede vascular,
em associação à hipercoagulabilidade,
explica a vasculopatia macroscópica subjacente
a certas complicações, como o AVE isquêmico
e a hipertensão pulmonar.
V ou F
V
139
A Velocidade de Hemossedimentação (VHS)
não é útil na anemia falciforme! As hemácias
falcêmicas não formam rouleaux, logo, a VHS
é sempre baixa nesses doentes, mesmo quando
existe inflamação sistêmica importante.
V ou F
V
140
os níveis de HbA2 são praticamente normais na anemia falciforme
e no traço falcêmico. Se um paciente que tem HbS na eletroforese de hemoglobina apresentar também
níveis elevados de HbA2 (> 3%) isso indica a existência de heterozigose com alguma forma de
β-talassemia! Para definir o tipo de β-talassemia, olhamos para a HbA1: se esta for detectável, a heterozigose
só pode ser com β+-talassemia!!!Caso contrário (ausência de HbA1), a heterozigose só pode ser
com β0-talassemia. Lembre-se: a HbA1 é composta por 2 cadeias α e 2 cadeias β. Na anemia falciforme
não há cadeias β “normais”, logo, não há como formar HbA1. Na p resença do gene β+ ocorre alguma formação
de cadeias β (e, consequentemente, de HbA1).Já o gene β0 não determina a formação de cadeias
β, logo, não há HbA1 se este gene estiver presente em homozigose (betatalassemia major) ou em heterozigose
com o gene βS.
V ou F
V
141
Nas gestações onde existe risco de HbSS no
concepto (ex.: HbSS ou traço falcêmico em
ambos os pais) pode-se realizar o diagnóstico
pré-natal da doença por meio da... coletada entre 8-10 semanas de gestação e submetida à análise genética
biópsia de vilo coriônico
142
Tabela com os resultados possíveis dos padrões de hb no teste do pezinho
- FA: Apenas HbF e HbA (Padrão Normal)
- FS: apenas HbF e HbS (Anemia Falciforme; HbS/β0 talassemia*; HbS/HPFH*)
- FAS: presença de HbF, HbA e HbS, sendo que há
mais HbA do que HbS (Traço Falcêmico)
- FSA: presença de HbF, HbS e HbA, sendo que há mais HbS do que HbA (HbS/β+-talassemia)
- FC: HbF e HbC (Hemoglobinopatia C)
- FSC: HbF, HbS e HbC (Hemoglobinopatia SC)
```
- FAC: HbF, HbA e HbC, sendo que há mais HbA do
que HbC (Traço C)
```
```
- FCA: HbF, HbC e HbA, sendo que há mais HbC do
que HbA (HbC/β+-talassemia)
```
*Na heterozigose HbS/β0-talassemia não há formação de hemoglobina A normal, pois não existem cadeias
βA. O diagnóstico dessa variante falcêmica deve ser cogitado quando um dos pais não for portador de anemia
falciforme nem de traço falcêmico... Na HbS/HPFH níveis elevados de HbF persistem após os primeiros
6 meses de vida, fazendo com que o indivíduo não desenvolva sintomas de anemia falciforme. O diagnóstico
definitivo, em ambos os casos, só pode ser dado pela análise genética.
143
Os principais “órgãos-alvo” da anemia falciforme são:
(1) baço;
(2) ossos;
(3) rins;
(4) cérebro;
(5) pulmões;
(6) pele;
(7) coração
144
Quadro contendo a Terapia Modificadora de Doença na Anemia Falciforme
Galeria (foto 1)
145
Existem duas modalidades básicas de hemotransfusão
na AF: (1) transfusão simples; (2)
transfusão de troca parcial (exsanguinitransfusão
parcial). Ambas podem ser realizadas de
maneira episódica, mas quando é necessário
transfundir cronicamente o paciente indica-se
apenas a...
transfusão de troca parcial, já que com
este procedimento o risco de sobrecarga de
ferro é menor
146
Na transfusão simples, as bolsas de hemácias
são ministradas conforme a necessidade. Lembre-
se que cada bolsa, num adulto médio, eleva
a hemoglobina em cerca de 1 g/dl (o que
equivale a um aumento de 3% no hematócrito).
Tal estratégia, em falcêmicos, deve trazer a Hb
e o Ht até um máximo de...
10 g/dl e 30%, respectivamente.
Valores de Hb/Ht acima desses
limiares produzem hiperviscosidade sanguínea
na presença de HbS...
147
Na transfusão de troca parcial, parte das hemácias
falcêmicas é removida da circulação em
troca de hemácias normais. Isto pode ser feito
sequencialmente, através de uma flebotomia
(retirada de 10 ml/kg de sangue) seguida pela
transfusão de hemácias. Também se pode realizar
a troca de forma concomitante, por meio de
um aparelho automatizado. Os alvos de Hb e Ht
são os mesmos: 10 g/dl e 30%. No entanto, além
de aumentar Hb e Ht, a transfusão de troca possui
uma vantagem adicional:
redução na quantidade de HbS circulante.
Neste procedimento, objetiva-se manter a proporção de HbS < 30%.
148
Não existem evidências de que os falcêmicos
talvez se beneficiem da reposição das
vitaminas A, C, D e E ou de outros agentes
imunoestimulantes e antioxidantes como zinco
e acetilcisteína
V ou F
F
Existem evidências crescentes de que os falcêmicos
talvez se beneficiem da reposição das
vitaminas A, C, D e E, além de outros agentes
imunoestimulantes e antioxidantes como zinco
e acetilcisteína...
149
O transplante de células-tronco hematopoiéticas
representa a única chance de CURA da AF.
O transplante, no entanto, não é indicado de
rotina devido à...
O transplante pode ser indicado nas crianças HbSS
que têm fenótipo mais agressivo, com anemia
profunda refratária à HU e múltiplas disfunções
orgânicas precoces.
dificuldade em se obter doadores
compatíveis e também – principalmente –
devido à elevada morbimortalidade do procedimento
em si! Segundo a literatura atual sua
taxa de mortalidade na AF gira em torno de
10%. Nos 90% restantes, a sobrevida livre de
eventos adversos é de cerca de 80% num período
de mais ou menos cinco anos...
150
é o sintoma inicial da AF em > 25% dos casos, e representa o principal motivo que leva esses doentes a procurar auxílio médico
Crise álgica
*A forma mais comum de crise álgica é a
“crise esquelética”, sendo seu mecanismo causal
a vaso-oclusão no interior da medula óssea
produzindo infarto ósseo.
**Em crianças com menos de dois anos de idade
a primeira crise álgica costuma ser a síndrome
mão-pé (dactilite falcêmica). Ocorre
dor e edema nas extremidades, em consequência
à isquemia/infarto dos pequenos
ossos das mãos e pés.
151
Um dado importantíssimo
que ajuda a afastar a existência de abdome
agudo “cirúrgico” no contexto da crise
abdominal falcêmica é...
presença de peristalse ao exame clínico
152
A hidratação é outro ponto essencial no manuseio
da crise álgica, devendo ser feita preferencialmente
pela via oral (60 ml/kg/dia). A
hidratação venosa passa a ser indicada nos
casos em que a hidratação oral não é adequada
ou não pode ser garantida, tendo em mente que
todo cuidado é pouco a fim de evitar a hipervolemia
iatrogênica (particularmente em falcêmicos
adultos, que costumam apresentar
disfunção cardíaca crônica). O grau de hidratação
pode ser objetivamente avaliado através
da...
monitorização diária do EAS, que deve ter
| a densidade urinária mantida < 1.010.
153
```
A hemoglobina pode cair de 1 a 2 g/dl na
vigência de uma crise álgica. Tal achado,
em geral, não indica a necessidade
de hemotransfusão
V ou F
```
V
154
CRISE APLÁSICA: caracterizada por uma
interrupção transitória na proliferação dos precursores
eritrocitários na medula óssea, cursa
como um quadro de queda súbita nos níveis
de hemoglobina acompanhada de reticulocitopenia.
Em crianças, a causa mais comum é...
Em adultos, por outro lado, as principais causas de crise aplásica são:
a infecção pelo Parvovírus B19 (68% dos casos), um vírus que invade especificamente os eritroblastos da medula promovendo uma “parada” em sua maturação.
infecções por pneumococo, Salmonella, outros estreptococos e o vírus Epstein-Barr e infartos ósseos extensos, que comprometem o funcionamento
da medula óssea
155
A ocorrência de infarto extenso de medula
| óssea é sugerida pela combinação de
- crise aplásica (queda da Hb com reticulocitopenia)
- crise álgica intensa
- febre
- leucoeritroblastose no sangue periférico (presença de formas jovens de hemácias e leucócitos na circulação).
* O tratamento é feito com hemotransfusões
simples de acordo com a necessidade.
156
Descreva as CRISES DE “SEQUESTRO” (ESPLÊNICO,
| HEPÁTICO ou PULMONAR).
Nas crises de “sequestro” ocorre obstrução aguda
da rede de drenagem microvenular de determinados
órgãos, em consequência à vaso-oclusão
local, culminando em represamento de sangue
no interior do órgão (que acaba funcionando
como uma verdadeira “esponja” de sangue,
com risco, inclusive, de ruptura e hemorragia
interna fatal). O órgão mais frequentemente
acometido é o baço, devido à maior propensão
ao afoiçamento de hemácias nos cordões esplênicos.
No entanto, o sequestro também pode
ocorrer nos sinusoides hepáticos e na circulação
venocapilar pulmonar... O que caracteriza o
“sequestro” é a queda súbita nos níveis de
hemoglobina acompanhada por um aumento
da reticulocitose.
Costuma haver também plaquetopenia,
e o paciente pode apresentar sinais de hipovolemia...
No caso do sequestro esplênico o baço
aumenta rapidamente de tamanho, enquanto no
sequestro hepático ocorre hepatomegalia aguda
dolorosa. No sequestro pulmonar pode haver
hemorragia alveolar (com hemoptise) e insuficiência
respiratória. As crises de sequestro
podem ser desencadeadas por infecções, mas
também podem ser espontâneas.
Na AF o sequestro esplênico só acontece
nos primeiros anos de vida (em geral
em menores de cinco anos, já tendo sido
relatado numa idade tão baixa quanto
cinco semanas): após esse período, a
maioria dos pacientes já completou o processo
de autoesplenectomia, secundário à destruição
do parênquima esplênico em decorrência
de múltiplos infartos teciduais cumulativos.
O baço de um falcêmico adulto é
absolutamente atrófico e fibrosado.
Já na hemoglobinopatia SC e na heterozigose
HbS/β+-talassemia, as crises de
sequestro esplênico podem aparecer em
adultos, uma vez que nestas condições não
ocorre a autoesplenectomia!
Cerca de 30% das crianças falcêmicas vão
desenvolver sequestro esplênico. Em até 15%
das vezes o episódio inicial é fatal... A taxa de
recidiva é de 50%. Por este motivo, após o
primeiro episódio, já se indica a esplenectomia
cirúrgica profilática. O tratamento agudo das
crises de sequestro consiste na reposição volêmica
com hemotransfusão.
157
A principal crise hiper-hemolítica da AF é a
Reação Hemolítica Tardia
*Sabemos que até 30%
dos falcêmicos tornam-se aloimunizados após
algumas hemotransfusões, desenvolvendo
aloanticorpos contra antígenos de grupos
sanguíneos “menores” (Kell, Duffy, Kidd).
Esses aloanticorpos podem desaparecer da
circulação com o tempo, sendo novamente
produzidos diante da reexposição ao sangue
incompatível (resposta amnéstica tardia).
Quando isso acontece, um paciente que, a
princípio, teve prova cruzada compatível com
o sangue doado, apresenta uma queda inexplicada
dos níveis de hemoglobina após 4 a
10 dias, acompanhada por sinais laboratoriais
de agravamento da hemólise (piora dos níveis
de LDH, bilirrubina indireta, haptoglobina e
surgimento de hemoglobinúria). Curiosamente,
hemácias do próprio paciente também
podem ser destruídas, devido ao efeito bystander
(lise de células não dotadas do antígeno
“alvo”), o que resulta numa anemia ainda
mais profunda do que aquela que motivou a
hemotransfusão
158
Outra causa clássica de crise hiper-hemolítica
é a... que pode coexistir com a AF
e só se manifestar quando o paciente é exposto
a algum medicamento indutor de hemólise.
deficiência de G6PD (glicose 6-fosfato desidrogenase),
159
Nos falcêmicos, o resultado final do hipoesplenismo causado por repetidas microoclusões é
a perda da habilidade em remover bactérias que atingem a circulação sistêmica, além de uma queda na capacidade de sintetizar e secretar opsoninas (deficit de opsonização).
O risco de infecções invasivas por germes encapsulados, como pneumococo e Haemophilus, torna-se extremamente aumentado!
160
Quadro com principais infecções e seus agentes etiológicos na AF
Galeria (foto 2)
161
Em face do elevado risco de infecções
invasivas em crianças falcêmicas, todo
episódio de febre acima de 38,5ºC
neste subgrupo deve ser abordado
como um caso de bacteremia pelo pneumococo
até prova em contrário. Desse modo, é
mandatório hospitalizar o paciente e iniciar
antibioticoterapia empírica (droga de escolha
= ceftriaxone) após coleta de culturas (sangue
± liquor). Em locais onde o pneumococo já
adquiriu um alto grau de resistência, a droga
de escolha para a terapia empírica passa ser a
vancomicina.
V ou F
162
Em face do elevado risco de infecções
invasivas em crianças falcêmicas, todo
episódio de febre acima de 38,5ºC
neste subgrupo deve ser abordado
como um caso de bacteremia pelo pneumococo
até prova em contrário. Desse modo, é
mandatório hospitalizar o paciente e iniciar
antibioticoterapia empírica (droga de escolha
= ceftriaxone) após coleta de culturas (sangue
± liquor). Em locais onde o pneumococo já
adquiriu um alto grau de resistência, a droga
de escolha para a terapia empírica passa ser a
vancomicina.
V ou F
V
163
Além da maior incidência de AVE isquêmico, é importante ter em mente que a AF também
predispõe ao AVE hemorrágico (que pode
cursar como hemorragia subaracnoide, intraparenquimatosa
e/ou intraventricular). O mecanismo
costuma ser
a ruptura de aneurismas, os quais têm incidência aumentada na AF
* A explicação para a maior ocorrência de dilatação
aneurismática nessa doença é: existe um processo
multifatorial de “enfraquecimento” da telial
crônica, oclusão falcêmica dos vasa-vasorum
(que promove isquemia da parede arterial)
e estresse mecânico mediado pelo próprio
fluxo sanguíneo, que se torna turbulento nas
regiões onde existe lesão endotelial subjacente
164
A... pode ser encontrada
em até 30% dos falcêmicos. Trata-se
de uma hiperproliferação de pequenos vasos
colaterais a partir de uma grande artéria
cerebral estenosada, lembrando, na
angiografia, o aspecto de uma “nuvem de
fumaça saindo da ponta de um cigarro”
(significado da expressão... em
japonês).
Este emaranhado de vasos colaterais tende a ser friável, sofrendo ruptura e/ou trombose com uma
certa facilidade. Assim, portadores dessa doença estão sob risco aumentado de AVE hemorrágico, isquêmico, crises convulsivas e/ou deficit cognitivo.
doença de Moyamoya
expressão Moyamoya
165
Até 1/3 dos AVE’s em falcêmicos se manifesta
como..., logo, tal
evento deve motivar a realização de exames de
neuroimagem
crise convulsiva isolada
166
```
Existem evidências
consistentes de que um programa de...
reduz em > 90% a chance de um
primeiro AVE nos pacientes de alto risco, restabelecendo
a média de 1% ao ano
```
transfusão de troca parcial crônica (mantido indefinidamente)
167
O programa de exsanguineotransfusão parcial
crônica, além de prevenir o AVE, acaba protegendo
também contra a ocorrência de crises
álgicas, infecções bacterianas, síndrome torácica
aguda e hospitalizações em geral.
V ou F
V
168
Como grupo, as...
constituem a principal causa de óbito em falcêmicos
na atualidade
complicações pulmonares
169
Em falcêmicos, Infiltrados pulmonares novos nos exames de imagem, que se associam a pelo menos um dos seguintes achados: febre, tosse, dor torácica,
secreção purulenta, dispneia e/ou hipoxemia, caracterizam a chamada
Síndrome torácica aguda
170
Em crianças a STA costuma ser precedida por
febre, sugerindo que o fator etiológico mais
importante nesta faixa etária seja...
Em adultos, na maioria das vezes
a STA é precedida por uma... ,
sugerindo que a principal etiologia deve
ser...
Infecções respiratórias
crise álgica esquelética
a embolia gordurosa secundária ao infarto
da medula óssea
171
Manejo da STA
medidas de suporte
conforme a necessidade (ex.: analgesia, suplementação
de O2 (se SpO2 < 92%) ou ventilação
mecânica) além de antibioticoterapia empírica
com cobertura contra germes “típicos” (ex.:
pneumococo e Haemophilus) e “atípicos”
(Mycoplasma, Chlamidophyla e Legionella).
Exemplos de esquemas antimicrobianos empíricos
são: (1) fluoroquinolona respiratória em
monoterapia; (2) betalactâmico + macrolídeo...
A transfusão de troca parcial (visando Hb =
10 g/dl, Ht = 30% e HbS < 30%) está indicada
para os pacientes que evoluem com desconforto
respiratório intenso e/ou hipoxemia refratária
à suplementação de O2 (com pO2 mantida
< 70 mmHg).
172
HIPERTENSÃO PULMONAR. Sua prevalência
aumenta em função da idade, sendo
encontrada em até 60% dos falcêmicos adultos.
Diversos mecanismos etiopatogênicos parecem
operantes, como o tromboembolismo pulmonar
crônico (episódios subclínicos) e a descompensação
cardíaca progressiva secundária à própria
anemia de base. Não obstante, acredita-se que
o fator de maior impacto em sua gênese seja...
a depleção do óxido nítrico endotelial secundária
| à hemólise intravascular contínua
173
História prévia de STA é fator de risco para hipertensão pulmonar no futuro
V ou F
F
História prévia de STA não é fator
de risco para HP no futuro
174
espécie de “hepatite isquêmica microvascular”
caracterizada por um aumento leve
a moderado das enzimas (AST em torno de 300
U/l) e da bilirrubina sérica (que não ultrapassa
15 mg/dl). O quadro se resolve espontaneamente
dentro de 3-14 dias, devendo ser abordado
com as mesmas medidas de suporte comuns às
demais crises vaso-oclusivas (hidratação, analgesia).
No entanto, nos casos que evoluem com
indícios de falência hepática (ex.: encefalopatia),
deve-se realizar a transfusão de troca parcial
(objetivando uma HbS < 30%).
Crise hepatocelular aguda
175
Os níveis de creatinina sérica são
bastante sensíveis para detectar IR precoce em falcêmicos, sendo indicados como método de rastreamento a partir dos 35 anos de idade
F
Os níveis de creatinina sérica são
curiosamente pouco sensíveis para detectar este
problema: além de terem menos massa muscular,
falcêmicos secretam mais creatinina no túbulo proximal, o que faz com que este marcador
demore muito a refletir a queda na TFG!
Sinais de lesão renal estrutural, como HAS,
hematúria, proteinúria e uma piora inexplicada
da anemia (pela carência de eritropoietina) são
indícios muito mais fidedignos do que a creatininemia
para identificar os pacientes com
probabilidade de já possuir IRC avançada.
176
AF é uma das causas clássicas de insuficiência renal crônica com rins de tamanho normal ou aumentado
V ou F
V
177
Uma alteração invariavelmente presente, inclusive
nos portadores de traço falcêmico, é a
hipostenúria (perda da capacidade de concentração
urinária máxima). Na vigência de deprivação
hídrica esses indivíduos desidratam com
mais facilidade, já que não conseguem evitar
a perda de água pela urina. O resultado é uma
tendência à hipernatremia e à hipovolemia,
eventos que podem desencadear as crises vaso-
-oclusivas em falcêmicos.
V ou F
V
*A origem da hipostenúria
é a seguinte: a medula renal é um ambiente
altamente propício à ocorrência de
afoiçamento, por se tratar de uma região pouco
vascularizada, com baixas tensões de oxigênio,
além de ser naturalmente mais acidótica e hiperosmolar
que o plasma. Falcêmicos e portadores
de traço apresentam afoiçamento ininterrupto
na microcirculação medular renal, justificando
o surgimento de múltiplos infartos teciduais
que comprometem as estruturas aí
presentes (como os túbulos coletores responsáveis
pela concentração urinária).
178
Entre 20-30% dos falcêmicos desenvolve
proteinúria, sendo que uma fração desses
indivíduos evolui com franca síndrome nefrótica.
A lesão glomerular tipicamente associada à
AF é a
glomeruloesclerose segmentar focal (GESF secundária)
179
```
existe associação entre traço
falcêmico e carcinoma de medula renal,
porém tal associação não é observada na
anemia falciforme
V ou F
```
V
180
Manejo do priapismo na AF
- após 2h de ereção involuntária o paciente deve procurar a emergência, recebendo hidratação venosa e analgesia.
- Se o quadro persistir por mais de 4h deve-se proceder à aspiração percutânea dos corpos cavernosos, podendo-se instilar agonistas alfa-adrenérgicos em seu interior.
- Priapismos refratários e com > 12h de duração devem ser tratados com exsanguinitransfusão parcial (visando
uma HbS < 30%)
181
Todo indivíduo falcêmic deve realizar... para acompanhamento, indicando-se a... para os casos com indícios de retinopatia falcêmica.
Na presença de neovascularização (retinopatia
proliferativa) está indicada a...
fundoscopia anual
angiografia com fluoresceína
panfotocoagulação a lase
182
Nas gestantes falcêmicas, as hemotransfusões devem ser realizadas conforme as indicações habituais, acrescidas das seguintes indicações específicas:
(1) antes da cesária;
(2) pré-eclâmpsia;
(3) gestação gemelar;
(4) história prévia de morte perinatal.
*Se a hemoglobina estiver entre 8-10 g/dl (ou
nas situações em que transfusões repetitivas
são necessárias), o método transfusional deve
ser a exsanguineotransfusão parcial.
183
Em termos clínicos, portadores de traço falcêmico
são essencialmente assintomáticos, não
apresentando anemia ou crises vaso-oclusivas.
Sua expectativa de vida é idêntica à da população
geral, e não se esperam múltiplas disfunções
orgânicas progressivas. Assim, a princípio
não há necessidade de qualquer tipo de tratamento,
mas existem certos cuidados especiais
que não podem ser negligenciados
V ou F
V
*se um portador de traço for submetido
a um ambiente com baixa tensão atmosférica existe risco de sequestro esplênico
(mesmo na vida adulta). Tal evento já foi
bem documentado em pacientes que realizaram
escaladas ou voos despressurizados a altas altitudes
(acima de 10.000 pés, ou 3.000 metros).
Voos comerciais geralmente têm pressão de O2
dentro da aeronave compatível com uma altitude
de 8.000 pés, e por isso não representam
risco para portadores de traço
**É válido relembrar que, mesmo ao nível do mar,
portadores de traço – assim como os falcêmicos
– desenvolvem lesão isquêmica da medula renal
(região fisiologicamente hipóxica, acidótica e
hiperosmolar do rim). A lesão medular renal se
expressa pelo achado de hipostenúria no EAS
(perda da capacidade de concentrar a urina maximamente)...
Raramente estes indivíduos evoluem
com necrose de papila renal, o que tende
a ocorrer quando algum insulto orgânico promove
hipoperfusão renal transitória (ex.: sepse)...
184
é a forma mais comum de
talassemia no Brasil, sendo a terceira hemoglobinopatia
registrada (menos prevalente que a
anemia falciforme e a hemoglobinopatia SC).
Betatalassemia
185
Classifique os diferentes tipos de betatalassemia de acordo com os alelos do portador
- os homozigotos para o gene
β0 (genótipo β0/β0) não produzem absolutamente
nenhuma cadeia beta, e os duplos heterozigotos
(genótipo β0/β+) produzem pouquíssima
cadeia beta. O paciente desenvolve a betatalassemia
major (anemia de Cooley), um quadro
de extrema gravidade e letalidade, dependente
de hipertransfusão para a sobrevivência
(este é considerado o fenótipo mais grave da
doença)
- os heterozigotos
para o gene β0 ou β+ (genótipo β0/β ou β+/β)
apresentam a chamada betatalassemia minor
ou “traço talassêmico”. Um gene (ex.: o gene
paterno) produz cadeia beta normalmente, enquanto
o outro (ex.: o gene materno) não produz
ou produz menos esta cadeia... Estes indivíduos
são totalmente assintomáticos, embora
tenham típicas alterações nos índices hematimétricos
do hemograma
Os homozigotos para o gene β+ (genótipo β+/
β+) costumam dar origem à betatalassemia
intermedia, um quadro moderadamente grave
de talassemia, mas não dependente da hipertransfusão.
Raramente, o genótipo heterozigoto
β0/β pode cursar com uma espécie de betatalassemia
intermédia “mais branda”, assim
como o genótipo β+/β+ também pode se apresentar
como uma betatalassemia major “menos
grave” que a β0/β0 e a β0/β+, especialmente
quando o gene β+ é do tipo mediterrâneo
186
O que acontece quando a cadeia beta está em
quantidade reduzida ou ausente nas células
eritroides?
Duas consequências sobrevêm:
(1) diminui a síntese de hemoglobina, promovendo
microcitose, hipocromia e anemia;
(2) sobram cadeias alfa no citoplasma do eritroblasto.
As cadeias alfa livres são completamente
insolúveis e precipitam no citoplasma
da célula. O seu efeito tóxico culmina na
destruição dos eritroblastos na própria medula
óssea, um processo chamado eritropoiese
ineficaz.
Os poucos que sobrevivem originam hemácias
“defeituosas”: além de microcíticas e hipocrômicas,
estas hemácias contêm corpúsculos de
inclusão (remanescentes de cadeia alfa), que
as tornam suscetíveis aos macrófagos do baço,
explicando a hemólise extravascular crônica.
* Ainda há um outro problema... A eritropoiese
ineficaz acaba estimulando (por um mecanismo
desconhecido) a absorção intestinal de ferro,
levando à hemossiderose (ou hemocromatose),
mesmo na ausência da reposição inadvertida
de sulfato ferroso. Este é o fenômeno da hemocromatose
eritropoiética
187
Com até os 3-6 meses de idade a hemoglobina
predominante é a HbF (α2γ2), não ocorrendo hemólise significativa.
A partir dessa faixa etária, a doença se instala
com anemia grave (Hg entre 3,0-5,0 g/dl) e
icterícia. O ritmo acelerado de destruição de
células eritroides (tanto na medula, quanto na
periferia) estimula fortemente (por intermédio
da eritropoietina renal) a proliferação e maturação
dos eritroblastos (hiperplasia eritroide).
Como consequência, há uma grande expansão
da medula óssea (mais do que em qualquer
outra anemia), levando às clássicas deformidades
ósseas talassêmicas, a saber: proeminência
dos maxilares (“fácies talassêmico” ou “fácies
de esquilo” – Figura 1), aumento da arcada
dentária superior, com separação dos dentes e
bossa frontal.
Enquanto as reservas metabólicas são utilizadas
para a expansão do eritron, outras funções, como
o crescimento, desenvolvimento e resposta imunológica
ficam prejudicadas. Por isso, baixa
estatura torna-se uma regra, bem como disfunção
endócrina, inanição e suscetibilidade a infecções.
Pela hemólise crônica, as crianças talassêmicas
estão sujeitas à litíase biliar (cálculos
de bilirrubinato de cálcio) e a úlceras maleolares.
A hepatoesplenomegalia é um achado clássico.
As talassemias estão entre as causas de esplenomegalia de grande monta... O aumento
dessas vísceras se dá (1) pela hemólise crônica
(hiperplasia reticuloendotelial); e (2) pela eritropoiese
extramedular (o intenso estímulo à
hiperplasia dos eritroblastos faz com que o baço
e o fígado retomem a sua produção de células
eritroides, tal como na vida fetal).
Betatalassemia major (anemia de cooley)
188
Na betatalassemia major, a radiografia de crânio pode revelar os aspectos clássicos da expansão medular...
Na radiografia de mão, notamos adelgaçamento cortical, com expansão dos espaços entre as trabéculas ósseas.
adelgaçamento da cortical, alargamento da cavidade
medular e a imagem do “hair-on-end”,
ou “cabelos na extremidade”.
189
Laboratório da betatalassemia major
- anemia grave, microcítica e hipocrômica, com VCM
entre 48-72 fL e CHCM entre 23-32 g/dl.
- As alterações características de hemólise extravascular encontram-se presentes: hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH, redução da haptoglobina, reticulocitose.
Como a anemia
não é exclusivamente pela hemólise, o índice
de reticulócitos é de apenas 5-15%, menor do
que o esperado para a gravidade da anemia.
- O hemograma pode apresentar leucocitose neutrofílica, mas a plaquetometria está normal.
- O esfregaço do sangue periférico é bastante rico. Há anisopoiquilocitose, com predomínio
de hemácias microcíticas e hipocrômicas
e de hemácias em alvo (leptócitos). A
eritroblastose é marcante, decorrente da hiperplasia
eritroide exagerada.
Os eritroblastos na periferia (“hemácias nucleadas”),
correspondem a mais de 10% da
contagem leucocitária, ou mais de 200/mm3.
Eventualmente, o hematologista se surpreende
com a contagem extrema de 50.000-100.000
eritroblastos por mm3. A hematoscopia também
pode revelar hemácias com pontilhado
basofílico (tal como na anemia sideroblástica
e no saturnismo).
190
O paciente com betatalassemia minor é assintomático, sendo o seu problema descoberto acidentalmente no seu hemograma. Alguns possuem uma anemia discreta
(Hg > 10 g/dl), outros não apresentam
anemia. Os grandes marcadores desta entidade
são
microcitose (VCM entre 60-75 fL) e
hipocromia (HCM entre 18-21pg).
*O sangue periférico contém hemácias em alvo e pontilhado basofílico.
191
Nas betatalassemias, como há menos cadeias
beta (ou simplesmente não há), as hemoglobinas
formadas por outras cadeias não alfa sobressaem,
como a HbA2 e a HbF. Valores de
HbA2 entre... são característicos
3,5 a 8%
192
O percentual de HbF depende do grau de deficiência
da cadeia beta: na forma major, esse
percentual pode ultrapassar..., enquanto que
na forma minor...
90%
pode ser normal ou levemente
elevado.
193
Tto da betatalassemia major
Hipertransfusão crônica
A hipertransfusão
é feita na dose de 5-10 ml/kg a cada 3-5
semanas, com o objetivo de manter a hemoglobina
média de 12 g/dl e mínima de 10 g/dl
A reposição de ácido fólico 1 mg/dia é rotineira.
A esplenectomia é recomendável sempre que
as necessidades de transfusão aumentarem mais
de 50% em um ano ou ultrapassem 200 ml/kg/
ano.
Parar prevenção de hemocromatose secudária, A terapia com deferoxamina, um quelante do ferro parenteral, representa a abordagem clássica. A via de administração é subcutânea, infundida em 12h (por meio de um dispositivo próprio), com a dose variando de 1,5-2,5 g/dia, cinco vezes por semana. Atualmente,
no entanto, tem-se preferido um novo quelante
de ferro: o deferasirox (20-30 mg/kg/
dia), que pode ser feito pela via oral, com os
mesmos benefícios.
194
Transplante alogênico de medula (células-
-tronco): esta terapia tem excelentes resultados
na betatalassemia major, quando indicada corretamente. As crianças sem hepatomegalia e
fibrose periportal, com uma boa adesão à terapia
quelante de ferro (classe I), apresentam uma
chance de sobrevida longa livre de doença
(considerado “cura”) acima de 90%. Aquelas
que apresentam hepatomegalia ou fibrose periportal
(classe II), essa taxa cai para 80%. As
que têm hepatomegalia e fibrose periportal
(classe III), a chance passa a ser inferior a 50%.
Neste último caso, o transplante, a princípio,
não está indicado.
V ou F
V
195
Enquanto que as
betatalassemias ocorrem por mutações pontuais
qualitativas nos genes beta, as alfatalassemias
são decorrentes de deleção de um ou mais genes
alfa (quatro genes da cadeia alfa de globina,
dispostos no cromossomo 16, dois alelos em cada braço)
V ou F
V
196
Descreva os tipos de alfatalassemia
αα/αα: normal
αα/α_ (1 deleção) Carreador assintomático
αα/_ _ (2 deleções) Alfatalassemia minor (heterozigoto α0)
α_/α_ (2 deleções) Alfatalassemia minor (homozigoto α+)
α_/_ _ (3 deleções) Doença da HbH
_ _/_ _ (4 deleções) Hidropsia fetal
197
Sem nenhuma cadeia
alfa, as cadeias gama se juntam, formando tetrâmeros
γ4, denominados...
Essa hemoglobina é muito ávida por O2, não sendo
possível a entrega do precioso gás para os tecidos
do feto. A anemia e hipóxia grave provocam
falência cardíaca e edema fetal (hidropsia).
Hb Barts
198
Descreva a doença da hemoglobina H
ausência de três genes (genótipo α_/_ _)
permite o nascimento da criança sem maiores
problemas, mas já com anemia. O quadro clínico
se desenvolve tal como uma talassemia
intermedia, com hemólise extravascular e moderada eritropoiese ineficaz. Os pacientes chegam
à fase adulta sem necessidade de hemotransfusões.
Apresentam esplenomegalia e uma
anemia moderada microcítica hipocrômica.
A sobra de cadeias beta não possui o efeito
tóxico grave das cadeias alfa livres (como nas
betatalassemias). Forma-se um tetrâmero de
cadeias beta (β4), denominado HbH. Esta última
pode se precipitar nas hemácias, aparecendo
no esfregaço do sangue periférico, corado
pelo azul brilhante de cresil, como um
pontilhado eritrocítico.
199
Na doença da HbH, a HbA2 e a HbF estão proporcionalmente normais
ou aumentadas
V ou F
F
```
A HbA2 e a HbF estão proporcionalmente normais
ou reduzidas (ao contrário das betatalassemias).
```
200
O que caracteriza as leucemias como “agudas”
é o acúmulo de..., células que recebem a denominação de...
Os... leucêmicos são incapazes de se diferenciar
em células maduras, devido a um bloqueio de maturação, o grande marco fisiopatológico
da doença.
As leucemias crônicas são caracterizadas pelo acúmulo de células ...
Estas podem ser derivadas de clones neoplásicos
mais jovens, que seguiram o processo normal
de maturação.
progenitores de linhagem linfoide ou mieloide
blastos (blasto = célula jovem)
blastos
maduras ou quase maduras.
201
Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é na...
No restante (20%), a fonte é a... Neste último caso, a
leucemia pode cursar com proliferação de
linfoblastos do..., levando a uma entidade
análoga ao linfoma linfoblástico, um tipo de
linfoma não Hodgkin de alto grau de malignidade,
típico de crianças
linhagem B
linhagem de células T
timo
202
Tabelas com subtipos de LMA e LLA (leitura)
Galeria (foto 3)
203
O grande marco clínico das leucemias agudas é...
Pancitopenia por ocupação medular dos clones neoplásicos
204
O termo “leucemia” é aplicado às neoplasias
hematológicas originárias da medula óssea,
nas quais o clone leucocitário aparece no
sangue periférico (leucemia = “células brancas
no sangue”). No entanto, eventualmente
o diagnóstico é feito numa fase em que
a neoplasia ainda se encontra restrita à
medula (“leucemia aleucêmica”).
V ou F
V
205
Os blastos da LMA são um pouco... que
os da LLA e geralmente apresentam... em seu citoplasma, o que define a linhagem...
A presença no citoplasma de filamentos
eosinofílicos – ... – é patognomônica de LMA, embora
presente apenas nos subtipos M1, M2, M3 e
M4.
maiores
grânulos azurófilos
granulocítica (M2, M3,M4)
os bastonetes de Auer
206
A coloração positiva para mieloperoxidase
ou Sudan Black B indica..., e para esterases não
específicas indica...
LMA mieloblástica (M1, M2, M3, M4)
LMA monoblástica (M4,M5)
207
A coloração positiva para PAS (ácido periódico de Schiff) sugere...
Já a coloração positiva para fosfatase ácida indica...
LLA derivada de células B
LLA derivada de células T
208
Para definir com precisão o subtipo de célula
leucêmica criou-se a...,
método considerado “padrão-ouro” para tipar
as leucemias
imunofenotipagem
* A positividade para
um determinado marcador é vista pela presença
de atividade fluorescente na membrana
ou citoplasma da célula neoplásica, diretamente
ao microscópio, ou então – de preferência
– por um processo automatizado chamado
citometria de fluxo
209
os marcadores de membrana CD13,
CD14 e CD33 definem a origem... do blasto.
O CD34 é um marcador da... e confere pior prognóstico...
Já o marcador TdT citoplasmático é detectado nos...
Os marcadores de membrana CD10 (CALLA = Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen), CD19 e CD20 caracterizam o blasto linfoide.
A presença do Fator de Von Willebrand e Glicoproteína IIb/IIIa na superfície do blasto
caracteriza a...
mieloide
célula--tronco (stem cell)
linfoblastos
LMA-M7 (megacariocítica).
(galeria foto 4)
210
Em mais de 50% dos casos de LMA são observadas
alterações cromossomiais no clone
leucêmico. As mais importantes e mais cobradas
em provas de residência são as translocações
e as inversões...
Algumas são específicas para determinado subtipo de leucemia, por exemplo: t(15;17) na...
inv (16) ou t(16;16) na...,
t(8;21) na...
M3 (promielocítica),
M4 (mielomonocítica) com eosinófilos
M2 (mieloide diferenciada).
*(galeria foto 5)
211
Na LLA as alterações cromossomiais são bastante
frequentes, sendo observadas em mais de
85% dos casos. A hiperploidia
descreve um número de cromossomos superior
a 46 (que pode chegar a > 60), e é uma alteração
típica da forma infantil desta leucemia, indicando... prognóstico
bom
212
As leucemias agudas podem ser primárias,
quando surgem em um paciente sem nenhuma
doença hematológica e sem uso prévio de quimioterápicos
leucemogênicos, ou secundárias,
quando surgem em pacientes com (1) doenças
hematológicas pré-leucêmicas, tais como as
síndromes mielodisplásicas (importante causa
de LMA em idosos), síndromes mieloproliferativas
(ex.: LMC, P. vera, hemoglobinúria
paroxística noturna); ou (2) uso prévio de certos
quimioterápicos, como os agentes alquilantes
(clorambucil, bussulfan, mostarda nitrogenada,
melfalan etc.) e os inibidores da topoisomerase
II (etoposídio, tenoposídio). As leucemias
“secundárias” possuem geralmente um melhor prognóstico.
As leucemias secundárias são normalmente do
tipo LMA.
V ou F
F
Toda leucemia “secundária” possui um prognóstico reservado, pois em geral seu clone neoplásico
tende a ser mais resistente ao tratamento!!!
As leucemias secundárias são normalmente do
tipo LMA.
213
Classificação das leucemias agudas da OMS
Galeria (foto 6)
214
LMA é a leucemia
aguda mais comum! Sua incidência começa
a se elevar a partir dos 15 anos e tende a
aumentar progressivamente com a idade.
Assim, um adulto com leucemia aguda provavelmente
tem LMA! Sabemos que a doença
possui ligeira preferência pelo sexo masculino
V ou F
V
215
A tríade
| sintomática da leucemia aguda é:
(1) astenia;
(2) hemorragia;
(3) febre
*Essa tríade é a mesma da anemia aplásica,
sendo este o diagnóstico diferencial mais importante,
principalmente quando não houver
leucocitose no hemograma. Doenças infecciosas
graves, tais como a meningococemia, também
podem se apresentar de forma semelhante
216
Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração
leucêmica de órgãos e tecidos. Vejamos
alguns exemplos... A hepatoesplenomegalia é
uma manifestação frequente assim como ocorre na anemia aplásica.
A esplenomegalia das leucemias agudas
não é tão proeminente quanto a da LMC... A
linfadenopatia pode ocorrer, embora seja mais
comum na LLA. A dor óssea (também mais
comum na LLA) é um sintoma decorrente da
expansão medular pela proliferação dos blastos
ou da invasão do periósteo
V ou F
F
Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração
leucêmica de órgãos e tecidos. Vejamos
alguns exemplos... A hepatoesplenomegalia é
uma manifestação frequente e pode diferenciar
clinicamente a leucemia aguda de uma anemia
aplásica (que não cursa com hepatoesplenomegalia).
217
Algumas manifestações infiltrativas são características
de certos subtipos de LMA. O exemplo mais
clássico é o da..., comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos)
hiperplasia gengival
218
é uma tumoração extramedular de
blastos, que pode se apresentar como um tumor
de órbita ou em outros locais,
como ossos, pulmões, SNC, ovário, útero etc.
Esta última apresentação pode ocorrer em
qualquer subtipo de LMA, embora seja mais
frequente nos casos com a translocação t(8;21).
Sarcoma granulocítico (cloroma)
219
Quando a leucometria alcança valores exorbitantes
(> 50.000 ou > 100.000/mm3, dependendo
da referência) – uma condição conhecida
como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos
M4 e M5 – a síndrome da leucostase pode
se instalar. Descreva-a
Os leucócitos (neste caso, os blastos)
aumentam a viscosidade sanguínea e podem se
aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e
outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta
sintomas neurológicos (cefaleia, borramento
visual, parestesias, torpor, coma, crise
convulsiva), pulmonares (dispneia, taquipneia,
insuficiência respiratória com hipoxemia grave)
e geniturinários (priapismo, insuficiência renal
aguda). Esta condição deve ser imediatamente
tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos
do sangue) + quimioterapia.
220
O hemograma de uma leucemia aguda é caracterizado
| pela presença de
Anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”), com leucometria variável.
*A anemia é um achado quase universal,
sendo geralmente moderada a grave (Hb entre
5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem
reticulocitose. O grau de plaquetopenia varia,
com cerca de 25% dos pacientes possuindo
plaquetas abaixo de 20.000/mm3.
A leucocitose é um achado comum, embora alguns
casos abram com leucopenia
221
A hiperuricemia está presente em 50% dos
pacientes com LMA, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular
V ou F
V
222
O aumento dos níveis séricos de lisozima (substância
presente nos grânulos dos monócitos e
monoblastos) é característico dos subtipos M4
e M5 da LMA e pode ter consequências clínicas, como
a....
lesão tubular renal, levando à insuficiência
| renal aguda
223
A... podem ocorrer especialmente
quando o sangue colhido demora a ser processado
no laboratório
pseudo-hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia
*(os blastos no tubo de ensaio
liberam potássio e consomem glicose...).
224
Os... neoplásicos secretam fatores
pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual
(desencadeador da via extrínseca da
coagulação), induzindo uma síndrome de
CIVD (Coagulação Intravascular Disseminada).
Estes pacientes apresentam um quadro
clínico marcado principalmente pelo sangramento,
desproporcional ao grau de plaquetopenia.
Até pouco tempo atrás, este era um dos
subtipos de LMA de pior prognóstico, pois os
pacientes apresentavam quadros graves de hemorragia
(inclusive AVE hemorrágico) nos
primeiros dias ou semanas. A própria quimioterapia
induzia a CIVD, ao liberar fatores prócoagulantes
quando da destruição dos blastos
neoplásicos... Felizmente, com o advento da
terapia com ácido transretinoico (ATRA, também
chamado de tretinoína), hoje estes pacientes
apresentam um prognóstico muito mais
favorável, tornando-se, na verdade, o subtipo
de LMA de melhor prognóstico!!!
LMA M3
| ..promielócitos
225
A classificação da OMS aceita o diagnóstico
de LMA em pacientes com < 20% de
blastos na MO quando existe um sarcoma
mieloide, ou quando certas alterações citogenéticas
são identificadas, como t(8;21),
inv(16) e t(15;17).
V ou F
V
226
A Remissão Completa (RC) da LMA é definida
| por:
(1) desaparecimento dos blastos do sangue periférico;
(2) medula óssea com menos de 5% de blastos;
(3) ausência de células com bastonetes de Auer;
(4) recuperação hematopoiética (hemograma com mais de 1.000/mm3 neutrófilos e mais de 100.000/mm3 plaquetas – a contagem de hemácias não entra nesse critério).
A avaliação quanto à ocorrência ou não
de RC geralmente é feita 1 semana após o
término da QT,
227
Existem três possibilidades de terapia pósremissão na LMA, cite-as:
(1) quimioterapia de consolidação;
| (2) transplante alogênico de células hematopoiéticas; (3) transplante autólogo de células hematopoiéticas
228
Um dos principais efeitos colaterais da
| ara-C em altas doses é
toxicidade cerebelar
* tende a ocorrer com maior frequência em idosos e pode deixar sequelas irreversíveis.
229
é considerado a terapia pós remissão mais
eficaz da LMA, em termos de cura, embora possua
alta toxicidade, com mortalidade em torno de
20%.
Transplante alogênico de células hematopoiéticas
*O transplante alogênico deve ser fortemente considerado
como primeira opção de terapia pós-remissão
(em vez da quimioterapia de consolidação)
em pacientes sem cariótipo favorável ou
com outros fatores de mau prognóstico (ex.: hiperleucocitose),
principalmente se a idade for <
55-60 anos e existir um doador HLA compatível
230
Embora não seja mielotóxico, o ácido transretinoico (ATRA) pode
provocar um importante efeito adverso: a síndrome
da diferenciação da leucemia promielocítica,
presente em 25% dos casos dentro
das primeiras três semanas de tratamento. Cite-a
Surgem febre, edema periférico, taquidispneia,
hipoxemia, infiltrado pulmonar, polisserosite,
disfunção renal e hepática, com metade
dos pacientes apresentando hiperleucocitose.
```
Sua fisiopatogênese é explicada pela
adesão das células neoplásicas recém-diferenciadas ao endotélio da microcirculação (principalmente
pulmonar), causando um “entupimento”
semelhante àquele observado na síndrome
de leucostase. O quadro se resolve de
forma rápida com a suspensão provisória do
ATRA e dexametasona 10 mg IV 12/12h por
3-5 dias.
```
231
A
LLA infantil responde muito bem à quimioterapia,
com chance de cura em torno de 90%.
A LLA também pode ocorrer no adulto. Nesse
caso, a doença apresenta pior prognóstico, com
uma taxa de cura de apenas 25 a 40%.
V ou F
V
232
O quadro clínico da LLA é muito semelhante ao
da LMA. Contudo, algumas diferenças devem
ser destacadas:
(1) a dor óssea é muito frequente – 80% dos casos;
(2) adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente – 75% dos casos;
(3) podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T do timo;
(4) o acometimento do sistema nervoso central e dos testículos (especialmente na recidiva) é mais comum;
(5) a febre neoplásica é mais comum – 70% dos casos; (6) a hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico.
233
No TTO da LLA é necessário necessidade de profilaxia com sulfametoxazol- trimetoprim contra a...,
devido ao uso de...
pneumocistose
altas doses de corticoide
234
Dos QTX utilizados na LLA, a... é neurotóxica, podendo
causar neuropatia periférica sensitiva
altamente sintomática
vincristina
235
a LLA possui grande
tendência à recidiva no SNC (meningite leucêmica)
após a quimioterapia. O SNC funciona
como um “santuário” para os linfoblastos,
pois os quimioterápicos da indução e consolidação
não passam pela barreira hematoencefálica.
A profilaxia é iniciada junto com o
esquema de indução, sendo feita com metotrexate
(MTX) intratecal (infundido por punção lombar), na dose 10 mg/m2 a cada 20
dias por 8 doses (duração do tratamento: 3-6
meses). Alguns protocolos utilizam um esquema
intratecal triplo com MTX + ara-C +
prednisona, ou MTX + ara-C + dexametasona
(MADIT).
A radioterapia craniana com 12
Gy (1.200 rads) é acrescentada no 8o mês de
tratamento nos pacientes de alto ou intermediário
risco de recidiva. A radioterapia com
24 Gy (2.400 rads) tem sido abandonada pelo
maior risco de sequelas neuropsiquiátricas e
tumor intracraniano.
Antes de se iniciar a profilaxia,
deve-se colher o liquor para avaliar a
presença de leucemia meníngea (observada
em 5% dos casos e definida como presença de
mais de 5 blastos/mcL de liquor), pois neste
caso, deve-se fazer radioterapia craniana com
24 Gy
V ou F
V
236
O uso do metotrexato
exige o chamado “resgate” com ácido folínico
(leucovorin), para diminuir a...
toxicidade medular (pancitopenia) e mucosa (mucosite e translocação bacteriana)
237
O tratamento da doença enxerto-versus-hospedeiro
aguda é indicado nos graus... ou
seja, quando há comprometimento hepático e
intestinal. A terapia é feita com...
Somente metade dos pacientes
apresenta resposta e a mortalidade continua alta,
especialmente no estágio IV. O paciente acaba
evoluindo com insuficiência orgânica múltipla
II, III e IV,
metilprednisolona 2 mg/kg/dia
Estágio
- Grau 1: Rash < 25% da superfície corporal; diarreia 500-1.000 ml/dia; bilirrubinas 2-3 mg/dl
- Grau 2: Rash 25-50% da superfície corporal; diarreia 1.000-1.500 ml/dia; bilirrubinas 3-6 mg/dl
- Grau 3: Eritrodermia generalizada; diarreia > 1.500 ml/dia; bilirrubinas 6-15 mg/dl
- Grau 4: Descamação e bolhas; Íleo metabólico; bilirrubinas > 15 mg/dl
238
A doença enexerto vs hospedeiro crônica por definição é aquela que ocorre 3 meses após o tx. Assemelha-se a uma doença autoimune multissistêmica, manifestando- se com rash malar, poliartrite, síndrome
de Sjögren, colestase intra-hepática e
bronquiolite obliterativa. Os sinais e sintomas
costumam resolver com a terapia imunossupressora,
composta por... A terapia deve ser mantida por
1-3 anos.
prednisona + ciclosporina
239
Sobre as complicações taridas do Tx de medula óssea, a maioria dos pacientes evolui com disfunção
gonadal (amenorreia, esterilidade) e muitos
desenvolvem hipotireoidismo subclínico ou
clínico, necessitando de hormônios tireoidianos.
Outras complicações tardias possíveis são:
fibrose pulmonar e doença pulmonar obstrutiva
crônica. Há também um aumento da incidência
de linfomas não Hodgkin relacionados
ao vírus Epstein-Barr, ocorrendo em 5-10%
dos pacientes.
V ou F
V
240
O pico de incidência da LMC é na infância,
por volta dos 15 anos, porém pode ocorrer em
adultos (até 2% das leucemias). Existe
um discreto predomínio no sexo masculino
V ou F
F
O pico de incidência da LMC é na fase adulta,
por volta dos 55 anos, porém pode ocorrer em
crianças (até 2% das leucemias da infância). Existe
um discreto predomínio no sexo masculino
241
O clone neoplásico da LMC provavelmente é
uma célula-tronco (stem cell). Por razões desconhecidas essas células adquirem uma anomalia
citogenética denominada...
cromossomo Filadélfia
*que, na verdade, é uma translocação
entre os braços longos do cromossomo 9 (banda
34) e 22 (banda 11), representada por t(9;22)
(q34; q11) – Essa simples translocação
aproxima o gene c-abl, presente no
cromossomo 9, a um gene do cromossomo 22
denominado bcr (breakpoint cluster region).
**A aposição desses genes forma um oncogene
híbrido, chamado bcr/abl, responsável pela síntese
da proteína P210 (uma tirosina quinase com
peso molecular de 210 KDa) incriminada no
aumento da divisão celular e no bloqueio da apoptose
(morte celular programada) – alternativamente,
a fusão do gene BCR-ABL pode ocorrer
em outras duas regiões diferentes, dando origem
a proteínas com pesos moleculares distintos,
como a P190 (encontrada em pacientes com LLA
cromossomo Ph +, implicada em pior prognóstico
nesta patologia) ou a P230 (encontrada na
LMC variante – casos com curso mais indolente).
242
Na LMC, cerca de 99,9% dos pacientes apresentam o cromossomo filadélfia
V ou F
F
Cerca de 95% dos pacientes com LMC apresenta
o cromossomo Filadélfia ou t(9;22),
243
Na LMC, os monócitos e as plaquetas podem
se elevar (monocitose, trombocitose), porém a
hematimetria tende a se reduzir (anemia) por
conta da ocupação medular neoplásica, inibindo
a eritropoiese.
V ou F
V
244
Qual o marco da LMC
Leucocitose Neutrofílica Acentuada com desvio à esquerda
+
Esplenomegalia de Grande Monta
245
O exame físico da LMC demonstra esplenomegalia
em 60-80% dos casos, que pode ser
de grande monta (> 5 cm do RCE), e algumas
vezes com o baço palpável na fossa ilíaca esquerda.
A esplenomegalia pode ser indolor ou
dolorosa
V ou F
V
246
Uma anemia ...(tipo da anemia) está
presente na apresentação em 50% dos casos.
Em relação às plaquetas, a regra é a..., ocorrendo
em metade dos casos já na apresentação
clínica
normocítica normocrômica
trombocitose (plaquetometria > 400.000/mm3)
*Regra na LMC: Anemia + Hiperleucocitose + Trombocitose
247
Em um hemograma com grande leucocitose, o encontro de granulações tóxicas grosseiras
nos neutrófilos, com vacuolização citoplasmática
(os chamados corpúsculos de Döhle)
aponta para o diagnóstico de...
reação leucemoide
*pois indica que os neutrófilos circulantes
foram “ativados” pelo estímulo infeccioso/inflamatório.
Outro parâmetro laboratorial que também
reflete a ocorrência de “ativação” neutrofílica
é o aumento da fosfatase alcalina
leucocitária. Na LMC, a fosfatase alcalina leucocitária está baixa para o grau de leucocitose, ao passo que na reação leucemoide (e também nas outras síndromes
mieloproliferativas) ela está tipicamente aumentada!
Por fim, mais um dado que auxilia
na diferenciação é a presença de eosinofilia e,
principalmente, basofilia na LMC. Nas reações
leucemoides (que são respostas a um estresse
agudo), espera-se eosinobasopenia
248
Na LMC, apesar da contagem de plaquetas alta, os pacientes
estão propensos ao sangramento, pois
existe disfunção plaquetária. Ao mesmo tempo,
têm um risco aumentado de trombose, pela
leucostase e pela trombocitose acentuada
V ou F
V
249
Apesar da contagem total de leucócitos ser
maior na LMC do que na LMA, a síndrome
da leucostase é mais frequente nesta última. Explique
Os blastos aumentam mais a viscosidade sanguínea
do que os neutrófilos maduros, considerando
a mesma contagem na periferia (os
blastos são “grandes” e “pouco deformáveis”)
250
Após um período médio 3-5 anos, virtualmente
todos os pacientes com LMC não tratada
evoluem para a chamada...
crise blástica
*uma leucemia aguda rapidamente fatal (sobrevida
média de três meses); a causa mais comum
de óbito na doença.
Se a leucemia for do tipo
LMA, denomina-se crise blástica mieloide (a
mais comum); se for do tipo LLA, chama-se
crise blástica linfoide. Um terço dos pacientes
evolui diretamente para a crise blástica, enquanto
que os dois terços restantes, antes de
chegar à crise blástica, passam por uma fase
acelerada da LMC, caracterizada por uma alta
contagem granulocítica (neutrófilos, basófilos)
e esplenomegalia refratárias à terapia mielossupressora
e pela perda progressiva da capacidade
de diferenciação do clone neoplásico,
surgindo maior número de blastos na medula
e sangue periférico.
A explicação para a progressão para as fases acelerada
e blástica da doença está na aquisição
de anomalias citogenéticas ou moleculares
adicionais pelo clone leucêmico da LMC (fenômeno
chamado de “evolução clonal”).
251
Critérios diagnósticos da crise blástica segundo a OMS
Pelo menos um dos seguintes:
- Blastos ≥ 20%* (medula óssea ou sangue periférico) - - Grandes focos ou grupamentos de blastos na
medula óssea
- Cloroma ou sarcoma mieloblástico (tumor extramedular)
*Por outros critérios que não os da OMS, a crise blástica é definida
por um número ≥ 30% de blastos na medula e periferia.
252
O... revolucionou
a terapêutica da LMC ao propiciar taxas
impressionantes de remissão da doença. Este
tem sido o tratamento de primeira linha, ficando
o transplante alogênico de células hematopoiéticas
em segundo plano
mesilato de imatinibe (Gleevec)
*um inibidor
específico da tirosina-quinase “mutante” codificada
pelo gene bcr/abl. Logo, ele atua
apenas nas células neoplásicas, bloqueando o
estímulo hiperproliferativo, o que evita seu
acúmulo no organismo! Em geral os efeitos
adversos são leves a moderados, incluindo
anasarca, náuseas, diarreia, hemorragias, cãibras
e rash cutâneo. A dose padrão é 400 mg/
dia, via oral.
253
Em casos de intolerância ou falência terapêutica com o Gleevec, ual a conduta?
Trocar por outro inibidor de tirosina-quinase mais potente, ou então, encaminhar o paciente para o transplante de células hematopoiéticas.
Se decidirmos
pela troca do medicamento, é preciso
antes realizar uma análise mutacional do bcr/
abl, a fim de identificar a melhor opção farmacológica.
Em geral, a escolha recai sobre
algum dos inibidores de tirosina-quinase de
2a geração, como o dasatinibe (Sprycel, 300-
400 mg/2x dia) ou o nilotinibe (Tasigna, 100
mg/dia). Tais drogas são bem mais potentes
que o Gleevec (30-300x mais), sendo capazes
de “salvar” até 90% dos pacientes em falência
terapêutica... Outro inibidor de tirosinaquinase
de 2a geração (de desenvolvimento
mais recente), o bosutinibe (Bosulif, 500 mg/
dia), vem sendo empregado em pacientes que
não respondem ou não toleram o dasatinibe
e o nilotinibe.
254
Com o tempo alguns pacientes tornam-se refratários
a todos os inibidores de tirosina-quinase
de 1a e 2a geração, e raros pacientes já se
mostram refratários desde o início do tratamento...
Tais indivíduos geralmente possuem a
mutação T315I no gene bcr/abl, o que acarreta
resistência cruzada a todas essas drogas!
Felizmente, para estes casos já foi desenvolvida
uma droga de 3a geração: o ponatinibe
(Iclusig, 45 mg/dia). O grande problema do
ponatinibe é que ele aumenta o risco de
trombose arterial (ex.: IAM, AVC)...
255
Qual a composição da terapia paliativa na LMC?
As drogas mielossupressoras, em especial o
bussulfan e a hidroxiureia, são capazes de promover
a remissão hematológica (diminuir a
contagem leucocitária e plaquetária) e controlar
os sintomas e a esplenomegalia. Estudos comparativos
entre o bussulfan (historicamente a
primeira droga utilizada com eficácia na LMC)
e a hidroxiureia revelaram uma importante
vantagem desta última (dose 15 mg/kg/dia, via
oral), com menos toxicidade, menor chance de
transformação para crise blástica e maior sobrevida
média. A remissão citogenética quase nunca
é atingida e, portanto, os agentes mielossupressores
não modificam a história natural da
doença. O alopurinol é utilizado como medida
de prevenção da gota e da nefropatia por deposição
de urato (síndrome de lise tumoral).
256
A LLC praticamente não é vista em pessoas com menos de 30-40 anos de idade e não acomete
crianças. Segundo a classificação atual da
OMS, a LLC é colocada ao lado dos linfomas,
no grupo das Neoplasias ou Síndromes Linfoproliferativas
V ou F
V
257
A LLC está relacionada à radiação ionizante,
benzeno ou agentes alquilantes. Em cerca
de 10% dos casos a história familiar de LLC
ou outras neoplasias linfoproliferativas é positiva,
sugerindo a existência de uma variante
“familiar” da doença, que tende a se manifestar
numa idade mais precoce
V ou F
F
A LLC não está relacionada à radiação ionizante,
benzeno ou agentes alquilantes
258
Pacientes com LLC têm uma maior incidência
| de outras neoplasias não hematológicas, principalmente...
Ca de pulmão e gastrointestinal.
259
Na LLC, por definição, a
linfocitose é > 5.000/mm3. Depois da linfocitose,
a adenomegalia cervical é o achado mais
comum, presente em 2/3 dos pacientes na apresentação
da doença. Os linfonodos aumentados
inicialmente são inferiores a 2 cm, móveis e de
consistência elástica, sugerindo benignidade.
Posteriormente, evoluem para um aumento de
tamanho e confluência, podendo se apresentar
como grandes massas cervicais. A adenomegalia
pode se generalizar, acometendo inclusive
linfonodos viscerais.
V ou F
V
260
O marco da LLC é
Linfocitose Acentuada + Adenomegalia
261
Uma alteração que pode chamar atenção para o diagnóstico de LLC é o encontro de linfócitos
destruídos ou “amassados” – denominados
smudge cells ou manchas de Gumprecht
262
uma... pode ocorrer em 10% dos casos em algum
momento da doença. É o diagnóstico mais
provável quando a anemia se instala de forma
abrupta, associada à icterícia por elevação da
bilirrubina indireta e reticulocitose no sangue
periférico. Essa anemia responde aos glicocorticoides
(ou ao Rituximab) e não está associada
a mau prognóstico
anemia hemolítica autoimune (Coombs
| direto positivo) por anticorpo “quente” (IgG)
263
Outro achado típico da LLC é a...
decorrente do bloqueio de maturação
dos linfócitos B neoplásicos.
hipogamaglobulinemia,
264
é a síndrome de Richter, descrita em 5%
| dos casos. Trata-se de...
uma transformação
neoplásica da LLC em um linfoma não Hodgkin
agressivo, geralmente o linfoma B difuso
de grandes células. O paciente evolui com
grandes massas linfonodais de crescimento
rápido, febre, emagrecimento e acometimento
extranodal. A sobrevida média é de poucos
meses, pois a resposta à quimioterapia é precária.
265
A indicação de tratar a LLC passa a existir
quando o paciente desenvolve um ou mais dos
seguintes:
(1) fadiga progressiva;
(2) linfadenopatia sintomática;
(3) anemia;
(4) trombocitopenia
266
é um tipo
incomum de leucemia crônica (< 1-2% dos casos),
porém a realização deste diagnóstico é
crucial, devido ao prognóstico geralmente favorável
e à ótima resposta terapêutica. A doença
acomete adultos, com média de idade em torno
de 50 anos, e tem uma forte predominância no
sexo masculino (5:1). O clone neoplásico é derivado
do linfócito B. Ele infiltra a medula óssea
e produz fatores ativadores de fibrose, justificando
o encontro frequente de mielofibrose na biópsia.
Essa célula possui um citoplasma que apresenta
projeções em forma de pelo – daí o seu
consagrado nome
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS
(“HAIRY CELL LEUKEMIA”)
ou tricoleucemia
267
Na tricoleucemia, o quadro clínico lembra muito o das
síndromes mieloproliferativas, sendo comum
uma esplenomegalia de grande monta e rara à
adenomegalia. O hemograma geralmente revela
pancitopenia (neutropenia + anemia + plaquetopenia),
incluindo a monocitopenia (monócitos
< 100/mm3), um marco da doença
V ou F
V
**O motivo é uma combinação de ocupação medular
pelas células leucêmicas, secreção de fatores
inibidores da hematopoiese, mielofibrose e hiperesplenismo.
Em geral, se observa leucopenia
(< 4.000/mm3) com linfocitose relativa (> 30%),
constituída pelas células B pilosas, embora uma
linfocitose absoluta superior a 10.000/mm3 seja
observada em 20% dos pacientes
268
Achados característicos da tricoleucemia
Pancitopenia + Esplenomegalia de
Grande Monta
Linfocitose Relativa + Monocitopenia
+ Aspirado SECO
269
um tipo
raro de leucemia, manifestando-se com intensa
linfocitose (> 100.000/mm3), esplenomegalia
de grande monta e citopenias. Os prolinfócitos
são células maiores e possuem um único nucléolo, bem proeminente. A
doença costuma ter uma sobrevida média de
três anos e uma resposta precária à terapia.
Leucemia prolinfocítica crônica
270
Os linfomas B que leucemizam com certa frequência
| são o
- linfoma folicular
- linfoma esplênico com células vilosas
- linfoma de células do manto
271
Características comuns das síndromes mieloproliferativas
1- Esplenomegalia
2- Evolução indolente
3- Medula Hiperplásica na fase inicial
4- Possível evolução para Mielofibrose com
Metaplasia Mieloide
5- Possível progressão para Leucemia Mieloide
Aguda Secundária
272
Como vimos anteriormente, a LMC é definida
pela t(9;22), ou “cromossomo filadélfia”, que
determina a produção de uma tirosina quinase
anômala codificada pelo gene de fusão BCR/
ABL. Já as outras três síndromes mieloproliferativas
(PV, TE e MF) têm em comum uma
alta incidência da mutação...
JAK-2
*A sigla
JAK se refere à enzima Janus-Kinase, um segundo
mensageiro na cascata de sinalização
intracelular de vários receptores para fator de
crescimento, como os receptores de eritropoietina
e trombopoietina. Na vigência dessa mutação
ocorre uma ativação constitutiva, ininterrupta,
daquelas vias de sinalização intracelular,
induzindo a célula progenitora a se proliferar
mesmo na ausência do respectivo fator
de crescimento
273
Trata-se de uma desordem mieloproliferativa
neoplásica, de curso insidioso, que
geralmente acomete indivíduos na faixa etária
ente 50-80 anos, com discreto predomínio no
sexo masculino. É a síndrome mieloproliferativa
mais comum.
Policitemia vera
*É a síndrome mieloproliferativa
mais comum, seguida pela LMC, mielofibrose
idiopática e trombocitemia essencial, em
ordem decrescente de frequência.
274
Alguns
pacientes apresentam eritrocitose relativa
crônica, geralmente homens de meia-idade,
hipertensos e fumantes ‒ uma condição denominada...
A patogênese
é multifatorial, sendo o tabaco um dos
principais fatores: o monóxido de carbono
(CO) presente no cigarro liga-se de forma
irreversível a algumas moléculas de hemoglobina,
tornando-as incapazes de transportar
oxigênio aos tecidos (carboxi-hemoglobina).
A resposta renal é um aumento discreto da
produção de eritropoietina que tem como
consequência um leve aumento da massa
eritrocitária.
síndrome de Gaisböck
275
Quadro clínico policitemia vera
Os sintomas são provenientes do aumento da
viscosidade sanguínea: cefaleia, tontura, turvação
visual, parestesias. Como igualmente
acontece em outras síndromes mieloproliferativas
(devido à elevada taxa de metabolismo
celular replicativo), queixas como fraqueza e
perda ponderal, febre baixa e sudorese costumam
ocorrer. A HIPERvolemia está presente
e pode levar à hipertensão arterial sistêmica
(70% dos pacientes têm PA sistólica > 140
mmHg). A hipervolemia, associada à hiperviscosidade
sanguínea, sobrecarrega o coração,
levando à congestão pulmonar e dispneia
O prurido é um achado frequente na policitemia
vera, ocorrendo em quase 50% dos casos,
provavelmente devido à basofilia e consequente
hiper-histaminemia. De forma característica,
o prurido é desencadeado pelo banho
quente (“prurido aquagênico”). A resposta
aos anti-histamínicos costuma ser boa.
O exame físico do paciente revela pletora facial
(Figura 1) e esplenomegalia em 70%
dos casos. A pletora facial (“vermelhidão”) é
mais proeminente nas bochechas, nariz, lábios,
orelhas e pescoço. A esplenomegalia
geralmente não é de grande monta, como na
LMC e na mielofibrose idiopática. Hepatomegalia
está presente em 40% dos casos.
A pletora conjuntival (ingurgitamento dos
vasos da conjuntiva) e a eritrocianose das extremidades
(Figura 2) também são características
da doença. Os vasos da retina estão
dilatados e pode haver hemorragias (Figura
3). As equimoses são comuns, bem como as
lesões urticariformes.
276
Explique a associação da policitemia com a anemia ferropriva
A incidência de úlcera péptica e hemorragia digestiva
está elevada na policitemia vera, por conta
da basofilia e hiper-histaminemia (a histamina
estimula a secreção gástrica de ácido). O sangramento
gastrointestinal crônico pode levar à ferropenia.
Em alguns casos, a ferropenia reduz o
hematócrito, que pode ficar normal ou no limite
superior da normalidade. Curiosamente, as hemácias
estarão microcíticas, sendo esta combinação
de achados (isto é, hematócrito normal com
hemácias intensamente microcíticas) um indício
clássico da coexistência de P. vera com ferropenia.
277
A única neoplasia hematológica que se apresenta
com “Pancitose” (aumento de hemácias,
leucócitos e plaquetas) é a...
Policitemia Vera
278
Critérios diagnósticos da OMS para policitemia vera
Critérios Maiores
A1. Hb > 18,5 g/dl homens
Hb > 16,5 g/dl mulheres
A2. Presença da mutação JAK-2
Critérios Menores
B1. Medula óssea com aumento das três linhagens hematopoiéticas (hemácias, leucócitos e plaquetas), isto é, “pancitose”
B2. Eritropoietina sérica abaixo do valor de referência
B 3 . F o r m ação de colônia eritroide endógena in vitro
Diagnóstico
A1 + A2 + qualquer B
A1 + pelo menos 2 B
279
Na PV, o principal determinante
do risco de trombose é a eritrocitose,
e não a trombocitose
V ou F
V
280
Apesar da forte associação com trombose, portadores
de PV também têm risco aumentado
de eventos hemorrágicos
V
* . A explicação
para este fenômeno é curiosa: trata-se de
uma forma adquirida da doença de von Willebrand
que acontece quando a contagem de
plaquetas fica muito aumentada... Com um
aumento expressivo da plaquetometria começa
a haver sequestro (por adsorção na superfície
plaquetária) e proteólise do fvWb circulante,
que assim tem seus níveis reduzidos. Logo,
apesar de existir um grande número de plaquetas,
a hemostasia primária encontra-se prejudicada,
pois a deficiência do fvWb impede uma adequada adesão plaquetária
281
```
A flebotomia comprovadamente aumenta
a sobrevida do portador de P.
vera, permitindo que ela ultrapasse a
marca de dez anos (sem tratamento a
P. vera sintomática tem sobrevida de
6-18 meses)
V ou F
```
V
282
Tríade clássica vista no esfregaço de sangue periférico da mielofibrose idiopática
(1) leucoeritroblastose;
(2) poiquilocitose com predomínio de Hemácias em Lágrima, ou Dacriócitos;
(3) plaquetas gigantes degranuladas (“fragmentos de megacariócitos”)
283
O termo “esplenomegalia maciça” significa...
que o baço está palpável na fossa ilíaca
esquerda, ou então ultrapassou a linha média
do abdome
284
Causas d esplenomegalia maciça
Hematológicas
- Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
- Mielofibrose Idiopática
- Fase avançada da P. Vera ou da T. Essencial
- Linfoma Esplênico
- Tricoleucemia
- Raros casos de Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)
- Raros casos de Mieloma Múltiplo
- Raros casos de Macroglobulinemia de Waldenström
Infecciosas
- Calazar
- Malária (forma crônica)
- Esquistossomose hepatoesplênica
Outras
- Doença de Gaucher
- Síndrome de Felty
285
Não se faz esplenectomia de rotina no tratamento
da mielofibrose idiopática, pois a chance
de complicações pós-operatórias é muito
alta! Cerca de 30% desses pacientes evolui
com infecções, sangramentos e, principalmente...
Curiosamente ‒ por motivos desconhecidos
‒ a realização de esplenectomia também aumenta
o risco de ...
trombose de veias intra-abdominais
transformação leucêmica
286
A trombocitemia essencial é na verdade uma
causa RARA de trombocitose (3% dos casos).
As etiologias mais frequentes são:
(1) infecções (principal causa, respondendo por 20-30% dos casos);
(2) injúrias teciduais (politrauma, IAM, cirurgia);
(3) anemia ferropriva;
(4) sangramen sangramento agudo;
(5) pós-esplenectomia;
(6) em crianças, as anemias hemolíticas.
* Outras condições também podem causar trombocitose, às vezes acentuada: doença inflamatória
intestinal, neoplasias... Nestas (bem
como nas infecções e injúrias teciduais), o
aumento de plaquetas é secundário à secreção
de fatores estimuladores de colônias de megacariócitos, como a interleucina-6 (IL-6),
pelas células inflamatórias ou neoplásicas. É
a chamada trombocitose reativa.
287
Na trombocitemia essencial, são considerados de “alto risco”, tanto para eventos trombóticos quanto para eventos hemorrágicos, os pacientes que possuem: (1)
idade > 60 anos; (2) leucócitos > 11.000/mm3;
(3) história prévia de evento trombótico. Para
tais pacientes existe indicação de controle da
plaquetometria, que deve ser mantida abaixo
de 500.000/mm3. O tratamento é feito com...
agentes mielossupressores, como hidroxiureia
e anagrelida. Esta última deve ser associada
à hidroxiureia em casos refratários, ou
substituí-la em caso de intolerância. O PEG-
-interferon-alfa também pode ser usado...
Na vigência de trombose aguda, a anticoagulação
plena está indicada. Em caso de evento hemorrágico
grave, as plaquetas podem ser
prontamente reduzidas através da plaquetaférese.
O AAS costuma ser prescrito de forma
rotineira na ausência de contraindicações
(podendo ser associado à terapia mielossupressora
se esta estiver indicada). A principal
contraindicação é observada nos pacientes
com tendência hemorrágica. Vale lembrar que
ele também é a droga de escolha para o tratamento
agudo da eritromelalgia.
288
Descreva as camadas dos linfonodos e sua composição
- A camada cortical é formada por inúmeros folículos
linfáticos, onde se encontra a maior parte
dos linfócitos B do organismo
-Durante a estimulação antigênica, os folículos linfáticos crescem pela proliferação e modificação dos linfócitos B, tornando-se folículos secundários. Eles adquirem um CENTRO GERMINATIVO, circundado
pela ZONA DO MANTO.O contato com o antígeno ativa um grupo de linfócitos B, que então se transformam em células maiores e proliferativas, chamadas de centroblastos (ou grandes células não clivadas), localizadas no pólo interno (medular) do centro germinativo. Estas células dão origem aos centrócitos (ou pequenas células clivadas), que
ocupam o pólo externo do centro germinativo.
Na zona do manto, permanecem os linfócitos B
“virgens” (células do manto), não participantes
do atual estímulo antigênico.Após interação com as células dendríticas (apresentadoras de antígeno)
e com os linfócitos TH2, os centrócitos mais
específicos são selecionados para sobreviver,
enquanto os demais sofrem uma morte programada
(apoptose). Os que sobrevivem transformam-
se em linfócitos B de memória ou em plasmablastos
e plasmócitos
- Eventualmente, em volta do “manto”, acumulam-
se alguns linfócitos B de memória, que
apresentam um pouco mais de citoplasma (células
monocitoides), uma região denominada
ZONA MARGINAL
- A ZONA PARACORTICAL é rica em linfócitos
T e os fornece para os centros germinativos
durante a resposta antigênica.
- A REGIÃO MEDULAR, rica em plasmablastos e plasmócitos (em migração) e pobre em linfócitos, é
composta de cordões medulares e seios medulares
que recebem a linfa proveniente da camada
cortical e desaguam nos linfáticos eferentes
289
O tecido linfoide esplênico constitui a sua “polpa
branca”, formada por...
Existem folículos linfáticos, contendo linfócitos B, e a
região parafolicular, contendo linfócitos T.
Os folículos esplênicos sempre contêm uma zona
marginal de células B de memória, localizada
entre a zona do manto e a região parafolicular.
- bainhas de linfócitos em volta das arteríolas
290
é um órgão linfoide subdividido em
lóbulos, cada um contendo uma camada cortical
e uma camada medular. O tecido desses
lóbulos é composto basicamente por linfócitos
T, em várias fases de maturação, entremeados
por algumas células epiteliais reticulares. Na
zona medular, predominam linfoblastos, linfócitos
jovens e células reticulares, enquanto que
na zona cortical, há um verdadeiro aglomerado
de linfócitos T maduros.
Timo
291
Qual a relação entre o EBV, linfoma não hodking e AIDS?
O vírus
Epstein-Barr infecta os linfócitos B, estimulando a
proliferação dessas células... Em estados de imunodepressão
celular (queda do CD4), esse vírus
poderia se replicar descontroladamente, permitindo
a proliferação desordenada dos linfócitos B e
aumentando a chance da formação de um ou mais
clones neoplásicos.
292
O linfoma... é uma entidade
praticamente específica da AIDS, estando
associado ao vírus Epstein-Barr e ao vírus herpes
8 (o vírus do sarcoma de Kaposi).
de cavidades serosas (originário da pleura, peritônio e/ou pericárdio)
293
O transplante de órgãos sólidos coloca o indivíduo
em risco para o desenvolvimento de
LNH
V ou F
V
*O risco aumenta cerca de 30-60 vezes
em relação à população normal. Isso se deve
principalmente ao emprego de terapias imunossupressoras
prolongadas. Os linfomas predominam
nos transplantados cardíacos e de
coração-pulmão, sendo mais raros após o transplante
renal. O transplante de medula óssea,
por exigir um esquema breve de imunossupressão
(inferior a seis meses), aumenta muito
pouco o risco de LNH. Tal como na AIDS,
predominam os linfomas B, de alto ou médio
grau de malignidade, quase sempre associados
ao vírus Epstein-Barr. Recebem a nomenclatura
de “doença linfoproliferativa pós-transplante”
e podem ser de dois tipos: monomórfico
ou polimórfico. Esses linfomas também
podem ser policlonais.
294
O HTLV-I, como o próprio nome sugere, encontra-
se associado com a leucemia/linfoma de
... um tipo endêmico de neoplasia
linfoide no Oriente Asiático (Japão) e
regiões do Caribe (ex.: Jamaica). Sabemos que
no Japão cerca de 6 a 20% da população é soropositiva
para o HTLV-I. Adiante veremos as
manifestações clínicas e o lamentável prognóstico
desta neoplasia (“o pior linfoma de todos”).
células T do adulto,
295
Helicobacter pylori – A infecção pelo H.
pylori leva ao aparecimento de tecido linfoide
em regiões da mucosa do estômago, predispondo
ao linfoma MALT gástrico (o tipo mais
comum de linfoma MALT). A erradicação da bactéria, contudo, não afeta o prognódtico do linfoma
V ou F
F
Tal é a relação desse linfoma com esta bactéria, que a sua erradicação com antibioticoterapia é capaz de
fazer regredir o linfoma.
296
Esta colagenose
autoimune causa infiltração linfocítica nas
glândulas lacrimais e salivares, do tipo sialoadenite
mioepitelial. O linfoma B tem uma
incidência 40 vezes maior nesses pacientes.
O linfoma é do tipo MALT e surge nas glândulas
salivares e linfonodos cervicais. Antes
do linfoma, alguns pacientes evoluem para
um quadro de “pseudolinfoma” (proliferação
policlonal pleomórfica). Alguns desses casos
se transformam em linfomas verdadeiros
Síndrome de Sjögren
297
Quase todos os
casos de linfoma tireoidiano são do tipo MALT
e estão associados a...
tireoidite de Hashimoto
298
Doença Celíaca – Esta doença, também
chamada de enteropatia pelo glúten, aumenta
em cerca de 40 vezes o risco de linfoma intestinal.
O linfoma relacionado à enteropatia
acomete o jejuno, sendo um linfoma...
de células T, abreviado como EATL (Entheropathy
| Associated T Lymphoma).
299
Antigamente, era descrita como uma condição
pré-linfomatosa, mas atualmente é considerada
um linfoma B de baixo grau que infiltra de
forma difusa a lâmina própria do duodeno e do
jejuno proximal. Há infiltração de células linfoplasmocitoides
produzindo cadeia pesada de
imunoglobulina do tipo alfa. Esta entidade é
mais comum em países do Mediterrâneo, daí
o nome “linfoma intestinal mediterrâneo”. Está
associado às verminoses.
Doença intestinal imunoproliferativa
300
A exposição a herbicidas na agricultura, radiação
ionizante, solventes orgânicos e resinas de
cabelo aumenta o risco de LNH. Curiosamente,
o tratamento curativo para o linfoma de
Hodgkin aumenta em 20 vezes a chance de se
desenvolver um LNH.
V ou F
V
301
quando dizemos que um linfoma tem padrão
folicular, significa que a proliferação de células
neoplásicas, no linfonodo, fica praticamente
restrita aos...
Por outro lado, o acometimento dito difuso é caracterizado por...
folículos linfáticos
comprometimento, pelas células
tumorais, de toda a arquitetura do gânglio, com
perda da estrutura folicular
302
Cumpre ressaltar que cerca de 85% dos LNH
derivam de..., enquanto os 15% restantes
derivam de
células B
células T ou NK
303
A grande maioria dos pacientes com linfoma
(seja ele não Hodgkin ou Hodgkin) se apresenta
com...
Essa é a manifestação inicial de 2/3 dos
pacientes com LNH.
A adenomegalia predomina
nas cadeias... porém, qualquer cadeia pode ser
acometida
linfadenomegalia periférica não dolorosa.
cervicais, supraclaviculares ou inguinais,
304
É importante termos em mente que devemos
indicar biópsia para qualquer linfonodo que
apresente uma das características a seguir:
1- Tamanho superior a 2 cm.
2- Localização supraclavicular ou escalênica.
3- Crescimento progressivo.
4- Consistência endurecida, aderido aos planos
profundos.
305
Os LNH possuem um padrão de comprometimento
ganglionar diferente da doença de Hodgkin.
Eles acometem com mais frequência o anel
de Waldeyer (amígdalas palatinas, faríngeas,
linguais e adenoide), os linfonodos epitrocleares
e os abdominais (mesentéricos e retroperitoneais).
Por outro lado, os linfonodos mediastinais
encontram-se comprometidos somente em
20% dos pacientes com LNH (contra 60% no
linfoma de Hodgkin). Apenas o linfoma linfoblástico
(mais comum em crianças) e a forma
mediastinal primária do linfoma difuso de grandes
células B (mais comum em mulheres jovens)
têm a preferência pelo mediastino.
V ou F
V
306
Os chamados “sintomas B” (descreva) são observados
em 40% dos casos de LNH, uma cifra discretamente
superior à do linfoma de Hodgkin
(35%). Possuem essa nomenclatura, pois são
utilizados no estadiamento dos linfomas: sufixo
“B” (presença de pelo menos um dos sintomas)
ou “A” (ausência de todos eles). São indicativos
de pior prognóstico.
- febre > 38º C,
- sudorese noturna
- perda ponderal superior a 10% nos últimos seis meses
307
O LNH
é a causa mais comum de massa testicular em
indivíduos idosos.
V ou F
V
308
Clinicamente, os linfomas B são divididos em
três grupos: (1) linfomas indolentes, cujo protótipo
é o...
(2) linfomas agressivos,
cujo protótipo é o...
(3) linfomas altamente agressivos, representados pelos dois principais linfomas infantis:
linfoma folicular;
linfoma difuso de grandes células;
o linfoma de Burkitt e o linfoma linfoblástico.
309
O LNH mais comum (pela última estatística
americana e europeia) é o..., responsável por 30%
de todos estes linfomas, seguido pelo..., correspondendo a 20% de
todos os LNH.
linfoma difuso de grandes células B
linfoma folicular
310
É derivado dos linfócitos B dos centros germinativos, que já tiveram contato antigênico e encontram-se em
fase de transformação. Essas células são representadas pelos centrócitos (pequenas células
clivadas) e pelos centroblastos (grandes células
não clivadas).
A idade média de apresentação é de 60 anos,
com um ligeiro predomínio no sexo feminino
(1,3:1). A doença se manifesta geralmente com
linfadenomegalia de início insidioso, predominando
nos linfonodos cervicais, supraclaviculares,
axilares e inguinais
A terapia não influi muito no prognóstico e deve ser reservada para os poucos casos de doença localizada (terapia curativa) ou na presença de sintomas ou complicações (terapia paliativa), como dor, obstrução
linfática (ex.: linfedema) ou compressão
orgânica (ex.: intestinal, ureteral). A grande
maioria dos casos não tem cura e virtualmente
todos morrem do próprio linfoma.
Citogenética: cerca de 85% dos casos apresentam
a translocação cromossomial t(14;18),
justapondo dois genes que então se tornam
capazes de produzir a proteína Bcl-2, responsável
por bloquear a apoptose dessas células
Linfoma folicular
311
É a forma linfomatosa da Leucemia Linfocítica
Crônica (LLC)! Portanto, é derivado
de um subgrupo de linfócitos B maduros “virgens”
recirculantes, sem competência imunogênica
(anérgicos) e carreando na superfície
anticorpos autorreativos. Esses linfócitos não
se convertem em plasmócitos, o que justifica
o aparecimento de hipogamaglobulinemia,
à medida que esta neoplasia vai se disseminando.
A idade média deste linfoma é semelhante
à da LLC (por volta dos 65 anos). A
diferença entre ele
e a LLC é apenas didática, pois, na verdade,
trata-se da mesma doença, com uma outra
forma de apresentação
linfoma linfocítico pequeno
312
Existe uma forte associação
com o vírus da hepatite C, que é implicado
na patogênese deste linfoma em alguns
pacientes
Linfoma B da zona marginal esplênica
313
17Quais são as duas situações clínicas mais frequentes
na hemoglobinopatia SC em relação à hemoglobinopatia
SS homozigótica?
a) Esplenomegalia e insuficiência cardíaca.
b) Colelitíase e úlceras maleolares.
c) Priapismo e osteomielite por Salmonella
d) Retinopatia e necrose de cabeça de fêmur
D
314
QUANDO UM PORTADOR DE HBS APRESENTAR AUMENTO DE HBA2 (> 3%) TEMOS QUE PENSAR NA
COEXISTÊNCIA DE HETEROZIGOSE ENTRE A ANEMIA FALCIFORME COM ALGUMA FORMA DE BETATALASSEMIA.
315
Descreva a estrutura da imunoglobulina
Galeria (foto 7)
316
é o principal representante
das neoplasias plasmocitárias. Afeta caracteristicamente
a população > 50 anos (idade
média de apresentação = 65 anos), sendo muito
raro em indivíduos com menos de 40 anos
(2% do total). Representa cerca de 10% das
neoplasias hematológicas, sendo mais comum
no sexo masculino e na raça negra.
Os marcos da doença são: plasmocitose medular
+ gamopatia monoclonal + lesões de órgão-
-alvo (anemia, lesões ósseas líticas, hipercalcemia
e insuficiência renal).
Mieloma Múltiplo
317
A medula então se torna repleta de plasmócitos
neoplásicos – as “células do mieloma”
– alguns de morfologia semelhante aos plasmócitos
normais e outros com características
atípicas: assincronia núcleo-citoplasmática
(núcleo imaturo, com nucléolos, e citoplasma
maduro, com retículo endoplasmático bem
formado), plasmócitos grandes, binucleados
ou trinucleados, com vacúolos citoplasmáticos
– as famosas
células de Mott
318
As “células do mieloma” se proliferam na medula
óssea, ocupando o espaço das células
hematopoiéticas. Neste processo, liberam substâncias que inibem a proliferação dos eritroblastos
(justificando a anemia e a eventual
pancitopenia) e ativam os osteoclastos – células
incriminadas na reabsorção óssea. A hiperatividade
osteoclástica (associada à inibição
osteoblástica) em volta dos focos de neoplasia
medular é o principal mecanismo da destruição
óssea que acompanha a doença... As “células
do mieloma”, na verdade, interagem com diversas
células da medula óssea, ativando umas,
inibindo algumas e sendo ativadas por outras
(células dendríticas, osteoblastos, osteoclastos,
células do estroma). A interleucina-6 (IL-6) é
uma citocina fundamental para a proliferação
das células mielomatosas
V ou F
V
319
A anemia do mieloma múltiplo tem como mecanismo principal a ocupação medular
V ou F
A anemia é decorrente não só da ocupação
medular, mas principalmente dos fatores inibitórios
da eritropoiese secretados pelas “células
do mieloma”. Está quase sempre presente
no momento do diagnóstico.
320
Em cerca de 80% dos casos de mieloma
múltiplo aparecem cadeias leves na urina, as
quais são chamadas de...
As cadeias leves são naturalmente sintetizadas
numa proporção maior que as cadeias
pesadas, o que faz com que toda vez que uma
imunoglobulina seja produzida, ocorra uma
“sobra” de cadeias leves que circulam de forma
livre no plasma e são rapidamente filtradas
nos glomérulos. No MM, devido à síntese
exagerada de imunoglobulina (componente
M), na maioria das vezes há uma produção
igualmente exagerada de cadeias leves, determinando
proteinúria significativa... Por serem
tóxicas aos túbulos renais, as cadeias leves
acabam causando uma nefropatia crônica nesses
doentes – o famoso “rim do mieloma”.
proteína de Bence Jones.
321
A grande produção de imuglobulina no contexto do mieloma múltiplo confere ao paciente algumaresistência às infecções
V ou F
F
Apesar do total de imunoglobulinas estar
bastante elevado, devido ao componente M, o
nível das imunoglobulinas normais encontra-se
baixo (hipogamaglobulinemia funcional), sendo
este um dos principais mecanismos da susceptibilidade
às infecções dos pacientes com
mieloma múltiplo
322
As lesões ósseas no MM são extremamente comuns em
sítios que possuem medula óssea funcionante,
como as costelas, corpos vertebrais, calota
craniana, esterno e porções proximais das cinturas
pélvica e escapular. Inicialmente, os pacientes
se queixam de dor intermitente, localizada
em geral na região lombar e, menos comumente,
nas extremidades e região torácica.
A dor pode irradiar para os membros inferiores,
sugerindo
radiculopatia associada.
323
A dor óssea no MM é tipicamente intermitente, associada ao movimento, quando se torna contínua devemos suspeitar de
fratura patológica
324
As alterações radiológicas características consistem
sempre em...
Nas costelas, as lesões assumem
um aspecto “pontilhado”
A radiografia de crânio apresenta..., o que é sugestivo, mas não específico (pois também podem ocorrer no...)
lesões líticas, arredondadas, do tipo “insuflantes” (punched out),
múltiplas lesões líticas
Ca de pulmão, tireoide ou mama metastático
325
Duas são as
principais diferenças entre o mieloma múltiplo
e as metástases carcinomatosas:
(1) a dor óssea
no MM geralmente é movimento-dependente,
enquanto na metástase, a dor costuma ser contínua
e com piora noturna (lembrar que no MM
tal padrão também pode ocorrer, mas sugere a
presença de fratura);
(2) as lesões do MM poupam
os pedículos vertebrais, enquanto a metástase
tem preferência por essas estruturas.
326
As lesões ósseas do mieloma geralmente não
são detectadas pela cintilografia óssea, pois
a atividade osteoblástica está inibida, não
havendo neoformação óssea
V ou F
V
*Os exames de
imagem capazes de detectá-las são a radiografia
convencional, a TC e a RNM, bem
como o PET-scan (método mais sensível).
Por motivo semelhante, a fosfatase alcalina
sérica (enzima produzida pelos osteoblastos
hiperativos, aumentada na maioria das doenças
ósseas) costuma ter valores normais!
327
É um
tumor ósseo constituído de plasmócitos neoplásicos
monoclonais. Apresenta-se como uma
lesão única, cística, de maior tamanho e mais
irregular do que a lesão “pontilhada” observada
no MM. Nesta condição, não observamos
acometimento de outras áreas do esqueleto e o
componente M é inexistente – “Mieloma Localizado”.
Mesmo quando estamos frente a uma
lesão compatível, a fim de afastarmos mieloma MÚLTIPLO, devemos examinar áreas da medula óssea distantes da lesão (que podem ainda não ser clinicamente evidentes). Infelizmente, boa parte
destes pacientes acaba desenvolvendo MM no
futuro, mesmo aqueles com tumor “curado”
por cirurgia ou radioterapia.
Plasmocitoma solitário
328
Principal causa de morte no MM
Infecção bacteriana
329
Os agentes
infecciosos mais comuns nas fases precoces
do MM são as... Tais agentes
provocam pneumonias e sinusites de repetição.
Em fases tardias e durante o tratamento, a sepse
por... passa a ser o principal problema
bactérias encapsuladas, principalmente
o Streptococcus pneumoniae, seguido
pelo Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus ou por Gram-negativos
entéricos
330
As cadeias leves da imunoglobulina são pequenas
o suficiente para serem filtradas pelo glomérulo
e aparecerem na urina. Ganham a nomenclatura
de Proteína de Bence Jones (ver
adiante em “Laboratório”). Podem provocar
lesões irreversíveis às células tubulares. As células
tubulares proximais endocitam a proteína
de BJ, extraindo-a do fluido tubular. Contudo,
esta proteína é extremamente tóxica para as células,
levando a uma disfunção tubular proximal... o MM é a
causa mais comum desta síndrome em adultos
a Síndrome de Fanconi (bicarbonatúria ou
acidose tubular tipo II, aminoacidúria, glicosúria,
hipofosfatemia, hipouricemia);
331
Numa fase mais avançada da neoplasia, o excesso
de proteína de BJ provoca insuficiência
renal crônica (“Rim do mieloma”). Veja o mecanismo:
as células tubulares proximais lesadas
não mais conseguem reabsorver a proteína de
BJ, permitindo que ela alcance a alça de Henle
e o néfron distal, onde então se liga à proteína
de Tamm-Horsefall, formando ...
os Cilindros de
Cadeia Leve. Estes cilindros se acumulam,
obstruindo de forma generalizada o lúmen tubular
e lesando outros segmentos tubulares e o
interstício renal. É uma nefropatia crônica obstrutiva
por cilindros (“Cast myeloma nephropathy”).
332
Qual a principal causa de IR no MM?
Hipercalcemia
333
Quando uma proteinúria é reconhecida pelo
exame de urina habitual (indicando a presença
de macroalbuminúria) em um paciente com
MM, a chance de ser nefropatia amiloide é bem
provável, pois, como veremos, a proteína de
BJ não é detectada no exame de urina convencional
(EAS, urina I).
V ou F
V
334
Principal causa de alteração do estado mental em pacientes com MM?
Crise hiperecalcêmica
*Níveis de cálcio superiores a 12 mg/dl já
são suficientes para causar esta complicação.
O paciente refere cefaleia, náuseas, vômitos e
evolui com desorientação, convulsões generalizadas,
torpor e coma. No início do quadro
surge poliúria aquosa (diabetes insipidus nefrogênico),
que pode evoluir com oligúria devido
à expoliação volêmica (hipovolemia por
perda renal)... Curiosamente, alguns pacientes
com níveis muito altos de cálcio são assintomáticos
do ponto de vista neurológico. A explicação
pode ser a capacidade do componente
M de se ligar ao cálcio, reduzindo a fração
livre deste íon.
335
Em cerca de 0,5-3% dos pacientes inicialmente
diagnosticados com MM, as lesões esqueléticas
apresentam um importante componente
blástico, isto é, existe HIPOTRANSPARÊNCIA
na radiografia... Tais indivíduos comumente
têm um mieloma osteoesclerótico, uma
doença que, na verdade, é diferente do MM
clássico! O mieloma osteosclerótico apresenta
um menor número de lesões ósseas e tem
curso indolente, com sobrevida média de 13
anos. Clinicamente, ele se expressa através
da clássica síndrome POEMS (...)
```
Polineuropatia,
Organomegalia,
Endocrinopatia,
Monoclonal gamopatia
Alterações cutâneas ou Skin changes
```
*A polineuropatia está sempre presente,
sendo seu principal determinante; trata-se de
uma polineuropatia sensitivomotora simétrica
que pode levar o paciente à incapacidade física
absoluta. As lesões osteoescleróticas podem
ser difusas (55% dos casos) ou localizadas
(45% dos casos). A organomegalia refere-
-se à hepatoesplenomegalia (50% dos casos),
por vezes associada à linfadenopatia. A endocrinopatia mais comumente encontrada é o
hipogonadismo, e as principais alterações
cutâneas são hiperpigmentação, hipertricose,
telangiectasias, pletora e acrocianose.
Todos apresentam uma gamopatia monoclonal do
tipo cadeia leve lambda, por vezes associada
ao tipo IgA ou IgG. A doença de Castleman
(adenopatia hiperplásica angiofolicular) associa-
se à síndrome POEMS em 15% dos casos.
O diagnóstico é firmado pela presença dos dois
critérios maiores (polineuropatia + gamopatia
monoclonal) com pelo menos mais uma característica
(ex.: lesões osteoescleróticas). O
tratamento é o mesmo do MM, e os melhores
resultados (melhora da polineuropatia) podem
ser observados com o transplante autólogo.
336
Achados laboratoriais inespecíficos do MM
- Anemia (Hb entre 7,0-10 g/dl): Normocítica e normocrômica, presente em praticamente todos os pacientes.
- Fenômeno de rouleaux no sangue periférico
As paraproteínas anulam as cargas negativas da membrana das hemácias normais, produzindo uma alteração vista como “empilhamento de hemácias”.
- VHS caracteristicamente > 50 mm/h
Mecanismo semelhante ao rouleaux.
- Hipercalcemia (Ca > 10,5 mg/dl)
15% dos casos ao diagnóstico (este percentual aumenta com a progressão da doença). O ECG na hipercalcemia mostra encurtamento do intervalo QT.
- Albumina baixa Associada ao aumento da IL-6.
- Creatinina elevada 25% dos casos ao diagnóstico.
- Beta-2-microglobulina elevada
(>2,5 mg/L) 75% dos pacientes. Essa proteína é produzida e secretada pelas células do
mieloma; níveis acima de 5,5 mg/L indicam prognóstico reservado por corresponderem a uma alta “carga tumoral”.
337
A pesquisa do componente M (ou paraproteína
M) e a sua quantificação no soro e/ou na urina
é fundamental para o diagnóstico e acompanhamento
do mieloma múltiplo. O exame utilizado
para a detecção deste componente no
soro é a
eletroforese de proteínas, feita em
| placas de ágar-gel,
338
```
A eletroforese de proteínas no soro
detecta o componente M em cerca de 80%
dos pacientes. A imunoeletroforese urinária
detecta o componente M (no caso, uma cadeia
leve) em cerca de 75% dos pacientes. A
realização dos dois exames em conjunto é
capaz de encontrar o componente M em 99%
dos casos
V ou F
```
V
339
Como vemos, o tipo mais comum é o MM-IgG,
seguido pelo MM-IgA e o mieloma de cadeia
leve. Neste último, o componente M é composto
apenas pela cadeia leve, porém, qualquer
dos componentes M formados por imunoglobulina
completa pode também liberar a cadeia
leve livre na circulação. De uma forma geral,
a cadeia leve mais encontrada é a kappa (κ),
numa proporção de 2:1 sobre a lambda (λ). O
MM-IgE é o mais raro. A gamopatia monoclonal
com IgM não se chama mieloma, mas sim
macroglobulinemia de Waldenström
*Implicações Prognósticas: o MM-IgG é um
mieloma de melhor prognóstico, com uma
chance menor de insuficiência renal, hipercalcemia
e amiloidose. Não obstante, cursa com
um nível maior de componente M e com mais
infecções. O MM-IgA causa mais hipercalcemia
e hiperviscosidade, com menor chance de
infecções. O mieloma de cadeia leve é considerado
um tipo de mau prognóstico. Estes
pacientes têm uma chance maior de insuficiência
renal, hipercalcemia, lesões ósseas disseminadas,
amiloidose e sobrevida média mais
curta. Finalmente, o MM-IgD é o pior. Praticamente
100% deles já apresenta insuficiência
renal ao diagnóstico. A sobrevida média é a
menor de todas: 21 meses
340
Descreva os NOVOS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
| DE MIELOMA MÚLTIPLO (2014)
O CRITÉRIO OBRIGATÓRIO continua
válido: plasmocitose medular ≥ 10% e/ou
presença de plasmocitoma (confirmado
por biópsia). Além do critério obrigatório,
para receber o diagnóstico de MM é preciso
ter um ou mais dos critérios a seguir:
(1) Presença de alguma lesão de órgão-alvo.
As lesões de órgão-alvo do MM são lembradas
através do mnemônico “CARO”:
C álcio (hipercalcemia)
A nemia
R im (insuficiência renal)
O sso (lesões ósseas líticas)
(2) Presença de algum “biomarcador”. Os
“biomarcadores” são dados que apontam para
um comportamento biológico mais agressivo
da doença, indicando maior risco de evolução
desfavorável em curto prazo, mesmo que ainda
não tenham surgido lesões de órgão-alvo.
- Plasmocitose medular ≥ 60%
- Dosagem de cadeias leves livres no soro
com relação cadeias “envolvidas”/cadeias
“não envolvidas” ≥ 100
- Presença de > 1 lesão focal vista por RNM
Assim, o diagnóstico de MM agora é confirmado
por: CRITÉRIO OBRIGATÓRIO + 1 OU
2 CRITÉRIOS ADICIONAIS. Perceber que o
diagnóstico pode ser confirmado independentemente
da presença de um componente M
no soro e/ou na urina (o que garante o reconhecimento
dos MM “não secretores”)
341
Diante de um paciente com supeita de MM, os seguintes exames costumam ser solicitados:
- Hemograma completo
- Ureia, creatinina, sódio, potássio, cálcio, ácido
úrico
- LDH, fosfatase alcalina, Beta-2-microglobulina,
dosagem de imunoglobulinas séricas
- Eletroforese de proteínas séricas com imunofixação
- Proteinúria de 24h, com imunoeletroforese e
imunofixação
- Aspirado e biópsia de medula óssea (incluindo
avaliação citogenética)
- Inventário radiológico do esqueleto (incluindo
coluna, pelve, crânio, úmero e fêmur)
- Dosagem sérica de cadeia leve livre (se disponível)
V ou F
V
342
```
O diagnóstico diferencial deve ser feito com:
gamopatia monoclonal de significado indeterminado,
smoldering myeloma (ou “mieloma
assintomático”), plasmocitoma solitário. Quadro diferenciando essas entidades.
```
Galeria (foto 8)
343
Atualmente, o estadiamento do MM é feito
| através do International Staging System (ISS). Quais são os parâmetros avaliados por ele?
ele leva em conta apenas os níveis de:
- albumina e
- beta-2-microglobulina
(o que reflete de forma bastante acurada a “carga tumoral” no corpo do paciente)
344
TTO mínimo do MM
A abordagem mínima consiste na combinação
de um agente imunomodulador (ex.: talidomida,
lenalinomida – com preferência por esta
última, que é um análogo da talidomida mais
eficaz e menos tóxico) + glicocorticoide em
doses moderadas a altas (ex.: dexametasona
40 mg/dia durante quatro dias/mês). Nos dias
de hoje, costuma-se acrescentar ainda uma
terceira droga da nova classe dos inibidores de
proteassoma, o Bortezomib. Em poucas palavras,
os inibidores de proteassoma têm como
efeito principal a indução de apoptose...
Assim, um dos esquemas iniciais mais empregados na
prática atual é chamado de RVD: lenalinomida
(cujo nome comercial é Revlimid) + bortezomib
(Velcade) + dexametasona
**Os principais paraefeitos da lenalidomida
são: neutropenia, trombocitopenia, tromboembolismo
venoso e neuropatia periférica.
O principal paraefeito do bortezomib é a neuropatia
(tanto periférica quanto autonômica)
– o risco diminui se a medicação for feita
pela via subcutânea, em vez de intravenosa...
Como você pode perceber, o grande problema
da quimioterapia contra o MM é elevado risco
de NEUROPATIA PERIFÉRICA. Pacientes
que evoluem com esta complicação agora
devem substituir o bortezomib pelo Carfilzomib
(Kyprolis), um inibidor de proteassoma
de 2a geração que não induz lesão neurológica.
345
Todo paciente com idade inferior a 76 anos deve
| ser encaminhado para
o transplante autológo de células hematopoiéticas após um tratamento inicial bem-sucedido com esquema RVD, visando a “consolidação” da resposta terapêutica.
*O transplante autólogo aumenta a sobrevida nesses
casos... Terapia de manutenção em longo prazo
com talidomida ou lenalidomida após o transplante
é outra medida que prolonga ainda mais a
sobrevida, porém, existem controvérsias se o uso
de tais medicamentos nesse contexto aumentaria
a chance de surgirem neoplasias secundárias não
relacionadas ao mieloma
**O transplante alogênico
de células hematopoiéticas é potencialmente
curativo mas, curiosamente, acarreta uma taxa de
letalidade desproporcionalmente alta nos portadores
dessa doença (40-50%), não sendo habitualmente
indicado...
346
É importante estar atento, todavia, para o risco
de... associado ao uso prolongado
de bisfosfonados venosos em altas doses, principalmente
osteonecrose
osteonecrose da mandíbula, uma
gravíssima complicação (antes de iniciar o
tratamento o paciente precisa passar por uma
avaliação ondontológica e manter seus dentes
em bom estado de conservação).
347
Manejo da crise hipercalcêmica no MM
já pode ocorrer com
cálcio sérico > 12 mg/dl e provoca poliúria,
vômitos, desidratação, IRA e encefalopatia,
sendo potencialmente fatal. Os pontos básicos
do tratamento resumem-se em:
(1) soro fisiológico 0,9%: deve ser infundido no intuito de manter o débito urinário em torno de 2.000-
3.000 ml ao dia. O aumento da excreção urinária
de sódio encontra-se associado a uma
maior eliminação de cálcio;
(2) furosemida: este diurético tem um conhecido efeito calciúrico (ao contrário dos tiazídicos, contraindicados
na hipercalcemia); nos pacientes já
hidratados, porém com débito urinário insatisfatório,
podemos empregar a furosemida na
dose de até 80 mg (4 ampolas) intravenosa a
cada duas horas;
(3) corticoterapia: a maioria dos pacientes responde a prednisona na dose de 25 mg quatro vezes ao dia. Os pacientes que apresentam confusão mental e não conseguem ingerir a medicação, devem receber
metilprednisolona ou dexametasona;
(4) bifosfonatos: esta classe de drogas age diminuindo
a atividade dos osteoclastos. As drogas
mais frequentemente empregadas são o pamidronato
de sódio e o zolendronato, em dose
única. A redução do cálcio ocorre em 70 a
100% dos pacientes.
348
A Insuficiência renal aguda no MM pode ser revertida
| através de
hidratação venosa (SF 0,9%) e
plasmaferese (para retirar boa parte da cadeia
leve do plasma do paciente)
```
**Na presença
de hipercalcemia, adiciona-se um bifosfonato
e na presença de hiperuricemia, o alopurinol
300 mg/dia. Nos pacientes com síndrome
urêmica, deve-se instalar a hemodiálise
ou a diálise peritoneal. Porém a melhor
forma de melhorar a função renal destes
pacientes é tratando o mieloma múltiplo.
```
349
Compressão medular no MM: após a confirmação desta condição por meio de ressonância magnética,
devemos iniciar
dexametasona (4-10 mg IV a
cada seis horas) + radioterapia local.
A descompressão cirúrgica é indicada nos casos refratários
350
A apresentação clínica mais comum
| da Macroglobulinemia de Waldenström é a
síndrome de hiperviscosidade!
*Os sinais e sintomas da hiperviscosidade do
sangue são provenientes do prejuízo ao fluxo
orgânico cerebral e retiniano, da sobrecarga
cardíaca e de alterações na hemostasia. O paciente
se queixa de cefaleia refratária, tonteira,
vertigem, borramento visual, diplopia ou sonolência.
Pode evoluir para crise convulsiva,
torpor e coma. A fundoscopia revela achados
característicos: “vasos em salsicha” (veias retinianas
com dilatações e constricções), hemorragias,
papiledema e exsudatos. Pode haver
perda visual. O prejuízo à hemostasia leva ao
sangramento das mucosas (gengival, epistaxe).
O aumento da viscosidade sanguínea, somado
à expansão plasmática e à anemia podem descompensar
uma ICC em um cardiopata prévio
e em idosos.
O tratamento da síndrome de hiperviscosidade
deve ser realizado de imediato com a plasmaferese
(retirada de plasma).
351
Em 40% dos casos LNH difuso de grandes células B, a apresentação é
extranodal, com preferência pelo
```
trato gastrointestinal
(estômago, delgado ou cólon).
```
352
é o segundo linfoma mais
comum da infância, correspondendo a 30%
dos casos, perdendo apenas para o linfoma
linfoblástico de células pré-T.
Embora relativamente comum em
crianças, é um linfoma bastante raro em adultos,
representando menos de 1% dos LNH,
exceto em pacientes HIV positivos, quando
se torna o segundo mais comum (perdendo
apenas para o linfoma imunoblástico). É derivado
provavelmente de uma população de
linfócitos B do centro germinativo e que, tal
como os centrócitos, já foram submetidos à
ativação antigênica.
```
Existem três formas sob o ponto de vista epidemiológico e etiopatogênico:
(1) forma esporádica;
(2) forma endêmica africana;
(3) forma em pacientes HIV positivos.
Em todas elas, o linfoma possui
um comportamento altamente agressivo,
com crescimento tumoral muito rápido, acometimento
extranodal, mas com chance razoável
de cura pela poliquimioterapia
```
Forma esporádica: esta é a forma mais comum
nos EUA, na Europa e provavelmente no Brasil.
A idade média de apresentação é de 11 anos,
sendo mais comum no sexo masculino (3:1 ou
4:1). Os pacientes geralmente se apresentam
com doença extranodal abdominal, acometendo
o trato gastrointestinal, especialmente a
região ileocecal. As manifestações clássicas
são: dor abdominal, ascite e massa abdominal
palpável.
Embora seja um linfoma bastante agressivo, os
sintomas B não são uma manifestação comum
(apenas 20% dos casos)... Alguns casos apresentam-
se como leucemia aguda, na verdade, um
subtipo da LLA (L3), correspondendo a 5%
dos casos desta leucemia infantil. Ao contrário
da forma endêmica, a associação com o vírus Epstein-Barr é discreta e controversa (este vírus
só é encontrado em 20-30% dos casos)
Forma endêmica africana: esta forma é típica
da África equatorial, na zona do cinturão da
malária. Há uma forte associação deste linfoma
de Burkitt com a infecção pelo vírus Epstein-
-Barr, encontrado em mais de 95% dos casos.
A idade média de apresentação é de sete anos,
também com predomínio de 2-3 vezes no sexo
masculino. O tumor abre o quadro com uma
massa mandibular ou facial na maioria dos
pacientes, disseminando-se
posteriormente para órgãos internos
linfoma de Burkitt
*Histopatológico: segue o padrão difuso de infiltração
linfocítica, com pequenas células não clivadas
(daí a sinonímia “linfoma B de pequenas
células não clivadas”). O aspecto clássico “em
céu estrelado” é justificado pela
presença de macrófagos esparsos que acabaram
de ingerir fragmentos de células apoptóticas.
As células neoplásicas são linfócitos B de pequeno
a médio tamanho, próximas umas das outras,
com núcleos arredondados, múltiplos nucléolos e
citoplasma abundante vacuolado e basofílico. A
taxa de proliferação é caracteristicamente alta: todas
as células encontram-se em ciclo de divisão.
**Linfoma Burkitt-símile: trata-se de uma variante
histológica do linfoma de Burkitt, contendo
células maiores (centroblastos e imunoblastos)
misturadas às pequenas células não
clivadas. Este tipo predomina em adultos, com
idade média de 55 anos, apresentando-se com
acometimento linfonodal, da nasofaringe, trato
gastrointestinal, medula óssea e SNC. A
evolução e o prognóstico são intermediários
entre o linfoma de Burkitt e o linfoma B difuso
de grandes células.
353
É o representante dos linfomas T indolentes. É um linfoma T cutâneo primário
e possui esse nome desde que foi descoberto
em 1806 pelo dermatologista francês Alibert,
que descreveu lesões cutâneas semelhantes
a cogumelos. O linfoma é derivado dos linfócitos
T helper (CD4 positivo) presentes na derme.
Tem uma idade média de apresentação entre
55-60 anos (embora possa ocorrer em pessoas
mais jovens); é mais comum no sexo masculino
(2:1). É o mais comum linfoma T cutâneo primário
e representa 0,5% de todos os LNH.
As lesões cutâneas da micose fungoide evoluem
de forma indolente, durante anos, passando
por sucessivos estágios:
- Estágio I (“pré-micótico”): caracteriza-se por lesões inespecíficas: máculas ou placas -eritematodescamativas hipocrômico-descamativas,
de caráter pruriginoso, com áreas de
eczematização que podem generalizar (parapsoríase).
Biópsia inespecífica
Estágio II: as placas eritematosas são múltiplas
e apresentam-se infiltradas e descamativas.
A configuração das placas é extremamente
variável, desde difusamente homogêneas
até anulares pelo clareamento central ou arciformes
ou serpiginosas. Biópsia pode fazer o diagnóstico
Estágio III: caracteriza-se pelo aparecimento
de lesões vegetantes (tumores) de cor vermelho-
acastanhada, com dimensões variáveis, e
que frequentemente se ulceram
Eritrodermia esfoliativa difusa: há uma forma
clínica desse linfoma (15-20% dos casos)
que se inicia com eritrodermia esfoliativa difusa, na qual a pele torna-se eritematosa, espessada, infiltrada e descamativa, às vezes acompanhada de fácies leonina.
micose fungoide
*Histopatológico: o diagnóstico da micose fungoide
é feito pelo histopatológico da lesão cutânea
em qualquer estágio exceto o primeiro. O
exame demonstra um infiltrado linfocítico na
epiderme e derme superior (epidermotropismo)
e os patognomônicos microabscessos de Pautrier
(agregados linfocitários intraepiteliais).
354
é uma variante da micose
fungoide, marcada pela eritrodermia esfoliativa
difusa, associada à linfadenopatia e a
leucemização da micose fungoide: aparecimento
no sangue periférico de linfócitos com núcleos
cerebriformes (células de...).
Síndrome de Sezary
...Células de Sezary
355
Em algumas estatísticas aparece como o linfoma
mais comum da infância, responsável por
40% dos casos. É derivado das células pré-T
em transformação presentes no timo.
Acomete crianças na fase escolar ou adolescentes,
com predomínio no sexo masculino (2:1),
com um segundo pico de incidência entre 20-30
anos. É um linfoma de comportamento altamente
agressivo, tal como o linfoma de Burkitt...
Clinicamente, costuma se manifestar com
massa mediastinal de crescimento rápido (50-75% dos casos), associado às
complicações compressivas, como obstrução
traqueal e a síndrome da veia cava superior,
além de derrame pleural e/ou pericárdico (com
ou sem tamponamento). Pode também se apresentar
com massa linfonodal cervical, supraclavicular
ou axilar (em 50% dos casos) e, menos
comumente, com acometimento extranodal
(testículos, ossos). Em 80% dos casos este linfoma
já se encontra no estágio III ou IV e os
sintomas B estão presentes em 50% dos pacientes.
O LDH está elevado na maioria dos casos
Linfoma linfoblástico de células pré-T
*Histopatológico: observa-se um infiltrado difuso
de células com núcleo de tamanho pequeno
a médio, com citoplasma escasso e nucléolo
indistinto ou ausente. A morfologia é
igual ao linfoma linfoblástico de células pré-B,
diferenciando-se do mesmo clinicamente (o
linfoma pré-B não costuma cursar com massa
mediastinal) e pela imunofenotipagem.
356
Este linfoma tem o pior prognóstico dentre
os LNH, mesmo com a terapia, especialmente especialmente
quando se apresenta com a forma aguda
leucemizada. É um linfoma de comportamento
altamente agressivo, sem uma resposta adequada
à quimioterapia.
Acomete adultos, com idade média em torno
de 43 anos. A maioria dos casos é registrada
no Japão ou países do Caribe, como a Jamaica.
Possui 4 formas de apresentação:
1- Forma aguda leucêmica (60% dos casos).
2- Forma linfomatosa (20% dos casos).
3- Forma crônica (15% dos casos).
4- Forma latente (5% dos casos).
A forma aguda leucêmica se manifesta com
linfocitose à custa de linfócitos com núcleo
em forma de “folha de trevo” ou “em flor”
, semelhante a uma célula de
Sezary, associada aos seguintes achados: hipercalcemia
sintomática, lesões cutâneas
semelhantes à micose fungoide, lesões ósseas
líticas, linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia
e infiltrado pulmonar
intersticial difuso. A sobrevida média é de
cinco meses.
A forma linfomatosa é caracterizada pela
linfadenopatia generalizada, sem leucemização.
A forma crônica manifesta-se com
lesões cutâneas e linfocitose, sem hipercalcemia,
e a forma latente, com lesões cutâneas
e pulmonares.
Linfoma/leucemia de células T HTLV-1 relacionado.
*Por definição está relacionado
à infecção pelo vírus HTLV-1, adquirido
via sexual, transfusional e por via desconhecida.
É derivado de linfócitos T helper
CD4+, transformados após infecção pelo vírus.
357
Trata-se de um importante linfoma de células
T, derivado dos linfócitos T ou de “células nulas”
(linfócitos sem marcadores de células T
ou B) em transformação blástica presentes na
região paracortical dos linfonodos (forma sistêmica)
ou da pele (forma cutânea primária).
Uma minoria dos casos (20%) pode ser derivada
de células B... É composto de grandes
células pleomórficas, multinucleadas com o
marcador CD30 positivo, também chamado
antígeno Ki-1, que infiltram os linfonodos
obliterando os seios medulares. Uma variante
morfológica deste linfoma pode ser confundida
com o linfoma de Hodgkin, subtipo esclerose
nodular.
A idade média de apresentação é de 34 anos,
com ligeiro predomínio no sexo masculino.
Manifesta-se com linfadenopatia periférica e/
ou retroperitoneal, associada a sintomas B e a
lesões cutâneas linfomatosas em 25% dos casos.
Não é incomum a apresentação extranodal,
em geral no trato gastrointestinal.
Pode ser curado em até 80% dos casos, especialmente
quando se trata de crianças. Dos
linfomas agressivos, é o que apresenta os melhores
resultados terapêuticos.
Linfoma anaplásico de grandes células T
*Histopatológico: o linfoma é difuso e composto
por grandes células pleomórficas (que podem
se assemelhar a histiócitos ou até mesmo
a células epiteliais), multinucleadas, com núcleos
em ferradura, citoplasma abundante e
nucléolo único proeminente. Essas células invadem
via de regra os seios medulares do linfonodo.
Existe uma variante morfológica bastante
parecida com a doença de Hodgkin, subtipo
esclerose nodular e deve ser diferenciada
da mesma pela imunofenotipagem
358
Este é o linfoma associado à doença celíaca
de longa data! Manifesta-se inicialmente com
esteatorreia resistente à dieta restrita em glúten.
Evolui para a formação de lesões jejunais
ulceradas circunferenciais que podem sangrar
ou perfurar. O prognóstico é ruim e o paciente
costuma falecer de complicações intestinais.
O tratamento precoce da doença celíaca pode
prevenir este linfoma
Linfoma T intestinal associado à enteropatia (EATL)
359
acomete
indivíduos entre 60-70 anos, apresentando-
se com linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia,
lesão cutânea e, algumas
vezes, a síndrome hemofagocítica. Esta última
é caracterizada por pancitopenia, disfunção
orgânica múltipla, ferritina sérica alta e a presença
de histiócitos contendo hemácias fagocitadas.
Encontra-se inicialmente em estágio
IV em 65% dos casos e possui um prognóstico
reservado em relação aos linfomas B agressivos,
com alta taxa de recidiva pós-quimioterapia.
Morfologicamente, apresenta um infiltrado
difuso de linfócitos pequenos e grandes atípicos.
Quando há um grande número de células
epitelioides, define-se o “linfoma de células
linfoepitelioides” ou linfoma de Lennert.
Linfoma T periférico não especificado
360
a conduta em casos de linfoma indolente avançado (ex linfoma folicular, linfocítico pequeno e marginal)
porém oligo/assintomático deve ser...
expectante
361
Só se indicam terapias específicas
para os linfomas indolentes em estágio avançado
quando
surgem sintomas decorrentes da
doença (ex.: sintomas B, linfadenopatia volumosa,
organomegalia maciça, citopenias e
doença em transformação, com comportamento
mais agressivo)! Em tais casos, no entanto,
mesmo quando ocorre uma resposta inicial
satisfatória, a RECIDIVA é a regra em questão
de pouco tempo.
362
Qual é o nome e a origem do clone neoplásico da doença de hodgkin
A célula Reed-Sternberg é o clone neoplásico da doença e que é derivado de linfócitos B do centro germinativo do linfonodo, embora seus marcadores de imunofenotipagem não sejam marcadores linfocíticos!
Ou seja, na verdade o linfoma de Hodgkin é um linfoma B
363
O linfoma de Hodgkin possui dois picos de
maior incidência: o primeiro ocorrendo entre
20-30 anos, e o segundo entre 50-60 anos de
idade. A doença distribui-se com um leve predomínio
do sexo feminino (1,3:1), mas o seu
principal tipo histológico (esclerose nodular
– ver adiante) tem preferência por homens
jovens
V ou F
F
O linfoma de Hodgkin possui dois picos de
maior incidência: o primeiro ocorrendo entre
20-30 anos, e o segundo entre 50-60 anos de
idade. A doença distribui-se com um leve predomínio
do sexo masculino (1,3:1), mas o seu
principal tipo histológico (esclerose nodular
– ver adiante) tem preferência por mulheres
jovens
364
A célula de Reed-Sternberg é patognomônica da doença de Hodgkin
V ou F
V
o patologista precisa
encontrar as células de Reed-Sternberg num
adequado “pano de fundo” formado por linfócitos,
plasmócitos e eosinófilos, pois células
idênticas ou semelhantes à célula do linfoma de
Hodgkin podem ser encontradas nos linfonodos
de pacientes com mononucleose infecciosa, carcinomas,
sarcomas ou linfomas não Hodgkin
365
Alguns linfomas não Hodgkin de grandes células
(especialmente o...) podem se assemelhar histopatologicamente
à doença de Hodgkin, devido
ao aspecto bilobulado de suas células. Quando
existe dúvida diagnóstica por parte do patologista,
a lâmina deve ser preparada para imuno-
-histoquímica, à procura dos marcadores celulares.
A célula de Reed-Sternberg do linfoma
de Hodgkin clássico possui dois marcadores,
cuja presença confirma o diagnóstico de Hodgkin:
linfoma anaplásico de grandes células T
CD15 (Leu-M1) e CD30 (Ki-1)
366
Pela classificação da
OMS, o linfoma de Hodgkin é dividido em
dois tipos diferentes quanto à imunofenotipagem:
(1) LH Clássico (LHC), com marcadores CD15 e CD30 positivos, subdividido em quatro subtipos
- esclerose nodular
- celularidade mista
- rico em linfócitos
- depleção linfocitária
(2) LH com Predomínio Linfocitário (LHPL), com marcadores de linfócitos B (CD20).
367
Quais subtipos de linfoma de hodgkin associado ao EBV e ao HIV?
O LH celularidade mista
- está associado ao vírus Epstein-Barr (em cerca
de 70% o genoma desse vírus é detectado nas
células de RS). É o subtipo mais comum no
LH em pacientes HIV positivos com AIDS
e o LH depleção linfocitária (LH clássico de pior prognóstico)
368
A forma imunofenotípica não relacionada do
linfoma de Hodgkin, o LH com predomínio
linfocitário é caracterizado pela presença de
inúmeros linfócitos no “pano de fundo” contendo
eventuais células de RS, numa forma variante,
com núcleos multilobulados e nucléolo relativamente
pequeno, as chamadas células L&H
(linfo-histiocíticas), ou, pelo aspecto semelhante
à pipoca, “células em pipoca”. Geralmente
apresenta bom prognóstico, com doença localizada
(estágio I) à apresentação e comportamento
indolente (alta taxa de recaída, porém,
com boa resposta terapêutica).
V ou F
V
369
A manifestação mais frequente do LH é a
adenomegalia
* Os linfonodos acometidos geralmente
são móveis e de consistência elástica, porém
maiores que 1,5-2 cm e persistentes. Eventualmente
estão endurecidos pela fibrose associada
```
Cervical anterior e/ou supraclavicular esquerdos 70%
Cervical anterior e/ou supraclavicular direitos 62%
Mediastinais 60%
Baço 36%
Para-aórticos 34%
Axilares esquerdos 25%
Axilares direitos 25%
Hilares 21%
Ilíacos, inguinais ou femorais 16%
```
370
A febre geralmente não tem um
padrão definido, mas em alguns casos, ela pode
ter um comportamento sugestivo – a febre de
Pel-Ebstein:
dias de febre alta alternados com
| dias sem febre, bastante sugestiva de linfoma
371
Outros sintomas clássicos da doença, mas sem
relação com o prognóstico, são o prurido (que
pode preceder a adenopatia) e a dor nos linfonodos
desencadeada pela ingestão de bebidas
alcoólicas (característica da doença). Por não
modificarem o prognóstico, conceitualmente
tais sintomas não são classificados como “B”...
Das neoplasias hematológicas, vimos duas que
frequentemente cursam com prurido:
a policitemia vera
| e o linfoma de Hodgkin.
372
eosinofilia é um achado frequente no LH,
principalmente naqueles que manifestam
prurido.
V ou F
V
373
Os efeitos adversos
imediatos da radioterapia são: boca seca,
alteração do paladar, faringite, náusea, tosse seca,
dermatite. Eles tendem a desaparecer rapidamente.
Os efeitos que aparecem 1-3 meses após são:
sinal de Lhermitte (o mais comum, aparecendo
em 15% dos casos), caracterizado por..., pneumonite
e pericardite.
uma sensação
de choque irradiando pelas costas e membros
inferiores após a flexão da cabeça
*O sinal de Lhermitte costuma
desaparecer em poucos meses... Os efeitos tardios
são o hipotireoidismo, a infertilidade (irradiação
pélvica) e as neoplasias secundárias.
374
Esquema de Qt do LH
Esquema ABVD
- Adriamicina (doxorrubicina) 25 mg/m2
- Bleomicina 10 mg/m2
- Vinblastina 6 mg/m2
- Dacarbazina 375 mg/m2
É feita uma dose de cada uma das quatro
drogas (um ciclo) a cada 15 dias, num
total de pelo menos quatro ciclos.
375
Estágio Precoce com Prognóstico Favorável
(EC I – II A/B sem fatores de risco):
2 ciclos de ABVD + RT campo envolvido 30 Gy
V ou F
V
376
Estágio Avançado ou Estágio Precoce
com Prognóstico “Desfavorável”
(EC III – IV):
4 ciclos de ABVD ± RT 30 Gy
V ou F
F
6 ciclos de ABVD ± RT 30 Gy
377
Para fins de diagnóstico da neutropenia febril,
considera-se como “neutropenia” uma contagem
de neutrófilos
< 500 cél/microL ou < 1.000
cél/microL com previsão de queda abaixo de
500 cél/microL nas próximas 48h. Uma contagem
< 100 cél/microL é classificada por alguns
autores como “neutropenia profunda”.
378
Na maior parte das neutropenias febris nenhuma
infecção é documentada. Acredita-se que em tais
casos o principal mecanismo etiopatogênico seja
a translocação de bactérias a partir do trato gastrointestinal
acometido por mucosite. Se a duração
da neutropenia for prolongada (> 7 dias), o
risco de... aumenta, inicialmente
por... e posteriormente por...
infecções fúngicas
“leveduras” presentes na microbiota intestinal, como Candida sp.,
“bolores” inalados do meio ambiente, como Aspergillus
e Fusarium.
379
Quais são os pacientes considerados de alto risco na neotropenia febril
1. Expectativa de neutropenia por mais de 7 dias.
2. Disfunções orgânicas crônicas, como DPOC, IRC, cirrose hepática etc.
3. Alterações agudas da homeostase (ex.: instabilidade
hemodinâmica, confusão mental, hipoxemia,
IRA, insuficiência hepática).
4. Sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite intensa (ex.: dor abdominal, náuseas, vômitos e/ou diarreia).
5. Sinais de infecção em cateter venoso profundo (ex.: flogose local).
380
se a vancomicina
foi iniciada de maneira empírica (devido
à presença das “situações especiais”, mas nenhum Gram-positivo foi isolado após 96 horas, devemos suspender a vancomicina
V ou F
F
se a vancomicina
foi iniciada de maneira empírica (devido
à presença das “situações especiais” descritas
na Tabela 7), mas nenhum Gram-positivo foi
isolado após 48h, devemos suspender a vancomicina,
381
Persistência da febre após o 2º dia de tratamento,
num doente inicialmente classificado como
de “baixo risco”, implica em
uma importante mudança
terapêutica: tais indivíduos devem ser
reinternados (se estiverem recebendo tratamento
ambulatorial) e devem ser tratados com
drogas IV como se fossem de “alto risco” (ex.:
trocar ciprofloxacina + amoxicilina-clavulanato
VO por betalactâmico antipseudomonas IV).
382
Persistência da febre nos primeiros 2-4 dias de
tratamento, num paciente de alto risco ESTÁ-
VEL, implica em
por si só não indica uma mudança “às
cegas” no esquema empírico. O reajuste dos
antimicrobianos neste momento deverá ser
feito conforme o que discutimos antes: isolamento
bacteriano e/ou diagnóstico clínico de
uma infecção específica! Nos demais casos o
tratamento é mantido, porém, um protocolo de
reavaliação diagnóstica deverá ser realizado
(ver adiante).
383
Pacientes neutropenicos febris que continuam com febre inexplicada por > 3 dias a despeito do tratamento antimicrobiano empírico devem ter um novo set de hemoculturas coletado, além de uma TC de tórax +
seios da face realizada. A finalidade deste último
exame é detectar sinais precoces de infecção
fúngica (ex.: sinal do halo - infiltrado evanescente
(hiperemia) em torno de um nódulo, chamado de aspergiloma. Este é o sinal clássico inicial da aspergilose angioinvasiva em neutropênicos.)
V ou F
V
384
Vale ressaltar que, no caso de queixas abdominais
importantes (dor + diarreia), recomenda-se
realizar:
(1) pesquisa de toxina do C. difficile
(colite pseudomembranosa);
(2) TC de abdome, para pesquisar sinais de enterocolite neutropênica (“tiflite”)
385
O tratamento antifúngico “empírico” deve ser iniciado nos pacientes que permanecem com
febre (ou apresentam recidiva da febre) após...
Pacientes que se encontram clinicamente instáveis entre o 2º e 4º dia de tratamento antimicrobiano
também já podem começar a receber antifúngicos
após 4-7 dias de tratamento antimicrobiano
386
Além do sinaldo halo, indique outras formas de se investiga infecção fúngica em pacientes com neutropenia febril sem outros sintomas ou sinais clínicos
- dosagem de antígenos fúngicos no
soro do paciente. Estamos falando da beta-Dglucana
e da galactomanana, moléculas que
compõem a parede de várias espécies de fungo.
- BETA-D-GLUCANA: Candida, Aspergillus, Fusarium, Trichosporon e Pneumocystis.
- GALACTOMANANA Aspergillus e Penicillium.
- RT-PCR
387
Pacientes que recebem fluconazol profilático
têm chance aumentada de apresentar infecções
fúngicas por...
Nestes casos, a droga mais indicada é o...
espécies de Candida naturalmente
resistentes ao fluconazol (como C. krusei e
C. glabrata), ou então, por fungos filamentosos
(“bolores”), principalmente Aspergillus.
voriconazol (primeira escolha para o tratamento da aspergilose invasiva).
388
Demonstra-se que o cateter é a fonte da bacteremia
quando a hemocultura coletada através
de seu lúmen se torna positiva > 60 min
antes da hemocultura coletada simultaneamente
em veia periférica.
V ou F
F
Demonstra-se que o cateter é a fonte da bacteremia
quando a hemocultura coletada através
de seu lúmen se torna positiva > 120min
antes da hemocultura coletada simultaneamente
em veia periférica.
389
Qual a função fisiológica dos antígenos ABO?
eles participam de um curioso
mecanismo de defesa: quando secretados na
circulação, bloqueiam a interação entre certos
micro-organismos (ex.: Candida, meningococo,
pneumococo) e seus receptores celulares.
Logo, indivíduos “não secretores” de antígenos
ABO são mais suscetíveis às infecções
invasivas por estes germes
390
Principal alvo dos autoanticorpos produzidos na anemia hemolítica autoimune
I/i
391
Pode ser alvo de autoanticorpos induzidos por infecções virais e sífilis, gerando
hemoglobinúria paroxística “fria”
P
*O anti-P (chamado de anticorpo de Donath-Landsteiner)
se liga às hemácias em temperaturas reduzidas (ex.: quando o sangue transita pelas
extremidades do corpo), fixando o complemento. Quando o sangue é levemente reaquecido
(ex.: retorno à região central do corpo) o complemento é ativado provocando hemólise
392
Hemostasia primária vs secubdária
(1) Hemostasia Primária – aquela que estanca o sangramento, pela formação do trombo ou tampão plaquetário;
(2) Hemostasia Secundária – aquela
que evita o ressangramento, pela formação de
uma rede adesiva de fibrina que consolida o
trombo (a partir daí chamado de coágulo).
393
A formação do tampão plaquetário no sítio de
| injúria vascular (hemostasia primária) requer a integridade de três sistemas:
adesão, ativação e agregação
394
No contexto da adesão plaquetária é correto concluir que, se o fvW não existisse (ou seu receptor, a
GP Ib), a força da corrente sanguínea arrastaria
as plaquetas para longe do colágeno exposto
(e o paciente sangraria sem parar). A adesão
mediada pela GP Ia/IIa e pela GP VI, apesar de
representar o primeiro contato com a matriz
subendotelial, não é capaz de “segurar” as plaquetas
de maneira duradoura e eficaz
V ou F
V
395
No contexto da ativação plaquetária, a estimulação pelos agonistas (inicialmente o próprio colágeno,
mas também epinefrina e trombina) induz
a síntese de... pela enzima...
... amplifica a ativação plaquetária, fechando uma
alça de retroalimentação positiva. Sua principal
função é recrutar plaquetas ainda “em repouso”
que estejam passando próximo à área lesada
Tromboxane A2 (TxA2)
ciclo-oxigenase 1 (COX-1).
O TxA2
396
A agregação plaquetária é um fenômeno mediado pela..., utilizando o... como “ponte” para ligar uma
plaqueta à outra.
glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa ou integrina alfaIIb-beta3)
fibrinogênio
*Antes do processo de ativação,
a GP IIb/IIIa é incapaz de ligar fibrinogênio. A
ativação plaquetária promove uma alteração
conformacional desses receptores, que passam
a interagir fortemente com o fibrinogênio circulante,
permitindo agregação e, consequentemente,
a formação de um trombo mais coeso
397
Os monômeros de fibrina
se polimerizam e formam uma “rede” em
volta do plug plaquetário, acumulando também
hemácias e leucócitos: é o chamado
trombo vermelho, geralmente formado na
circulação venosa. O trombo branco é composto
quase que exclusivamente por plaquetas
(pouca fibrina), e predomina na circulação
arterial.
V ou F
V
398
```
TODOS os fatores de coagulação são
sintetizados no fígado, EXCETO O
FATOR V! Hoje sabemos que este
último é sintetizado no endotélio
V ou F
```
```
F
TODOS os fatores de coagulação são
sintetizados no fígado, EXCETO O
FATOR VIII! Hoje sabemos que este
último é sintetizado no endotélio
```
399
É interessante destacar que alguns fatores de
coagulação necessitam de modificações pós-
-sintéticas para funcionar adequadamente.
Estamos nos referindo aos fatores “dependentes
de vitamina K”, que constituem o chamado
Complexo Protrombínico.
Que fatores são esses?
São os fatores II, VII, IX, X, além das proteínas C e S (que na verdade são anticoagulantes).
*E no que consiste esta modificação? A vitamina K é necessária para a carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico dessas moléculas
400
Imagem com a cascata de coagulação
Galeria (foto 9)
* A via intrínseca é desencadeada pelo contato
do sangue com uma superfície que tenha
cargas elétricas negativas (vidro, caolin,
colágeno). O exame utilizado para avaliá-la
é o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada,
o “PTTa”. Nestas superfícies, o Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) ativa o fator XII (fator de
Hageman), que por sua vez converte a pré-calicreína
(PK) em calicreína (K). A calicreína aumenta
a formação do fator XII numa alça de retroalimentação
positiva... O fator XIIa também
converte o fator XI em fator XIa. Este último, a
partir do fator IX (fator anti-hemofílico B ou fator
de Christmas), forma o fator IXa. Na superfície
das plaquetas, utilizando seu componente
fosfolipídico, e na presença de cálcio ionizado e
do fator VIIIa, o fator IXa ativa o fator X (fator
de Stuart). Esse complexo multimolecular é
chamado de Tenase da via intrínseca! O produto
dessa reação é o fator Xa. O fator VIII é ativado
pela trombina (que será formada adiante).
**A via extrínseca é iniciada com a liberação
do Fator Tecidual (TF, de “Tecidual Factor”),
que está localizado nas células subendoteliais
(músculo liso, fibroblastos) e entra
em contato com o sangue em caso de lesão
do endotélio. O exame que mede a eficiência
desta via é o Tempo e Atividade da Protrombina,
o famoso “TAP”. Na membrana celular, o fator VII (pró-convertina) se liga ao TF na presença de cálcio ionizado, convertendo-se em fator VIIa. O complexo
TF-fator VIIa ativa o fator X (fator de
Stuart), produzindo o fator Xa. Essa é a Tenase
da via extrínseca! O fosfolipídio plaquetário e o
cálcio ionizado também participam na formação
deste complexo enzimático multimolecular...
***O fator Xa também se liga ao fosfolipídio plaquetário
para converter o fator II (protrombina)
em fator IIa (trombina), na presença de
cálcio ionizado e de um cofator – o fator Va.
Esse complexo multimolecular é chamado de
Protrombinase! Uma grande quantidade de
trombina será formada nesse momento, devido
ao mecanismo de amplificação da “cascata da
coagulação”. A trombina transforma o fibrinogênio
plasmático (fator I) em monômeros de
fibrina, que se combinam para formar um polímero
(rede de fibrina). A trombina também
ativa os fatores V (pró-acelerina), VIII e XIII,
além de ser um potente ativador plaquetário.
As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas
(tornam-se covalentes) pela ação do fator
XIIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede de
fibrina reveste e estabiliza o plug plaquetário,
finalizando o processo hemostático.
401
pacientes que apresentam deficiências
congênitas de fator XII, pré-calicreína,
ou mesmo cininogênio de alto peso molecular, não apresentam nenhum distúrbio hemorrágico, apesar de terem o PTT alargado
V ou F
V
402
Mas se a via intrínseca não é importante para
a coagulação “in vivo”, como explicar os
graves distúrbios hemorrágicos decorrentes
da deficiência hereditária do fator VIII (hemofilia
A) e do fator IX (hemofilia B), dois
fatores da via intrínseca?
o
fator VIIa (da via extrínseca) também ativa o
fator IX, que por sua vez ativa o fator X, na
presença do fator VIIIa (tenase da via intrínseca).
Isso quer dizer que a via extrínseca
ativa a enzima mais importante da via intrínseca,
retroalimentando positivamente o sistema
(gerando trombina). Este fenômeno é
crucial para a continuidade do processo, já
que a tenase da via extrínseca (TF + VIIa) é
rapidamente inativada pelo TFPI (Tissue Factor
Pathway Inhibitor), bloqueando a continuidade
desta via. Logo, se houver deficiência
dos fatores IX e VIII, um grave distúrbio da
coagulação se instala (hemofilia)
403
Como o endotélio inibe a hemostasia primária?
Secreção de óxido nítrico, prostaciclina e conversão do ADP (um dos grandes ativadores do processo hemostático ) em adenosina (um dos maiores inibidores da função plaquetária) por meio de um receptor que funciona como “ADPase” (CD 39)
404
Como o endotélio inibe a hemostasia secundária?
```
A Trombomodulina, expressa na superfície
luminal, forma um complexo com a
trombina quando esta última é sintetizada
(na cascata de coagulação). Tal complexo
ativa a Proteína C, também presente na
membrana plasmática, que passa a degradar
os fatores VIIIa (via intrínseca) e Va
(via final comum).
```
• A Proteína S era tradicionalmente considerada
um cofator da proteína C... Sem dúvidas
ela tem esta função, mas hoje sabemos
que ela também pode inativar, de maneira
independente, os fatores Va, VIIIa, e a protrombinase
(fator Xa).
• Moléculas de Heparan-sulfato (um proteoglicano)
revestem a superfície do endotélio
e ativam a antitrombina III circulante (o
mesmo cofator da heparina). Tal interação
acelera a hidrólise, pela AT III, dos fatores
dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X),
interrompendo tanto a via extrínseca quanto
a via intrínseca e a via final comum.
• O Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
inibe o complexo Fator Tecidual-VIIa-Xa,
e corta a via extrínseca “pela raiz”!
405
A “trombofilia” hereditária mais frequente na
| população (40-50% dos casos) é a
síndrome de resistência à proteína C ativada
406
Caracterize o sangramento plaquetário
predomina na pele
e nas mucosas. Os sinais e sintomas mais frequentes
são: gengivorragia, epistaxe, menorragia
(se for mulher), hematúria, petéquias e
equimoses (particularmente em tronco e de
grande tamanho). As petéquias e equimoses
são tipos de púrpura, definida
como uma “mancha” cutânea por extravasamento
de hemácias por pequenos vasos.
As petéquias são manchas puntiformes
decorrentes de hemorragias capilares na derme.
Geralmente ocorrem em grupo, predominando
nas regiões dependentes de gravidade
(membros inferiores, nádegas) ou submetidas
à pressão externa (ex.: cintura).
Outra característica
dos distúrbios plaquetários é a persistência do
sangramento após cortes superficiais (ex.: após
fazer a barba), já que o defeito está na hemostasia
primária. Esse problema também pode
surgir após uma cirurgia (ex.: extração dentária).
O sangramento persiste em pequenas
quantidades por longos períodos, mas pode
ser controlado por tamponamento mecânico
407
Descreva o sangramento das coagulopatias
predomina
nos órgãos e tecidos internos. Os sinais e
sintomas mais frequentes são: hemartrose,
hematoma dissecante profundo, hematomas musculares, retroperitoneais
ou em órgãos internos. O hematoma
é definido como uma “coleção de sangue”,
podendo eventualmente ter efeito compressivo,
do tipo pseudotumor. A hemartrose, por
razões desconhecidas, ocorre preferencialmente
nas hemofilias. Após extração dentária
ou outras cirurgias, o sangramento cessa
de imediato, entretanto recidiva horas depois
como um sangramento de grande monta e de
difícil controle, refletindo problemas com a
hemostasia secundária.
408
O paciente extremamente plaquetopênico
pode sangrar como se tivesse um distúrbio
da hemostasia secundária (ao contrário do
padrão cutaneomucoso que normalmente esperaríamos)
V ou F
V
*Bem, já enfatizamos
a importância das plaquetas para o sistema
de coagulação... Lembra do fosfolipídio plaquetário
(fosfatidilserina, chamada de Fator
Plaquetário ou Fator III)? A formação dos
complexos enzimáticos multimoleculares (as
duas tenases e a protrombinase) acontece
graças ao “ancoramento” propiciado pela superfície
fosfolipídica rica em “fator plaquetário”.
Na vigência de trombocitopenia extrema (por
exemplo, abaixo de 10.000 céls/ml), o paciente
desenvolve deficit de fosfolipídio, e o sistema
de coagulação também acaba sendo prejudicado!
Plaquetopenia leve a moderada não
apresenta este problema, pois é necessário
um número relativamente pequeno de plaquetas
para que se tenha fosfolipídio suficiente
para o processo de hemostasia secundária
409
Alguns sangramentos são comuns aos dois
| tipos de desordem hemostática, tais como:
- hemorragia cerebral,
- hemorragia retiniana,
- hemorragia digestiva,
- hematúria,
- menorragia
410
As condições que mais elevam o PTTa são:
- uso de heparina não fracionada
- deficiência do fator VIII (hemofilia A),
- deficiência do fator IX (hemofilia B),
- CIVD
- presença de inibidores circulantes (anticorpos
antifator VIII, anticoagulante lúpico etc.). Este
último é um anticorpo antifosfolipídio que
bloqueia a “cefalina” (“tromboplastina parcial”).
*Vale lembrar que, na doença de von
Willebrand, pode haver uma deficiência leve a
moderada do fator VIII, não a ponto de causar
hemofilia, mas capaz de alargar o PTTa.
411
O exame TP, assim como o PTT, é feito no plasma descalcificado pelo uso de citrato (“tubo de tampa azul”). A diferença
em relação ao PTT é a adição de um
extrato de tecido animal que contém, além do
fosfolipídio plaquetário, o próprio fator tecidual.
Tal extrato é denominado “tromboplastina
completa”.
O TP e o INR estão elevados nas coagulopatias
da via extrínseca ou comum, geralmente
quando a deficiência é moderada ou grave.
As condições que mais elevam este tempo são:
na.
- uso de cumarínicos (warfarim),
- deficiência de vitamina K
- insuficiência hepática
- deficiência do fator VII
- deficiência do fator X.
```
* A anticoagulação
por cumarínicos é eficaz a partir de
um INR de 2 e traz maiores riscos de hemorragia
com um INR acima de 3,5.
**A heparina
geralmente não alarga o TP, pois algumas tromboplastinas
utilizadas no teste podem ter atividade
inibidora da heparina
```
412
O Tempo de Trombina (TT) é medido adicionando-
se trombina humana a uma amostra de
plasma. A trombina converte o fibrinogênio
solúvel em fibrina, formando o coágulo. O
tempo normal é de 5-15s, sendo que, após 60
segundos, o coágulo encontra-se sólido, firme
e aderente à parede do tubo quando este é invertido.
Um tempo de trombina alargado ou a
formação de um coágulo sem as características
citadas significa que existe afibrinogenemia,
hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático
< 100 mg/dl) ou disfibrinogenemia. A... é o
principal exemplo de hipofibrinogenemia grave
adquirida. O TT também está alargado na
presença de fatores antitrombínicos, como a
heparina e o veneno botrópico. Neste caso,
usa-se o Teste de Reptilase, um teste baseado
no efeito trombina-símile da reptilase (um veneno
de cobra). Este só estará alargado nos
distúrbios do fibrinogênio, não no uso de heparina
ou envenenamento botrópico
Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)
413
Se houver trombocitopenia significativa
(< 50.000/mm3), com PTTa e TAP normais
(sem coagulopatia), o diagnóstico está claro.
Devemos procurar as causas de trombocitopenia... Só para lembrar: a trombocitopenia
justifica o prolongamento do TS e do
tempo de retração do coágulo.
- Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI),
- Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT),
- Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU),
- anemia aplásica
- leucemia,
- hiperesplenismo
etc.
414
Se houver trombocitopenia + coagulopatia
(alargamento do PTTa e/ou do TAP), devemos
pensar em
- insuficiência hepática com hiperesplenismo,
- CIVD ou
- uso de heparina (a heparina, além de alargar o PTTa, pode induzir trombocitopenia imunomediada).
*Para a
pesquisa de CIVD devemos solicitar o tempo
de trombina, ou a dosagem do fibrinogênio
plasmático, e dosar os Produtos de Degradação
de Fibrina (PDF). Se fibrinogênio baixo
e PDF altos, confirma-se CIVD
415
```
Se a plaquetometria for normal, mas o
Tempo de Sangramento (TS) for anormal
(> 10min), a suspeita recai sobre...
A presença da
combinação TS alargado + PTTa alargado,
com o restante das provas hemostáticas
normais, indica...
Neste distúrbio hereditário relativamente
comum a deficiência parcial do
fator VIII explica o alargamento do PTTa
```
a doença de von Willebrand ou os distúrbios hereditários da função plaquetária (raros) ou
adquiridos (uremia etc.).
doença de von Willebrand!
416
Se as provas da hemostasia primária forem
normais, mas as da hemostasia secundária
(PTTa e TAP) estiveram alteradas, teremos
as possibilidades abaixo:
1) PTTa alterado e TAP normal (o problema
está na Via Intrínseca!): uso de heparina, deficiências
hereditárias da via intrínseca, como
fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia
B), fator XI, doença de von Willebrand (redução
de fator VIII), anticorpos antifator VIII,
IX ou XI. As deficiências de fator XII, pré-
-calicreína ou cininogênio de alto peso molecular
alargam o PTTa mas não se associam
a sangramento.
Desordem provavelmente adquirida – pensar
em uso de heparina ou anticorpo antifator VIII.
Desordem provavelmente hereditária – pensar
em hemofilia e quantificar fatores da via
intrínseca cuja deficiência pode levar ao
sangramento (VIII, IX, XI).
2) PTTa normal e TAP alterado (o problema
está na Via Extrínseca!): insuficiência hepática,
deficiência de vitamina K (por
exemplo: colestase), uso de cumarínicos
(nesses 3 casos a deficiência predominante
é do fator VII), alguns casos de CIVD, anticorpo
antifator VII, deficiência hereditária
da via extrínseca (fator VII).
Desordem provavelmente adquirida – pensar
em insuficiência hepática, deficiência de
vitamina K ou uso de cumarínicos.
Desordem provavelmente hereditária –
quantificar o fator VII.
3) PTTa e TAP alterados (o problema está na
Via Comum): insuficiência hepática, deficiência
de vitamina K, uso de cumarínicos, uso
de heparina, CIVD e deficiências hereditárias
da via comum (fibrinogênio, protrombina,
fator X ou fator V).
Desordem provavelmente adquirida – medir
o Tempo de Trombina (TT) ou dosagem
diretamente o fibrinogênio plasmático,
dosar os PDF. Se anormais, praticamente
confirma CIVD; se normais, pensar em insuficiência hepática, deficiência de vitamina
K ou uso de cumarínicos.
Desordem provavelmente hereditária – quantificar
os fatores da via comum (fibrinogênio,
protrombina, fator X ou fator V). O TT está
alterado nos distúrbios do fibrinogênio (pedir
testes especiais para disfibrinogenemia).
4) PTTa e TAP normais: se todos os testes convencionais
da hemostasia estiverem normais,
incluindo aqueles da hemostasia primária, as
hipóteses passam a ser: (1) doença de von
Willebrand (alguns casos podem ter TS e PTTa
normais); (2) hiperfibrinólise; (3) deficiência
de fator XIII; (4) disfibrinogenemia.
Desordem provavelmente adquirida – pensar
em distúrbios relacionados à hiperfibrinólise.
O teste da lise da euglobulina e o
aumento dos PDF (Produto de Degradação
da Fibrina) confirmam o diagnóstico.
Desordem provavelmente hereditária –
considerar deficiência de fator XIII, deficiência
de alfa-2-antiplasmina e disfibrinogenemia.
O exame mais importante
nesse momento é o Teste da Solubilidade
do Coágulo a Ureia 5M (molar). Este teste
é feito adicionando-se ureia na concentração
5M ao coágulo formado. Normalmente,
não há dissolução – se houver, há
forte suspeita da deficiência de fator XIII.
Na deficiência de alfa-2-antiplasmina, o
Teste da Lise da Euglobulina pode sugerir
o diagnóstico.
V ou F
V
417
Tabela com as causas de trombocitopenia
galeria (foto 10)
418
Define-se “PTI
aguda” como aquela que dura < 3 meses; em
crianças, sabemos que a PTI se resolve de maneira espontânea em cerca de 30-40% dos casos,
logo, a forma aguda predomina neste
grupo etário... Seu pico de incidência fica entre
1-4 anos de idade, e ambos os sexos são afetados
na mesma proporção. Cerca de 70% das
crianças evolui com a forma crônica da doença
(duração > 12 meses)
V ou F
F
Define-se “PTI
aguda” como aquela que dura < 6 meses; em
crianças, sabemos que a PTI se resolve de maneira espontânea em cerca de 70-80% dos casos,
logo, a forma aguda predomina neste
grupo etário... Seu pico de incidência fica entre
1-4 anos de idade, e ambos os sexos são afetados
na mesma proporção. Cerca de 20% das
crianças evolui com a forma crônica da doença
(duração > 12 meses)
419
Em até 65% dos casos de PTI infantil a trombocitopenia
ocorre 1-4 semanas após uma
infecção viral respiratória ou exantemática e,
menos comumente, após vacinação. Embora
plaquetometrias inferiores a 20.000/mm3 sejam
encontradas com frequência, manifestações
hemorrágicas graves não comuns
na PTI infantil
V ou F
V
420
Três classes farmacológicas
são consideradas de primeira linha na PTI infantil,
podendo ser prescritas de forma intercambiável
ou em associação:
(1) glicocorticoides;
(2) imunoglobulina humana intravenosa (IVIG);
(3) imunoglobulina anti-D.
*A imunoglobulina
anti-D é feita em dose única de 50-75
mcg/kg, exercendo efeito semelhante ao da IVIG,
porém, com uma particularidade: ela só funciona
em portadores do antígeno D do fator Rh (isto
é, só funciona em quem é “Rh-positivo”).
Antes de prescrever Ig anti-
-D temos que nos certificar de que o paciente não
é portador de autoanticorpos anti-hemácia (o
Coombs direto tem que ser negativo). Se o
Coombs direto for positivo, a Ig anti-D é contraindicada,
pois há risco de hemólise grave!
421
A transfusão de plaquetas na PTI é indicada quando as plaquetas estiverem < 20.000
V ou F
F
A transfusão de plaquetas
é contraindicada, exceto se houver hemorragia
grave.
422
Se houver sangramento
agudo grave, com ameaça à vida, uma conduta
multimodal de urgência deve ser tomada!
Na vigência, por exemplo, de hemorragia
no SNC, preconiza-se a realização conjunta
de:
(1) pulsoterapia com metilprednisolona (30 mg/kg/dia IV, por 3-5 dias);
(2) IVIG com ou sem Ig anti-D;
(3) transfusão de plaquetas. Medidas adicionais específicas (ex.: neurocirurgia, EDA) também devem ser tomadas em função do sítio de sangramento.
Nos casos refratários pode-se acrescentar a
esplenectomia de urgência
423
Pacientes pediátricos com PTI refratários podem ser abordados
com rituximab (anticorpo monoclonal anti-
CD20, que depleta linfócitos B) e/ou agonistas
do receptor de trombopoietina (romiplostin
ou eltrombopag), que estimulam a
produção de plaquetas pela medula óssea. A
esplenectomia é considerada como último
recurso nos pacientes refratários ou para pacientes
que não podem ou não querem receber
os medicamentos descritos
V ou F
V
424
Em relação ao manejo da PTI no adulto, indica-se:
• Indivíduos assintomáticos, com plaquetometria
> 30.000/ml, podem ser apenas monitorados
sem necessidade de tratamento.
• Diante de plaquetometria < 30.000/ml o tratamento
deve ser instituído mesmo na ausência
de sintomas, pelo risco de sangramentos.
• Na presença de sintomas hemorrágicos e
plaquetometria > 30.000/ml o tratamento
costuma ser instituído.
• A primeira linha terapêutica são os glicocorticoides
em monoterapia. Os dois esquemas
mais usados são: (1) prednisona 1 mg/kg/dia
(principal); (2) dexametasona 40 mg/dia por
quatro dias, repetindo a cada 14-28 dias de
acordo com a necessidade
• Se uma plaquetometria < 30.000/ml persistir
após o início da corticoterapia, ou se houver
melhora inicial com recidiva após desmame,
recomenda-se lançar mão de uma estratégia
de segunda linha, cujas opções são:
▪▪Esplenectomia
▪▪Rituximab
▪▪IVIG ± Ig anti-D (elevações rápidas e transitórias
da plaquetometria)
▪▪Agonistas do receptor de trombopoietina
(romiplostin, eltrombopag)
V ou F
V
425
é caracterizada pela oclusão trombótica
disseminada da microcirculação, levando à
síndrome de anemia hemolítica microangiopática
(com esquizócitos na periferia), trombocitopenia,
sintomas neurológicos, febre e insuficiência
renal. A doença é mais comum em
mulheres (relação 2:1), acometendo especialmente
a faixa etária entre 20-40 anos.
Púrpura trombocitopênica trombótica
426
Clinicamente, a PTT é definida pela pêntade:
(1) anemia hemolítica;
(2) trombocitopenia;
(3) sintomas neurológicos;
(4) febre;
(5) insuficiência renal
*Esta pêntade é encontrada em
40% dos pacientes; no restante dos casos, a
doença se manifesta apenas como anemia hemolítica,
plaquetopenia e distúrbio neurológico.
Os primeiros sintomas da síndrome geralmente
são mal-estar e fraqueza, seguidos por
um quadro neurológico variável: cefaleia, paralisia
de pares cranianos, afasia, hemiparesia,
confusão mental, torpor, coma e crise convulsiva.
A febre está presente no quadro inicial em
50% dos pacientes. No exame físico, são comuns
a púrpura (petéquias e equimoses) e
mucosas descoradas e ligeiramente ictéricas.
A insuficiência renal não costuma ser grave, a
ponto de causar sintomas urêmicos.
427
Na PTT, ao contrário da CIVD, as provas da coagulação
(TP, PTTa) estão caracteristicamente normais,
a não ser por um leve aumento dos PDF (Produtos
de Degradação da Fibrina)
V ou F
V
428
Manejo da PTT
A plasmaferese deve ser realizada retirando-se
diariamente todo o plasma do paciente (40 ml/
kg), trocando-o por unidades de plasma fresco
congelado. As trocas devem continuar até a completa
estabilização do paciente e normalização
dos exames laboratoriais. O período médio é de
dez dias. Muitos médicos também administram
corticosteroides em doses imunossupressoras
(ex.: prednisona 2 mg/kg/dia) em conjunto com
a plasmaferese, cujo objetivo é reduzir a formação
de anticorpos patogênicos, como o anti-ADAMST
13. Tão logo o paciente responda devemos reduzir
a dose de corticoterapia
429
Pacientes com PTT que apresentam plaquetas < 10.000 devem receber plaquetas
V ou F
```
F
transfusão de plaquetas é
formalmente CONTRAINDICADA na PTT, pelo
risco de aumentar a formação dos microtrombos,
piorando a função neurológica e renal.
```
430
Esta condição autossômica recessiva se caracteriza
por uma agregação plaquetária defeituosa
em resposta ao ADP, colágeno, trombina
e adrenalina. O defeito consiste em uma
deficiência da glicoproteína IIb/IIIa (ver capítulo
anterior). Este receptor é fundamental
para a ligação do fibrinogênio. Este último é
o elemento responsável por unir uma plaqueta
à outra em um fenômeno que já descrevemos
como agregação. Dessa forma, encontramos
no laboratório um tempo de sangramento
prolongado, ausência de clamps plaquetários
no esfregaço do sangue periférico e plaquetas
que não se agregam in vitro.
A doença se manifesta
em crianças com menos de cinco anos, como
uma diátese hemorrágica moderada a grave, com
o típico sangramento plaquetário. O tratamento
é feito com transfusão de plaquetas de repetição
Trombastenia de Glanzmann
431
Esta desordem autossômica recessiva é extremamente
rara. Ela se caracteriza por uma deficiência
da glicoproteína Ib, responsável pela
ligação ao fator de von Willebrand durante a
adesão plaquetária ao subendotélio. As plaquetas
encontram-se muito grandes (plaquetas
gigantes ou “linfocitoides” – figura 2) e
eventualmente podem ser contadas como hemácias
ou leucócitos pelo Coulter. Uma trombocitopenia leve é um achado comum. O quadro clínico e o tratamento são semelhantes aos da doença de Ganzmann, porém com menor gravidade
Síndrome de Bernard-Soulier
432
Pacientes com síndrome urêmica apresentam
uma função plaquetária prejudicada
V ou F
V
*Na uremia,
o acúmulo de ácido guanidinossuccínico, entre
outras toxinas nitrogenadas, pode levar a uma
diminuição na ativação, agregação e, sobretudo,
na adesividade plaquetária. As plaquetas de pacientes
com insuficiência renal necessitam de
uma maior quantidade de fator de von Willebrand
(fvW) para se manterem aderidas à parede
do vaso
**Sabemos que a
anemia, com valores de hematócrito inferiores
a 24%, piora a função das plaquetas.
A correção para níveis superiores a 26%
melhora o sangramento nos pacientes compensados
em hemodiálise.
433
é a desordem
hemorrágica hereditária mais comum,
afetando 1% da população (pelo Cecil) ou 1
em cada 800 indivíduos (pelo Harrison).
primário da hemostasia, pelo prejuízo à adesão
plaquetária. Na maioria das vezes é do tipo
brando, manifestando-se apenas pelo aumento
da hemorragia imediatamente após procedimentos
invasivos, como a extração dentária. A
depleção do fator VIII ocorre pelo aumento da
sua degradação enzimática, mas não a ponto
de causar hemorragia por distúrbio da hemostasia
secundária.
A desordem é herdada quase sempre com padrão
autossômico dominante, ou seja, a história familiar
geralmente é positiva
Há 3 tipos dessa doença
Tipo 1: Tipo 1, responsável por 80% dos
casos, há uma redução leve a moderada nos
níveis plasmáticos do fator (50% de atividade
ou 0,5 mg/dl).
Tipo 2, os níveis plasmáticos são normais,
porém, há um defeito qualitativo do fator
ou no tamanho dos multímeros
Tipo 3 é raríssima. Nesta situação temos
ausência quase total do fator com atividade
do fator VIII muito baixa no sangue. É o
único tipo de herança autossômica recessiva e
que se manifesta com diátese hemorrágica grave
(semelhante à hemofilia).
Doença de Von Willebrand
434
Os achados nas provas de hemostasia na dvW são
1- Tempo de Sangramento (TS) prolongado.
2- PTTa alargado (pela deficiência secundária parcial do fator VIII).
3- Demais provas da hemostasia normais.
*a dvW pode cursar com todas as provas da hemostasia normais!
435
A confirmação diagnóstica da dvW é feita pelos seguintes testes:
(1) medida da atividade do fvW pelo Teste da Ristocetina;
(2) medida do antígeno do fvW por métodos sorológicos (ELISA)
*A ristocetina é capaz de
induzir agregação plaquetária em plasma rico
em plaquetas de indivíduos normais. Este antimicrobiano
induz a aglutinação de plaquetas
inativas usando como “ponte” o fvW (em vez
do fibrinogênio). Na dvW, a agregação plaquetária
pela ristocetina está especificamente prejudicada. Assim, na dvW Tipos 1 e 3 (distúrbios
quantitativos), tanto a dosagem do
fvW quanto o teste da ristocetina estarão reduzidos,
ao passo que na dvW Tipo 2 (distúrbio
primariamente qualitativo), o teste da
ristocetina estará muito mais alterado que a
dosagem do fvW...
436
Manejo da dVw
- A orientação de evitar drogas antiplaquetárias (AAS e outros AINES) deve ser bem frisada.
- No Tipo 1 (o mais comum), tanto a profilaxia do sangramento operatório quanto o tratamento das hemorragias leves podem ser feitos com DDAVP (desmopressina), um agente que aumenta a liberação do fvW a partir de seus sítios de estoque, como as células endoteliais (aumento de 2-7x nos níveis
séricos). OBS: O efeito do DDAVP nos tipos 2 e 3 da doença é menos confiável, sendo contraindicado no Tipo 2A.
- A terapia mais eficaz da dvW, independente do
tipo, é a reposição de concentrados ricos no
fvW, que devem ser feitos como primeira escolha
na vigência de sangramento grave, ou
como “resgate” diante da refratariedade ao
DDAVP. Os mais empregados na atualidade
são os concentrados de fator VIII de alta ou
intermediária purificação (Humate-P)
- Para procedimentos dentários, em pacientes com
a forma branda da doença, uma opção é a profilaxia
com antifibrinolíticos. O ácido epsilon-aminocaproico
(EACA) e o ácido tranexâmico são
os dois mais utilizados
437
As hemofilias são distúrbios da coagulação de
caráter hereditário, com herança... O defeito consiste
numa atividade muito baixa do... ou do...
ligada ao sexo (cromossoma X), sendo, portanto, quase exclusivos do sexo masculino.
fator VIII (hemofilia A)
fator IX (hemofilia B).
438
Geralmente as manifestações clínicas da forma
grave das hemofilias ocorrem por volta dos 2-4 anos de idade (pré-escolares), quando a criança começa a
deambular sem ajuda dos pais, e se caracterizam
pelo aparecimento de
hemartroses
*A hemartrose
se manifesta como uma monoartrite de grandes
articulações. A articulação mais frequentemente
acometida é o joelho, seguida do cotovelo,
tornozelo e quadril. Esta hemorragia é proveniente
dos capilares subsinoviais e provoca
edema e dor intensa. A articulação encontra-se
inflamada, semifletida, com eritema e apresenta
difícil mobilização
439
punção do espaço articular em hamartroses em pacientes hemofílicos não deve ser realizada pelo risco de infecções (a não ser em caso de dúvida
diagnóstica)
V ou F
V
440
O laboratório da hemofilia
| (seja A ou B) revela
apenas um distúrbio da via
intrínseca da coagulação, ou seja, um PTTa
alargado, na ausência de outras alterações nas
provas hemostáticas. O Tempo de Coagulação
(TC) também pode se alterar, porém este teste
é muito menos fidedigno do que o PTTa.
441
Manejo da hemofilia A
Reposição de fator VIII purificado ou recombinate
- Terapia Adjuvante: nos casos de hemorragia
branda, podemos utilizar o DDAVP (desmopressina),
que tem como efeito principal aumentar
a atividade do fator para 5-10% (4-6 vezes). Os
antifibrinolíticos (EACA, ácido tranexâmico)
podem ser usados como adjuvantes antes de
procedimentos na cavidade oral.
OBS: Vale ressaltar que
os antifibrinolíticos são contraindicados na vigência
de hematúria: pela chance de formar
coágulos obstrutivos do sistema uroexcretor.
442
Manejo da hemofilia B
reposição de fator IX purificado
| e de fator IX recombinante.
443
são desordens autossômicas recessivas ou
dominantes, nas quais o fibrinogênio produzido
é uma molécula defeituosa, com propriedades
alteradas. Algumas vezes, o problema está
na reação com a trombina, outras vezes, na
própria formação do coágulo. A maioria dos
indivíduos é assintomática, porém alguns apresentam
sangramento, especialmente após procedimentos
cirúrgicos. A cicatrização pode
estar prejudicada e a deiscência de sutura é uma
complicação comum. O coagulograma revela
um PTTa e um TP que podem estar alargados
ou normais. O tempo de trombina está caracteristicamente
prolongado e o coágulo formado
possui alterações da sua consistência. Os níveis
de fibrinogênio plasmático encontram-se dentro
da normalidade. O tratamento pode ser
feito com crioprecipitado
Disfibrinogenemias
444
é uma desordem
autossômica recessiva bastante rara, porém
importante pelas suas especiais características. O
paciente sangra desde o nascimento (pelo cordão
umbilical) e, eventualmente, evolui para hemorragia
hemorragia grave. O PTTa e o TP encontram-se normais, bem como o tempo de trombina e a dosagem de fibrinogênio plasmático. Neste caso, o diagnóstico
pode ser confirmado pelo teste de solubilidade
do coágulo à ureia (Teste da Ureia). O coágulo
é lentamente dissolvido com 5M de ureia
apenas nos indivíduos que têm uma deficiência
grave deste fator (< 2% de atividade). O diagnóstico
diferencial deve ser feito com uma causa
hereditária de hiperfibrinólise – a deficiência de
alfa-2-antiplasmina
Deficiência do fator XIII (fator estabilizador da fibrina)
445
Os estados deficitários de vitamina K principais
| da prática médica são os seguintes:
(1) Recém-nato (“Desordem Hemorrágica do Recém-Nato”).
(2) Paciente debilitado em uso de antibióticos.
(3) Síndromes de má absorção intestinal.
(4) Colestase e hepatopatias.
446
Por que, na deficiência da vitamina K, o TP se alarga muito antes do que o TTPa?
Porque dos fatores dependentes de vitamina K (II, VII, IX e X) o VII é o que tem menor meia vida
447
A heparina é um polissacarídeo capaz de ligar-
| -se ao..., aumentando intensamente a sua atividade...
anticoagulante endógeno antitrombina III
antitrombina e antifator Xa (em menor escala,
anti-IXa, anti-XIa e anti-XIIa)
*Com isso, inibe as vias comum e intrínseca da coagulação, alargando, especialmente, o PTTa.
**O TP (INR) pode ou não alargar: algumas tromboplastinas utilizadas neste teste contêm substâncias neutralizadoras da heparina
448
Qual a diferença entre a heparina não fracionada e a de baixo peso molecular?
de fragmentos polissacarídeos de diversos tamanhos
e pesos moleculares, com uma média
entre 4.000 e 16.000 daltons. É perfeitamente
capaz de inativar a trombina (IIa) e o fator Xa,
na presença da antitrombina III. Para que haja
inibição da trombina, a molécula de heparina
precisa envolver todo o complexo antitrombina
III-trombina, sendo necessário, portanto, um
tamanho acima de 6.000 daltons. Por outro lado,
para inativar o fator Xa, basta que o polissacarídeo
se ligue à antitrombina III, sem a necessidade
de envolver todo o complexo. A Heparina
de Baixo Peso Molecular (HBPM) é um preparado
de polissacarídeos menores, com um peso
médio entre 4.000 e 5.000 daltons. Por isso, esta
forma de heparina inibe fortemente o fator Xa
e fracamente a trombina. Enquanto a relação da
atividade anti-Xa/antitrombina é de 1:1 com a
HNF, chega a 4:1 com a HBPM. Pela fraca inibição
antitrombina, a HBPM frequentemente
não alarga o PTTa (o alargamento deste teste
necessita no caso da inibição de vários fatores
da via comum e intrínseca, quando o grau de
inibição é leve a moderado...)
Uma outra diferença básica entre as duas formas
de heparina é na farmacocinética. Os grandes
polímeros da HNF se ligam a proteínas plasmáticas,
ao fator 4 plaquetário e ao endotélio. Algumas
proteínas ligadoras de heparina são reagentes
de fase aguda, exacerbando a ligação em pacientes
críticos. A ligação proteica limita o efeito da droga, por reduzir a quantidade de polímeros
disponíveis para ativar a antitrombina III.
O resultado é uma resposta extremamente variável
de paciente para paciente, tornando obrigatório
o controle terapêutico com o PTTa (que
deve manter uma relação entre 1,5 e 2,5). Por
exemplo, se o controle for 35 segundos, devemos
manter o PTTa em torno de 70 segundos
(entre 50-90 segundos). Acima de 90 segundos,
a chance de complicações hemorrágicas aumenta
sobremaneira.
Como a ligação proteica é desprezível com a
HBPM, não há necessidade de se monitorar o
PTTa quando esta forma de heparina é escolhida
(até porque este teste costuma não se alterar...)
449
Os efeitos adversos da heparina são:
sangramento,
trombocitopenia imune (discutida no capítulo
anterior), osteoporose (uso crônico), pela
ativação de osteoclastos e outros efeitos (urticária,
broncoespasmo, elevação das transaminases,
etc.).
A HBPM tem uma chance menor de trombocitopenia
e de osteoporose, mas também pode
provocar estas complicações... A trombocitopenia,
por ser idiossincrásica, pode ocorrer até com
doses mínimas, como no flush de heparina utilizado
no circuito do cateter de Swan-Ganz...
450
Manejo do sangramento no paciente usando heparina
O tratamento da hemorragia por heparina começa
com a suspensão de sua infusão. Se o sangramento
for leve, essa medida é suficiente, pois a
meia-vida da heparina é curta (0,5-1h). Se o
sangramento for moderado ou grave, administra-
-se protamina, o seu antídoto específico. A dose
de protamina dependerá do tempo transcorrido
desde a última dose de heparina... Se a protamina
for utilizada para reverter a heparinização em
um procedimento (por exemplo, na angioplastia
ou na circulação extracorpórea), a dose deve ser
1 mg de protamina para cada 100 U de heparina
administrada. Se a última dose de heparina foi
feita há 30min – 1h, a dose de protamina será
0,5 mg para cada 100 U de heparina. Por fim, se
o tempo transcorrido desde a última dose de
heparina for > 2h, devemos utilizar 0,25 mg de
protamina para cada 100 U de heparina
*A protamina
deve ser infundida lentamente (50 mg/
10min), para evitar efeitos adversos do tipo
bradicardia, depressão miocárdica, hipotensão
arterial grave e até mesmo coagulopatia.
451
nas primeiras 48h de uso, o cumarínico
pode ter efeito pró-coagulante, piorando
a trombose ou provocando uma complicação
clássica:
Necrose Cutânea Hemorrágica, pela
trombose de pequenos vasos, também chamada
de WISN (Warfarim-Induced Skin Necrosis).
Esse evento adverso é mais comum com doses
excessivas do fármaco ou em indivíduos heterozigotos
para deficiência de proteína C.
452
Descreva a conduta para os pacientes em uso de cumarínicos que realizarão um procedimento cirúrgico
1- Cirurgia/procedimento de emergência, realizada no mesmo dia:
- Suspender o cumarínico e administrar plasma fresco congelado + vitamina K venosa ou
subcutânea (5-10 mg).
2- Cirurgia/procedimento de urgência, realizada entre 1-4 dias:
- Suspender o cumarínico e administrar vitamina K oral (2-4 mg).
3- Cirurgia ou procedimento eletivos, com risco de sangramento, em pacientes com baixo
risco de trombose:
- Suspender o cumarínico cinco dias antes e liberar para o procedimento se INR < 1,5 e
Atividade de protrombina > 50%.
4- Cirurgia ou procedimento eletivos, com risco de sangramento, em pacientes com alto risco
de trombose:
- Suspender o cumarínico cinco dias antes, iniciando-se a heparina (HNF ou HBPM) 12h após;
Liberar para o procedimento se INR < 1,5 e Atividade de protrombina > 50%;
Suspender a heparina horas antes do procedimento.
Pacientes com alto risco de trombose:
- Prótese valvar mecânica;
- Fibrilação atrial de alto risco para tromboembolismo (doença mitral reumática, FE < 40%, hipertensão,
hipertireoidismo, idade > 65 anos, história de evento prévio);
- Trombose venosa ou TEP há menos de três meses;
- Estado de hipercoagulabilidade com história de evento tromboembólico.
453
cite causas de CIVD
- sepse bacteriana por Gram-negativos (ex.:
meningococo, enterobactérias, pseudomonas),
- complicações obstétricas (descolamento prematuro de placenta, feto morto retido, embolia amniótica), -
- neoplasias malignas (adenocarcinoma mucinoso, LMA promielocítica – M3),
- politrauma,
- grande queimado,
- hemólise intravascular aguda,
*Além dos Gram-negativos, outros agentes
infecciosos podem eventualmente se associar
a quadros de CIVD (estafilococcia, estreptococcia,
arboviroses, riquetsioses, malária, histoplasmose
disseminada etc.).
454
A liberação ou a exposição do... é o principal fator na gênese da CIVD
fator tecidual
455
De todos os fatores, o mais depletado na CIVD é o... que pode chegar a valores
indetectáveis. Como consequência à hiperfibrinólise,
temos o aumento dos PDF (Produtos
de Degradação de Fibrina, entre eles o...),
que podem ser dosados no plasma.
fibrinogênio (fator I)
D-dímero
*O D-dímero é um produto de significado especial,
pois só é liberado pela degradação direta
dos polímeros de fibrina, e não dos monômeros
ou do fibrinogênio. Ou seja, aparece quando
a fibrinólise é resultado da formação prévia
de trombos. Na fibrinólise primária (uma
outra entidade), os PDFF estão elevados, mas
o D-dímero está normal
456
Existem duas formas de CIVD:
(1) Forma Aguda: relacionada à sepse, trauma,
complicações obstétricas, LMA. O consumo
de fatores da coagulação e de plaquetas não
consegue ser compensado por um aumento da
produção hepática e medular. Estes pacientes
se manifestam muito mais com sangramento.
(2) Forma Crônica: quase sempre relacionada a... Como há uma resposta compensatória hepática e medular, o consumo excessivo de fatores da coagulação e de plaquetas é reposto. As manifestações principais passam a ser de repetidas tromboses.
tumores sólidos secretores de fator tecidual.
457
Os critérios que definem o diagnóstico de CIVD são:
1- Hipofibrinogenemia (< 70-100 mg/dl)
2- Aumento dos PDF, especialmente o D-dímero
3- Alargamento do PTTa, do TP e do TT (tempo de trombina)
4- Trombocitopenia
5- Anemia hemolítica com esquizócitos
458
A apoplexia suprarrenal (...) é clássica da..., levando ao choque refratário.
(síndrome de Waterhouse-Friederichson)
meningococcemia
459
Manejo da CIVD
A princípio, os pacientes
com critério laboratorial para CIVD, mas
sem sangramento ou trombose, não necessitam
de terapia específica.
O sangramento deve ser abordado com a reposição
de plaquetas (se contagem < 50.000/
mm3), plasma fresco congelado e crioprecipitado,
este último visando manter os níveis
plasmáticos de fibrinogênio acima de 100
mg/dl.
Na CIVD crônica, a heparinização está indicada
para tratar os eventos macrotrombóticos.
Os antifibrinolíticos são contraindicados em
qualquer forma de CIVD, pois podem agravar
a microtrombose
460
O aparecimento de autoanticorpos
antifator VIII (do tipo IgG) pode ocorrer em
algumas circunstâncias da prática médica, tais
como
(1) o hemofílico A que recebeu componentes do sangue;
(2) na puérpera;
(3) no lúpus eritematoso sistêmico;
(4) em algumas imunodeficiências.
*O diagnóstico
é suspeitado quando a adição de plasma
não corrige o PTTa do paciente e descarta-se
a possibilidade do anticoagulante lúpico. O
paciente não responde à reposição de crioprecipitado,
plasma fresco congelado ou fator
VIII purificado, pois o anticorpo inibe o fator
VIII exógeno também!! A alternativa mais
viável é a infusão do concentrado de complexo
protrombínico – o Prothromplex – por
conter pequenas quantidades dos fatores II,
IX e X ativados, “bypassando” o fator VIII na
cascata da coagulação.
461
Qual a aplicação da leucodepleção de um CHAD
O CHA leucodepletado diminui também
a chance de transmissão do CMV (vírus que
permanece em estado latente dentro dos leucócitos)
e de aloimunização contra o HLA
(Antígeno Leucocitário Humano). Por conseguinte,
imunossuprimidos crônicos (ex.: receptores
de transplantes) com sorologia anti-CMV
negativa, obrigatoriamente devem receber
CHA’s leucodepletados ou então obtidos de
indivíduos igualmente anti-CMV negativo. O
mesmo é válido para pacientes cuja doença de
base se associa a uma elevada demanda transfusional:
o CHA leucodepletado evita a aloimunização
contra o HLA.
462
A LAVAGEM do CHA é feita para
remover o plasma (cerca de 20% do volume da bolsa) em pacientes com história de reação transfusional
alérgica (ex.: urticária).
*O plasma é o grande
responsável por esse tipo de reação, principalmente
quando o receptor possui deficiência
congênita de IgA (1 a cada 700 nascidos-vivos).
Neste caso, uma transfusão prévia sensibiliza
o receptor, levando-o a produzir anticorpos
anti-IgA que justificarão o surgimento da reação
alérgica após nova transfusão.
463
O Regulamento Técnico de Procedimentos
Hemoterápicos, cuja última versão foi instituída
pela portaria nº 2.172 de 12/11/2013, do
Ministério da Saúde, estabelece que, em
nosso meio, exames específicos para rastreio
das seguintes doenças devem ser rotineiramente
realizados em todo sangue doado:
- Sífilis
- Doença de Chagas
- Hepatites B e C
- HIV
- HTLV I e II
* A pesquisa de Citomegalovírus (CMV) será obrigatória somente quando o hemocomponente for destinado a pacientes que se enquadrem em uma das categorias a seguir:
- Receptores de transplantes (órgãos sólidos ou células hematopoiéticas) com IgG anti- -CMV negativo
- Recém-nascidos de mães IgG anti-CMV negativo ou sorologia desconhecida com peso ao nascimento < 1.200 g
- Transfusão intrauterina
*A pesquisa de malária também deverá ser
feita, porém, somente em regiões endêmicas.
464
A IRRADIAÇÃO do CHA serve para
“inativar” os leucócitos remanescentes na bolsa após a
leucodepleção.
* A radiação ionizante (2.500 cGy)
promove quebras na cadeia de DNA e, consequentemente,
induz a morte das células nucleadas
(lembre-se: hemácias e plaquetas não têm
núcleo, logo, não são afetadas pela irradiação
da bolsa). Este cuidado deve ser tomado quando
o CHA for transfundido num paciente profundamente
imunodeprimido, ou quando doador e
receptor forem parentes de primeiro grau. Nestas
situações é grande a chance de doença enxerto
versus hospedeiro transfusional (os
leucócitos do doador não são eliminados pelo
sistema imune do receptor, passando a atacar os
órgãos e tecidos deste último), o que pode ser
evitado com a irradiação da bolsa
465
É a reação imune mais comum (1-4 casos a cada 100
transfusões). Seu mecanismo é a presença de
anticorpos anti-HLA no soro do receptor que
“atacam” os leucócitos do doador, levando à
liberação de citocinas pirogênicas. Logo, esta
reação pode ser prevenida com a leucodepleção
dos hemocomponentes... Trata-se de um diagnóstico
de exclusão, estabelecido quando outras
causas de febre são afastadas num paciente
que apresenta calafrios e aumento da temperatura
corporal ≥ 1ºC durante a transfusão
Reação Febril Não Hemolítica
466
Nos dias de hoje, esta
é a principal causa de morte relacionada à hemotransfusão.
Seu mecanismo é a presença de
anticorpos anti-HLA no soro do doador que
“atacam”os leucócitos do receptor, promovendo
sua agregação e degranulação no interior do
leito vascular pulmonar, o que aumenta a permeabilidade
dos capilares alveolares causando
edema agudo de pulmão não cardiogênico (isto
é, edema agudo de pulmão não relacionado a
um aumento nas pressões de enchimento do
coração esquerdo). O quadro se inicia durante
ou até 6h após o término da transfusão, evoluindo
com dispneia progressiva, hipoxemia
(relação P/F < 300) e infiltrados bilaterais no
RX de tórax. Os doadores geralmente são mulheres
multíparas, que possuem chance aumentada
de aloimunização contra o HLA
Injúria Pulmonar Aguda Relacionada à Transfusão (TRALI)
467
É causada pela presença de aloanticorpos
pré-formados no soro do receptor que “atacam”
as hemácias transfundidas, promovendo hemólise
intravascular. A forma mais comum é a
incompatibilidade ABO, mas outros grupos
sanguíneos, como Rh, Kell e Duffy, eventualmente
podem ser responsabilizados. Na maioria
das vezes a causa é um ERRO OPERACIONAL,
devido à etiquetagem incorreta do hemocomponente
ou transfusão do paciente errado.
O quadro clínico é marcado pela ocorrência
(minutos após o início da transfusão) de
desconforto na região do acesso venoso, febre
com calafrios, taquipneia, taquicardia, hipotensão
arterial, dor no peito, nos flancos e urina
“escura”. Laboratorialmente, observam-se
marcadores de hemólise (aumento de LDH e
bilirrubina indireta, queda da haptoglobina,
hemoglobinemia, hemoglobinúria), além de
coagulação intravascular disseminada (alargamento
do TAP e PTTa, queda das plaquetas
e do fibrinogênio, aumento de PDF’s como o
D-dímero). A CIVD é induzida pela liberação
de fator tecidual a partir das hemácias lisadas...
Em casos mais graves, sobrevém Injúria Renal
Aguda (IRA), pela deposição de imunocomplexos
e/ou Necrose Tubular Aguda (NTA)
secundária à hemoglobinúria
Além de interromper a hemotransfusão, é
preciso hiper-hidratar o paciente, “forçando”
sua diurese. Nesse sentido, com o paciente
volemicamente reposto, podemos administrar
furosemida ou manitol. O objetivo é
“lavar” a hemoglobina dos túbulos renais,
evitando a NTA..
Reação Hemolítica Transfusional AGUDA
468
Reação Alérgica/Anafilática – É mediada por
proteínas plasmáticas do doador contra as quais
o receptor foi previamente sensibilizado. Nas
formas brandas, onde apenas reações cutâneas
urticariformes são notadas, deve-se interromper
a hemotransfusão e ministrar anti-histamínicos
(ex.: difenidramina 50 mg), podendo
retomar a hemotransfusão assim que os sinais
e sintomas se resolverem por completo. Pacientes
com história de reação urticariforme à hemotransfusão
devem ser pré-medicados com
anti-histamínicos, recebendo, como vimos,
concentrados de hemácias “lavadas”... Nas
formas graves, por outro lado, o quadro de
anafilaxia (urticária, edema de glote, broncoespasmo,
hipotensão arterial) já se inicia após a infusão dos primeiro mililitros de sangue, devendo
ser abordado com a suspensão imediata
da hemotransfusão e administração subcutânea
de adrenalina (0,5-1 ml da solução 1:1.000),
além de anti-histamínicos e glicocorticoide IV.
A chance de reação anafilática é maior em portadores
de deficiência congênita de IgA, os
quais só poderão receber hemácias lavadas e
PFC oriundo de pacientes igualmente deficientes
em IgA.
V ou F
V
469
Caracteriza-se pelo surgimento de trombocitopenia progressiva 7-10 dias após uma transfusão de plaquetas, incidindo tipicamente em mulheres. Seu
mecanismo é a formação, pelo sistema imune
Púrpura Pós-Transfusional
470
É o principal diagnóstico
diferencial da TRALI, sendo que aqui existe
aumento nas pressões de enchimento do coração
esquerdo (isto é, trata-se de um edema
agudo de pulmão “cardiogênico”). Os hemocomponentes
são excelentes expansores volêmicos,
logo, em indivíduos com função cardíaca
limítrofe uma infusão rápida demais (ou em
grande quantidade) pode levar à congestão
circulatória... O quadro clínico é marcado por
dispneia, hipoxemia e infiltrados bilaterais no
RX de tórax, além de hipertensão arterial (predominantemente
sistólica). A prevenção é feita
através de uma administração IV lenta, e o
tratamento envolve suspensão temporária da
transfusão associada à diureticoterapia, além é
claro, das medidas de suporte cabíveis (ex.:
VNI, suplementação de O2).
Sobrecarga Circulatória Associada à Transfusão
| TACO
471
Quais distúrbios eletrolíticos e acidobásicos podem ser causados pela transfusão de sangue?
Com o passar do tempo, é natural que o K+
extravase das células armazenadas nas bolsas
de sangue. Assim, a hemotransfusão de bolsas
“mais velhas” (principalmente quando maciça)
pode acarretar hipercalemia, em particular
nos neonatos e portadores de doença renal
crônica avançada. Tais indivíduos só devem
receber hemácias “frescas” ou “lavadas” (o
processo de lavagem, ao remover o plasma,
elimina o excesso de potássio no interior da
bolsa). O citrato é comumente empregado
como anticoagulante na conservação do CHAD pois o citrato é um quelante de cálcio, e o cálcio
é um cofator imprescindível para a cascata
da coagulação... Na vigência de uma transfusão
maciça existe risco de hipocalcemia
aguda (parestesia perioral e de extremidades,
tetania, crise convulsiva). No corpo, o citrato
é convertido em bicarbonato, o que pode ocasionar
alcalose metabólica.
472
Numa “hemotransfusão maciça” (troca da
volemia por concentrados de hemácias,
geralmente maior que...) o paciente
pode apresentar:
8-10 bolsas/24h
- TACO
- Hipotermia
- Diátese Hemorrágica (hipotermia + trombocitopenia
e coagulopatia “dilucionais”)
- Hipercalemia e Hipocalcemia
- Alcalose Metabólica
473
Quando o receptor é usuário de... existe risco de hipotensão arterial induzida
pela hemotransfusão
inibidores da ECA (ex.: captopril)
* A explicação é que, assim
como no caso do K+, com um tempo de
armazenamento prolongado ocorre acúmulo
de bradicinina no interior da bolsa. A ECA,
além de converter a angiotensina I em angiotensina II, funciona também como uma cininase
(enzima que degrada a bradicinina).
Logo, ao receberem uma hemotransfusão
esses doentes podem ter seus níveis de bradicinina
(uma citocina vasodilatadora) subitamente
aumentados, o que reduz a resistência
vascular periférica e a pressão arterial. A
conduta é conservadora.
474
HEMORRAGIA AGUDA. Uma perda volêmica
superior a... sempre requer transfusão de CHA, em
conjunto com a reposição de cristaloides. Na
vigência de instabilidade hemodinâmica, anemia
preexistente, hemorragia ininterrupta ou
doença cardiorrespiratória/cerebrovascular
crônica, a transfusão já está indicada com perdas
volêmicas superiores a ... Devemos ressaltar que o
hematócrito pode ser normal nas primeiras 48-
72h do sangramento, não representando, portanto,
um bom parâmetro para indicar transfusão...
O volume de sangue perdido é mais bem
estimado pela inspeção do sangramento (se
possível) e pelos sinais vitais do paciente (FC
>100 bpm, queda > 30 mmHg na PA sistólica,
oligúria e alteração do sensório indicam perdas
volêmicas bastantes expressivas).
a 30% (> 1.500 ml em um adulto de 70 kg)
15% (> 750 ml em
adultos de 70 kg)
475
PRÉ-OPERATÓRIO. Recomenda-se transfundir se Hb < 8 g/dl ou Ht < 24% nas seguintes situações:
Recomenda-se transfundir se Hb < 10 g/dl ou Ht < 30% na seguinte condição:
Em todos os outros casos, recomenda-se transfundir
apenas se Hb < 7 g/dl ou Ht < 21%.
Hb < 8 g/dl ou Ht < 24%
• Perda sanguínea prevista ≥ 250 ml/h ou ≥ 1L
• Distúrbio da hemostasia
Hb < 10 g/dl ou Ht < 30%
• Perda sanguínea prevista ≥ 250 ml/h ou ≥ 1L em pacientes com comorbidades (doença cardiorrespiratória ou cerebrovascular).
476
ANEMIA. Recomenda-se transfundir os casos
de “anemia descompensada”, isto é, quando o
paciente desenvolve as seguintes manifestações
POR CAUSA da anemia:
* Insuficiência cardíaca congestiva
* Angina
* Alteração do sensório
477
Como é feito o cálculo da quantidade de concentrados de plaquetas a ser reposta?
uma unidade de plaquetas
randômicas para cada 10 kg de peso, sendo a
média no adulto em torno de seis unidades. Isso
equivale a uma unidade extraída por aférese
(CPDU), que portanto serve como opção.
478
Indicações de transfusão de plaquetas
Transfusão TERAPÊUTICA – presença de sangramento ativo + pelo menos um dos abaixo:
- Plaquetometria < 50.000/mm3.
- Disfunção plaquetária provável (tempo de sangramento >12min, uso de antiplaquetários).
- Pós-operatório de cirurgia cardíaca com CEC + plaquetometria < 150.000/mm3.
Transfusão PROFILÁTICA – ausência de sangramento ativo + pelo menos um dos abaixo:
- Procedimento invasivo com plaquetometria < 50.000/mm3.
- Neurocirurgia ou cirurgia oftalmológica com plaquetometria < 100.000/mm3.
- Plaquetometria < 10.000/mm3 em pacientes pós-quimioterapia ou com leucemia/anemia aplásica, sem febre ou pequenos sinais hemorrágicos*.
- Plaquetometria < 20.000/mm3 em pacientes pós-quimioterapia ou com leucemia/anemia aplásica,
com febre ou pequenos sinais hemorrágicos*.
479
Considera-se que o paciente é refratário à
| transfusão de plaquetas quando
o incremento
após uma hora for inferior a 10.000/mm3,
obedecida a dose de seis unidades de plaquetas
randômicas ou uma unidade extraída por
aférese, ou se o incremento for inferior a
2.000 pontos por cada unidade de plaquetas
randômicas transfundida
480
Só para lembrar: a transfusão plaquetária é
| formalmente CONTRAINDICADA na
- PTT (Púrpura Trombocitopênica trombótica)
- HIT (Trombocitopenia Induzida por Heparina),
por aumentar a formação de trombos e
agravar as consequências clínicas de ambas
as doenças!!!
481
As indicações atuais de plasma fresco congelado são para reposição de fatores da coagulação.
A dose é de 15-20 ml/kg. Os principais distúrbios
ou condições que indicam a reposição de
PFC são:
1- Intoxicação por cumarínicos
2- Insuficiência hepática
3- CIVD – Coagulação Intravascular Disseminada
4- PTT – Púrpura Trombocitopênica Trombótica
5- Coagulopatias Hereditárias (exceto Hemofilia A)
*Na presença dos distúrbios acima, o PFC só
estará indicado se: (1) houver sangramento por
coagulopatia; ou (2) se o paciente for submetido
a procedimento invasivo e tiver um coagulograma
com INR > 1,5, atividade de protrombina
< 50% ou PTTa > 55s (relação > 1,5).
Na PTT, a transfusão de plasma fresco pode
ser uma alternativa à plasmaférese.
482
O crioprecipitado é derivado do plasma fresco
congelado – ver anteriormente – sendo rico nos
seguintes elementos: fibrinogênio, fator VIII
(uma unidade de crio equivale a 80 UI de FVIII)
e fvW, além de fator XIII e fibronectina. Cada
bolsa de crioprecipitado contém metade da
quantidade de fibrinogênio presente numa bolsa
de plasma (200 mg versus 400 mg), porém,
com um volume dez vezes menor (30-50 ml)...
Na... (sua principal indicação), a dose é de 1-2
bolsas para cada 10 kg de peso (1 bolsa para
cada 5 kg), o que faz o fibrinogênio sérico
aumentar em média 70-100 mg/dl num adulto
com peso em torno de 70 kg.
CIVD
Outras indicações do crioprecipitado são a reposição
de fibrinogênio na afibrinogenemia/
hipofibrinogenemia congênita. Conforme já
explicado, sua grande vantagem sobre o PFC
(que também tem fibrinogênio) é o menor volume
infundido, já que seus constituintes estão
bastante concentrados...
Eventualmente, o crioprecipitado é usado no
tratamento da doença de von Willebrand. Na
rara deficiência de fator XIII, basta uma única
unidade de plasma fresco congelado para normalizar
a hemostasia, não sendo necessário se
dispor do crioprecipitado
