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L4 Flashcards

(68 cards)

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1
Q

Was bedeutet Multidrug Resistenz (MDR) in Bezug auf Tumoren?


A

Die Fähigkeit (ability) von Tumoren, gegen mehrere Chemotherapeutika resistent zu werden

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Q

Wie viele Prozent aller humanen Tumoren entwickeln eine Multidrug Resistenz?


A

40 %

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3
Q

Welche Mechanismen nutzen Tumorzellen, um der Antitumortherapie zu entkommen?


A

Reduktion der zellulären Aufnahme und insbesconders erhöhter Auswärtstransport (outward transport) von Zytostatika aus der Zelle

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4
Q

Was ist das Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1)?


A

Ein Membranprotein, das Zytostatika aktiv aus der Zelle transportiert unter ATP verbrauch using P-glucoprotein (P-gp)

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5
Q

Was sind die Hauptbestandteile von ABC-Transportern?


A

2 Transmembran-Domänen TMD1/2 und 2 Nukleotidbindungsdomänen NBD1/2

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6
Q

Was ist das Walker-Motiv in ABC-Transportern?


A

Ein Strukturmotiv in der NMD, das zur Identifizierung von ABC-Transportern verwendet wird. - changes conformation

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7
Q

Wie funktioniert ABC- Transporters

A

ABC-Transporter nutzen ATP, um Moleküle über Zellmembranen zu transportieren.

Substratbindung intrazellulär
Konformationsänderung des Proteins unter ATP-Hydrolyse
Öffnung des Transporters und Ausschleusung des Substrates in den Extrazellulärraum

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8
Q

Welche Rolle spielen ABC-Transporter in der Multidrug Resistenz von Tumorzellen?

z.b?

A

Sie fungieren (act as) als Effluxpumpen, die Zytostatika aktiv aus der Zelle schleusen
z.b. P-gp

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9
Q

Was ist die Funktion von P-Glykoprotein (ABCB1)?


A

Es transportiert Substrate gegen ein Konzentrationsgefälle aus der Zelle heraus

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10
Q

Was sind Chemosensitizers und wozu werden sie verwendet?


A

Sie sind entwickelt worden, um die P-Glykoprotein-assoziierte Multidrug Resistenz von Tumorzellen zu überwinden (overcome)

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11
Q

Nennen Sie Beispiele für Chemosensitizers der 3. Generation.


A

Elacridar, Zosuquidar, Tariquidar!! - Inhibtors of P-gp

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12
Q

P-gp substrate?

A

99Tc-Sestamibi

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13
Q

Was zeigt die Anwendung von 99mTc-Sestamibi in Bezug auf P-Glykoprotein?


A

Es zeigt die Anreicherung und Elimination von Substraten in verschiedenen Organen

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14
Q

Was passiert bei der gleichzeitigen Gabe von Tariquidar und 99mTc-Sestamibi?


A

Es kommt zu einer Anreicherung des Substrates in der Leber und den Lungenmetastasen bei gleichzeitiger Abnahme der Elimination

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15
Q

Was sind die Funktionen von P-Glykoprotein im menschlichen System?


A

Spielt eine rolle:
Förderung der biliären Elimination
Reduktion der Akkumulation von medikamente in Tumoren

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16
Q

Welche Rolle spielt P-Glykoprotein in der Leber?


A

Es transportiert Substrate aus den Hepatozyten in die Gallenkanäle zur biliären Ausscheidung

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17
Q

Was passiert bei einer Reduktion der Transportfunktion von P-Glykoprotein?


A

reduziert die biliare exkretion - akkumulation in den Hepatozyten der Leber

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18
Q

Was sind die pharmakodynamischen Eigenschaften von Digoxin?

und was ist es ein substrate von

A

Bindung und Inhibition der Na+-K+-ATPase, Modulation des Aktionspotentials

EIN substrate von P-gp

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19
Q

Wie wird Digoxin hauptsächlich eliminiert?


A

Hauptsächlich renale Elimination (unverändert)

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20
Q

Was ist Chinidin und welche Wirkung hat es?


A

Ein Klasse Ia Antiarrhythmikum, das Natrium-Kanäle blockiert und die Erregbarkeit des Herzmuskels senkt

Es wird zur Behandlung von Arrhythmien eingesetzt

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21
Q

Was ist die Rolle von Chinidin als Inhibitor?


A

Es hemmt den Metabolismus von CYP2D6-Substraten wie Metoprolol
Potent P-gp inhibitor

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22
Q

Was sind die Hauptmerkmale der Wechselwirkung zwischen Digoxin und Chinidin?


A

Chinidin erhöht die Plasmaconc von Digoxin
Häufigeres Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen

Die renale Elimination von Digoxin wird reduziert - durch P-gp inhibition

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23
Q

Was sind die Mechanismen der renalen Ausscheidung?


A

Renale Filtration, tubuläre Reabsorption, tubuläre Sekretion

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24
Q

Wo findet sich P-Glykoprotein in der Niere?


A

In der apikalen Membran der Tubuluzellen

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25
Was sind die Funktionen von P-Glykoprotein in der Niere?

Transportiert Substrate aktiv ins Tubuluslumen Fördert die aktive renale Sekretion von Substanzen Trägt zur renalen Elimination seiner Substrate bei INC renal elim of substances
26
Was sind die Funktionen von P-Glykoprotein im menschlichen System?

Förderung der biliären Elimination Reduktion der Akkumulation in Tumoren Förderung der renalen Elimination
27
Was ist die Pharmakodynamik von Verapamil?

Kalziumkanalantagonist
28
Was ist Verapamil substrate von
CYP3A4 und P-gp
29
Was ist Verapamil inhibitor von
CYP3A4 and P-gp COMPETITIVE INHIBITOR
30
Wie beeinflusst Verapamil die Absorption von Digoxin?

Es erhöht die intestinale Absorption von Digoxin - due to inhibition
31
Was sind die Eigenschaften von P-Glykoprotein im Intestinum?

Lokatiert in der apikalen Membran der Enterozyten Pumpt Substrate aktiv zurück in das Lumen des Gastrointestinaltraktes Limitiert die intestinale Aufnahme von Substraten Fördert die intestinale Sekretion von Substanzen
32
Was sind die Funktionen von P-Glykoprotein im menschlichen System?

Förderung der biliären Elimination Reduktion der Akkumulation in Tumoren Förderung der renalen Elimination Reduktion der intestinalen absorption
33
P-gp in vivo - Verapamil
Verapamil zeigt kaum akkumlation im ZNS
34
Verapamil + Ciclosporin A (P-gp inhibitor)
Anreicherung des P-gp Substrates (Verapamil) im ZNS >> P-gp kontrolliert transportation im ZNS
35
Was sind die Funktionen von P-Glykoprotein im menschlichen System?

Förderung der biliären Elimination Reduktion der Akkumulation in Tumoren Förderung der renalen Elimination Reduktion der intestinalen absorption Reduktion der Aufnahme ins Gehirn
36
Welche Transportmechanismen gibt es in der Plazenta?

Es gibt passive Diffusion und aktive Transportmechanismen - findet P-gp auch dort
37
Was sind die Funktionen von P-Glykoprotein im menschlichen System?

Förderung der biliären Elimination Reduktion der Akkumulation in Tumoren Förderung der renalen Elimination Reduktion der intestinalen absorption Reduktion der Aufnahme ins Gehirn Reduktion des diaplazentaren transfers
38
Wo ist P-Glykoprotein im menschlichen System lokalisiert?

in der kanalikularen membran der Hepatozyten - Leber in der apikalen (Luminalen) Membran der Enterozyten - Darm/Intestine in der apikalen Membran der Tubuluszellen - Niere
39
Was sind die Auswirkungen der Inhibition von P-Glykoprotein?

Erhöhung der intestinalen Absorption Anstieg der oralen Bioverfügbarkeit - mehr akkumulation Reduktion der biliären Exkretion Reduktion der renalen Ausscheidung Erhöhung der systemischen Exposition Inc activity - Dec Elim
40
Was passiert mit den Digoxin-Serumspiegeln bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin?

Die Digoxin-Plasma conc sinken deutlich, und die Dosis muss verdoppelt werden wahrend Rifampicin und nach Absetzen von Rifampicin wieder halbiert werden um zu hohe Digoxin Plasma conc zu verhindern
41
Wie wirkt Rifampicin auf P-Glykoprotein?

Rifampicin ist ein Induktor von P-Glykoprotein und erhöht dessen Aktivität in Enterozyten und Hepatozyten. if inhibitor - the plasma conc would inc not dec.
42
Was sind die Auswirkungen der Induction von P-Glykoprotein?

Verminderung der intestinalen Absorption Reduziert der oralen Bioverfügbarkeit - weniger akkumulation Anstieg der biliären Exkretion Anstieg der renalen Ausscheidung Verminderung der systemischen Exposition Dec activity - Inc Elim
43
P-gp Implikationen für die Arzneimittelentwicklung?
Es ist wichtig, neue Medikamente auf Wechselwirkungen mit P-gp während der Entwicklung zu prüfen.
44
In vitro-Methoden zur Evaluation eines moglichen Einflusses von P-gp?
Caco-2-Zellassays, werden genutzt, um den Transport und die Interaktion mit P-gp zu bewerten.
45
Welche Mechanismen des intestinalen Transports können im Caco-2 Zellmodell beurteilt werden?

Parazellularen Transport Passiven Diffusion Aktive Transport - Imp for P-gp
46
Wie wird die scheinbare Permeabilität im Caco-2 Zellmodell angegeben?

Papp (apparent permeability) In cm/s
47
Apikal - Basal substanztransfer uber zeit
Anfangs conc = Papp(A-B) Resorptionsweg erfassung
48
Basale - Apikal substanztransfer uber zeit
Anfangs conc = Papp(B-A) Sekretionsweg erfassung
49
Efflux ratio
P(B-A)/P(A-B) >1.5 = Es gibt Active Efflux transportkomponente
50
Test if transportkomponente konnte P-gp sein?
Adding P-gp Inhibitor --> P(A-B) steigt
51
P-gp inhibitors das wir nutzen konnen
Ciclosporin Chinidin Ritonavir Verapamil
52
Test if Drug inhibiert P-gp?
Add model substrate and see if it inhibits it (P(A-B) Steigt)
53
P-gp model substrate das wir nutzen konnen
Digoxin, Chinidin
54
Was ist die Bedeutung der inhibitorischen Potenz IC50 in der Arzneimittelentwicklung?

Sie gibt die Konzentration an, bei der die halbmaximale Inhibition erreicht ist
55
Was sind die Limitationen der intestinalen Substanzaufnahme?

Expression von Arzneistoffmetabolisierenden Enzymen wie CYP3A4 Expression von Effluxtransportern wie P-Glykoprotein they share inhibitors/substrates Beeinflusst durch Effluxtransportmechanismen
56
Inhibition des intestinalen effluxtransport wie P-gp / CYP3A4
erhoht die intestinale reabsorption erhoht die plasma conc reduktion der billaren exkretion
57
Was sind die Hauptfunktionen von Aufnahmetransportern (Aufnahme in die Zelle) im Arzneistoffmetabolismus?

Vermitteln erleichterte Diffusion Erleichtern die Aufnahme von Arzneistoffen in Zellen Gehören zur Superfamilie der Solute Carrier
58
Welche Proteinfamilien von Solute Carriers spielen eine Rolle im Arzneistoffmetabolismus?

OATPs - Organic Anion transporter polypeptides OCTs - organic cation transporters OATs - organic anion transports
59
Wo finden sich Solute Carrier mit Funktion im Arzneistoffmetabolismus?

In Hepatozyten, Tubuluszellen der Niere und Enterozyten des Darmes contribute zum elimination oder absorption ihrer substrate
60
Was ist OATP1B1?

Ein Mitglied der Organischen Anionen Transportierenden Ein Polymorph
60
Wo ist OATP1B1 lokalisiert?

In der sinusoidalen Membran des Hepatozyten
61
Nennen Sie einige empfohlene OATP1B1 in vitro/vivo Modellsubstrate.

Estradiol 17β-Glucuronid, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin!!!!, Temisartan
62
Was macht OATP1B1 in die Leber?

Erleichtert die Aufnahme der Substrate in die Leberzellen
63
Was sind die Methoden zum Nachweis der Interaktion mit OATP1B1?

Generating einer OATP1B1 überexprimierenden Zelllinie Zelluläre Akkumulationsexperimente Nachweis des direkten Transportes und der Affinität (Km) Nachweis der inhibitorischen Potenz (IC50)
63
Welche Arzneistoffe erkennt OATP1B1 als Substrate?

Antibiotika, Cytostatika, Antidiabetika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Diuretika, HIV-Proteaseinhibitoren, Statine
64
Nennen Sie einige empfohlene OATP1B1 in vitro/vivo Modellsubstrate vitro/vivo sind gleich fur diese
Ciclosporin!!
65
Wie beeinflussen genetische Varianten des OATP1B1 die Pharmakokinetik von Rosuvastatin?

Sie können die Aktivität des Transporters vermindern und die Arzneistoffexposition erhöhen - Cmax / AUC inc - inc side effects
66
Was sind die Auswirkungen einer verminderten Aktivität des OATP1B1 auf die Arzneistoffexposition?

Verzögerte Clearance Erhöhte Arzneistoffexposition (AUC) Erhöhtes Risiko für systemische Nebenwirkungen (z.B. Myopathien)

eeksetesdfganmva (9 decks)

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