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L6 Flashcards

(87 cards)

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1
Q

Was ist Biotransformation?


A

Die Veränderung der Ausgangssubstanz, die die Wirkungen einer Substanz beeinflussen kann.

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Q

Biotransformation verändert eine Substanz im Körper und beeinflusst dadurch:

A

Dauer und Wirksamkeit eines Arzneimittels
Entgiftung oder Aktivierung eines Arzneimittels
Elimination und Clearance eines Arzneimittels

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3
Q

Wie werden die molekularen Mechanismen des Arzneistoffmetabolismus vermittelt?

(mediated)

A

Durch substratspezifische Mechanismen, die Grundlage von Wechselwirkungen sein können.

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4
Q

Rolle der Leber und extrahepatische Gewebe:

A

Die Leber ist das Hauptorgan für den Arzneimittelmetabolismus, aber auch extrahepatische Gewebe tragen durch ähnliche molekulare Mechanismen dazu bei.

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5
Q

IN VITRO SYSTEME

A

====

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6
Q

Was sind die Schritte zur Kultivierung von Leberschnitten?


A

Vorbereitung der Leberschnitte.
Übertragung (transfered) in den Zylindrischen Halter des Krumdieck-Schneiders.
Schneiden von 8 mm dicken Scheiben.
Übertragung der Scheiben in Kulturplatten.

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7
Q

Was sind die Vorteile der Verwendung von Gewebeschnitten?


A

=Der Metabolismus kann im Gewebeverband getestet werden
=Alle Phasen des Metabolismus betrachtet werden.
=Enzymkonzentrationen entsprechen der Proportion im Gewebe.
=Enzyminduktion kann getestet werden ! erhalten transcriptional machinary

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8
Q

Welche Nachteile gibt es bei der Verwendung von Gewebeschnitten?


A

=Verfügbarkeit gesunder humaner Leber
=Reproduzierbarkeit der Ergebnisse aufgrund interindividueller Schwankungen (variations in enzymactivity)
=Hoher Arbeitsaufwand

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9
Q

Wo sind meisten Enzyme/Transporter lokalisiert?


A

im Hepatozyten lokalisiert:
UGTs
FMOs
MAO
Epoxidhydrolasen
Carboxylesterasen
GSTs
Cytochrom P450
SULTs

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10
Q

Was sind Primärekultur?

A

Isolierte Hepatocytes (Liver cells)

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11
Q

Was sind die vor/nach teile von Primarekultur

A

Gleich zu Leberkulturschnitte

incl EnzymeInduktion :)

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12
Q

Was sind humane Lebermikrosomen (HLM)?


A

Anreicherung der Mikrosomen durch Homogenisation und Zentrifugation.
Enthalten Enzyme des hepatischen glatten endoplasmatischen Retikulums.

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13
Q

Vorteile von HLM

A

=Können längerfristig gelagert (stored) werden.
=Neben CYPs finden sich auch andere Enzyme des mikrosomalen Systems der Hepatozyten
=Enzymkonzentrationen entsprechen der Proportion im Gewebe.
=Im HLM finden sich auch REDOX-Partner wie NADPH-CYP450 POR und Cytochrom b5 - welche die CYPs mit Elektronen versorgen (supply)

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14
Q

Was sind rekombinanten CYPs/bactosomes?

A

Einzelne Enzyme + Redox-partner werden in Wirtszellen (Host cells) produziert und erlauben spezifische Untersuchungen, jedoch ohne die in vivo-Komplexität.

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15
Q

Was sind die Vorteile der Verwendung von rekombinanten CYPs?


A

Hohe Aktivität des betrachteten Enzyms.
Möglichkeit zur Untersuchung eines einzelnen Enzyms.
Hohe Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.

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16
Q

Was ist die Bedeutung der chemische Modifikation der Ausgangssubstanz?


A

Die chemische Modifikation führt zur Veränderung der Masse, was für die Analytik wichtig ist.

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17
Q

Was wird bei der enzymatischen Reaktion in der präklinischen Testung charakterisiert?


A

Umsatzgeschwindigkeit bei gleichbleibendem Enzymgehalt und inc [S].
Bestimmung von vmax und der Michaelis-Menten Konstante km
Estimating CL int from these values.

v = [vmax *[S]]/[km+[S]]

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18
Q

Wie wird die intrinsische Clearance CLint geschätzt?


A

Durch die Summation der Umsatzgeschwindigkeiten bei verschiedenen Substratkonzentrationen.

CL int = sum [vmax * [S]]/[Km + [S]]

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19
Q

Was ist Furafyllin und wie wirkt es?

A

Ein Methylxanthin, das durch CYP1A2 metabolisiert wird.
Ein potenter mechanismus-basierter Inhibitor von CYP1A2.
Die Inhibition ist zeit- und NADPH-abhängig.

nutzt fur in vitro untersuchungen

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20
Q

Was sind die klinischen Relevanzen der CYP1A2 Inhibition durch Furafyllin?


A

Beeinflusst die Bildung von Metaboliten
Wichtig für die Sicherheit der Arzneimittelanwendung

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21
Q

Was ist Phenacetin und welche Rolle spielt es in vitro?

A

Phenacetin ist ein in vitro Substrat von CYP1A2.
Metabolisiert zu Paracetamol.

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22
Q

Warum wird die Deethylierung von Phenacetin zu Paracetamol empfohlen?


A

Zum Nachweis der Aktivität von CYP1A2 in der Arzneistoffzulassung

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23
Q

Welche Wirkung hat Phenacetin im klinischen Alltag?


A

Es war als nicht-steroidales Antiphlogistikum verwendet.
nicht mehr für die Anwendung im Menschen zugelassen -
Aufgrund fataler Nebenwirkungen

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24
Q

Was ist Koffein und welche Rolle spielt es in vitro?

A

Koffein ist ein in vivo Substrat von CYP1A2

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25
Wie wird die Der Einfluss einer Testsubstanz auf die CYP1A2 Aktivität in vivo bestimmt?

Durch Demethylierung von Koffein zu Paraxanthin vermittlt bei CYP1A2 Inhibitors - steigt ausgangssubstanz (Koffein) und sinkt die metabolite bildung (Paraxanthin)
26
Was ist Fluvoxamin und welche Rolle spielt es in der CYP1A2 Inhibition?

Fluvoxamin ist ein selektiver Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) und ein zeit-abhängiger mechanismus-bassedInhibitor von CYP1A2
27
Welche Enzyme metabolisiert Fluvoxamin?

CYP1A2 und CYP2D6
28
Was sind die Hauptmerkmale von CYP1A2 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

CYP1A2: Katalysiert Hydroxylierung von Theophyllin, in vivo Substrat ist Koffein (CYP1A2 metabolises Koffein zu Paraxanthin) in vitro Substrat ist Phenacetin (wird kat. durch CYP1A2 zu Paracetamol) in vivo Inhibitor ist Fluvoxamin in vitro Inhibitor ist Furafzllin Beider haben zeitabhangiger mechanismus basierte Inhibition des CYP1A2
29
Was sind die Hauptmerkmale von CYP2C8 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

CYP2C8: Macht etwa 7% des CYP Gehalts der Leber aus, metabolisiert etwa 5% aller Arzneistoffe
30
Welche Enyzme spielt eine Rolle bei der Metabolisierung von Cerivastatin?

CYP2C8 hat eine größere Bedeutung beim Abbau von Cerivastatin
31
Was ist Gemfibrozil in terms of CYP2C8
Als ein VIVO Inhibitor CYP2C8. Die Inhibition ist yeit und mechanismus basiert.
32
Wie beeinflusst Gemfibrozil die Aktivität von CYP2C8?

Gemfibrozil selbst inhibiert CYP2C8 kaum, muss aber zuerst metabolisiert werden
33
Wie wird Gemfibrozil in vivo metabolisiert?

Durch UGTs in das Gemfibrozil 1-O-β-Glukuronid umgewandelt
34
Was sind die Hauptmerkmale der Wechselwirkungen zwischen Cerivastatin und Gemfibrozil?

Hohe Nebenwirkungsrate bei gleichzeitiger Einnahme Inhibition des CYP2C8-katalysierten Metabolismus Gemfibrozil 1-O-β-Glukuronid spielt eine herausragende Rolle Es reduziert die hepatozelluläre Aufnahme von Cerivastatin. Gemfibrozil inhibiert die OATP1B1-vermittelte Aufnahme von Cerivastatin in die Hepatozyten.
35
Was sind die Folgen der Inhibition durch Gemfibrozil auf Cerivastatin?

Ein starker Anstieg der systemischen Exposition und eine hohe Rate von extrahepatischen Nebenwirkungen.
36
Was ist Paclitaxel in Bezug auf CYP2C8?
Ein in VITRO modellsubstrat von CYP2C8
37
Was ist Repaglinid in Bezug auf CYP2C8?

Repaglinid ist ein in VIVO Modellsubstrat für CYP2C8
38
Was ist Montelukast klinische anwendung und in Bezug auf CYP2C8?
Klinische Anwendung = Entzündungshemmer Es ist ein potenter kompetitiver Inhibitor von CYP2C8.
39
Was sind die Hauptmerkmale von CYP2C8 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

Cerivastatin - ein Substrat von CYP2C8 in VIVO modellsubstrat = Repaglind In VIVO inhibitor = Gemfibrozil verwendet. Es selbst Inhibiert CYP2C8. in VITRO modellsubstrat = Paclitaxel in VITRO inhibitor = Monelukast durch comp. inhibition
40
Was ist die Funktion von CYP2B6?

Es katalysiert den Metabolismus von neutralen und schwach basischen lipophilen Molekülen.
41
Was ist ein Beispiel für ein Substrat, das von CYP2B6 metabolisiert wird?

Efavirenz - Hzdroxylierung
42
Was passiert mit Efavirenz während der Therapie?

Es induziert seinen eigenen Metabolismus.
43
Wie beeinflusst die Autoinduktion von Efavirenz die Plasmaspiegel?

Es führt zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Efavirenz.
44
Was ist Bupropion in Bezug auf CYP2B6
Ein Modellsubstrat
45
Was ist ein potenter Inhibitor von CYP2B6?
 und was ist die Inhibition abhangig von?
Ticlopidin Die Inhibition ist zeitabhängig.
46
Was sind die Hauptmerkmale von CYP2B6 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

In VITRO modellsubstrat = Efavirenz und Bupropion inhibitor z.b. = Ticlopidin / zeit abhangig no explicit in vivo recommendations, could use in vitro for vivo too
47
Was sind die genetischen Varianten von CYP2C9, die die Enzymaktivität beeinflussen?

Genetische Varianten CYP2C9*2 und CYP2C9*3. „Poor metabolizer“, „intermediate metabolizer“ und „normal oder extensive metabolizer“.
48
Was sind Substrat von CYP2C9?
 und welche konnen wir in vivo/vitro nutzen
Warfarin Tobutamid - IN VITRO Diclofenac - IN VITRO oder IN VIVO
49
Was ist die therapeutische Anwendung von Warfarin?

Es hat eine geringe therapeutische Breite. Primär- und Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse. Inhibitor der Vit-K epoxidreduktase (VKOR)
50
Wie beeinflusst der CYP2C9 Phänotyp die Plasmakonzentration von Arzneimitteln?

Er verändert die Plasmakonzentration der aktiven Ausgangssubstanz und damit den pharmakologischen Effekt. Poor = toxicity Excess = Low efficacy
51
Was ist Losartan in Bezug auf CYP2C9?

Losartan ist ein CYP2C9-Substrat.
52
Was passiert bei Individuen mit dem „Poor Metabolizer“ Phänotypen in Bezug auf Losartan?

Es kommt zu einem Anstieg der Konzentration der Ausgangssubstanz Losartan.
53
Was ist Fluconazol und wofür wird es eingesetzt?

Fluconazol ist ein Triazol-Antimykotikum zur Therapie von Pilzinfektionen.
54
Welche CYP-Isoformen hemmt Fluconazol?

Fluconazol hemmt CYP2C9! , CYP2C19 (stark), CYP3A4 (moderate) und CYP2D6 (moderate)
55
Was passiert, wenn Fluconazol zusammen mit Losartan eingenommen wird?

Fluconazol reduziert die Bildung des E-3174 Metaboliten von Losartan.
56
Was ist Sulfaphenazol in Bezug auf CYP2C9 und wofür wird es verwendet?

Sulfaphenazol ist ein Sulfonamid-Antibiotikum und ein potenter kompetitiver Inhibitor von CYP2C9. nicht mehr in klinischer anwendung! aber IN VITRO inhibitor von CYP2C9 verwendet.
57
Was ist Ticrynafen (Tienilic Acid) in Bezug auf CYP2C9 und wofür wird es verwendet?

Nicht mehr in klinischer anwendung! Ein sehr potenter zeitabhangiger mechanismus basiert Inhibitor von CYP2C9 - nutzt als IN VITRO inhibitor
58
Was sind die Modellsubstrate von CYP2C9?

Tolbutamid S-Warfarin Diclofenac Losartan
59
Was sind die Hauptmerkmale von CYP2C9 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

ModellSubstrate sind: Tolbutamid, S-Warfarin, Diclofenac, Losartan in VITRO inhibitors: Culfaphenazol oder Ticrynafen, Fluconazol auch - aber es inhibiert auch anderen CYP Isoformen Ein polymorph
60
Was ist die Rolle von CYP2C19 in Bezug auf Clopidogrel?

CYP2C19 katalysiert die Hydroxylierung von Clopidogrel zur Bioaktivierung. Es metabolisiert Clopidogrel.
61
Warum sollte die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel und Omeprazol vermieden werden?

Weil dies die pharmakologische Wirksamkeit von Clopidogrel reduzieren kann.
62
Was ist Omeprazol und welche Rolle spielt es in Bezuf auf CYP2C19?

Omeprazol ist ein Substrat und Inhibitor von CYP2C19. + ein zeitabhängiger mechanismus-basierter Inhibitor von CYP2C19.
63
Was ist Mephenytoin und wofür wurde es verwendet?

Mephenytoin ist ein Antikonvulsivum, das früher in klinischer Anwendung war. Hydrolised bei CYP2C19. Konnen als modellsubsrat in vitro/vivo nutzen
64
Was sind die Substrate von CYP2C19?

S-Mephenytoin Omeprazol Clopidogrel
65
Was ist die Rolle von CYP3A4 im Metabolismus?

CYP3A4 katalysiert den Metabolismus von bis zu 50% der auf dem Markt befindlichen Arzneistoffe.
66
Welche Arzneimittel sind starke Inhibitoren von CYP3A4?

Conivaptan, Clarithromycin, Itrakonazol!!, Ketokonazol!!, Ritonavir, Indinavir/Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir.
67
Was ist pharmakokinetisches Boostering in der HIV-Therapie?

Die Inhibition von CYP3A4 zur Erhöhung der systemischen Exposition von Arzneistoffen.
68
Was passiert bei der gleichzeitigen Einnahme von Johanniskraut mit anderen Arzneimitteln?

Es kann zu einem Verlust der Wirkung durch Induktion von CYP3A4 und P-Glykoprotein kommen.
69
Wie beeinflusst Grapefruitsaft den Metabolismus von Arzneistoffen?

Grapefruitsaft kann den First-Pass-Metabolismus von Arzneistoffen erhöhen und deren Wirksamkeit steigern.
70
Was sind die Folgen einer persistierenden Inhibition von CYP3A4?

Es kann zu fatalen Nebenwirkungen bei der Einnahme von CYP3A4-Substraten kommen.
71
Was sind die Hauptpunkte des CYP3A4-katalysierten Metabolismus?

Katalysiert den Metabolismus von bis zu 50% der Arzneistoffe Starke Inhibitoren: Conivaptan, Clarithromycin, Itrakonazol, Ketokonazol, Ritonavir Pharmakokinetisches Boostering in der HIV-Therapie Induktion durch Johanniskraut und Rifampicin
72
Was ist die Rolle von Ketoconazol in Bezug auf CYP3A4?

Es ist ein sehr potenter Inhibitor von CYP3A4.
73
Welche Azol-Antimykotika sind Inhibitoren von CYP3A4?

Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Fluconazol Es ist ein mechanismus-basierter Inhibitor von CYP3A4.
74
Was ist die Funktion von Erythromycin in Bezug auf CYP3A4?
Es ist ein mechanismus-basierter Inhibitor von CYP3A4.
75
Wie wird die N-Demethylierung von Erythromycin verwendet?

Um die in VIVO Aktivität von CYP3A4 zu monitoren. als ein modellsubstrat
76
Was ist Dextromethorphan und welche Enzyme sind an seinem Metabolismus beteiligt?

Ein Antitussivum, das durch CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert wird.
77
Was sind die Hauptmerkmale von CYP3A4 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

In VITRO Inhibitor = Ketoconazol (mixed inhibitor) Modellsubstrat = Midazolam, Erythromycin, Testosterone In VIVO Inhibitor = Clarithtomycin und Ritonavir
78
CYP2A6 key point
Genetisch polymorph
79
Welche Substanzen werden als in vitro Substrate für CYP2A6 verwendet?
Cumarin – wird durch CYP2A6 hyroxyliesiert Nicotin – Oxidised durch CYP2A6
80
Was ist Methoxsalen in Bezug auf CYP2A6
Nicht in klinischer Anwendung und nur benutzt für in VITRO CYP2A6 Inhibitor. Es auch ein substrate. Inhibition ist Zeit und NADPH abhängig
81
Was ist Tranylcxpromin in Bezug auf CYP2A6
Ein unselective irreversible MAO–Inhibitor. Klinischer Anwendung für Depression. Potent inhibitor von CYP2A6. Competitive und stereoselective
82
Was ist Tranylcxpromin in Bezug auf CYP2A6
Ein unselective irreversible MAO–Inhibitor. Klinischer Anwendung für Depression. Potent inhibitor von CYP2A6. Competitive und stereoselective
83
Was sind die Hauptmerkmale von CYP2A6 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

In VITRO modellsubstrat sind Nicotin und Cumarin. In VITRO inhibitor sind Methoxsalen (Zeit und NADPH abhängig) und Tranylcypromin (kompetitive) KEIN in vivo
84
CYP2E1 key points
Hohe interindividual variability Induziert durch alcoholkonsomtion
85
CYP2E1 giftung Beispiel
Paracetamol oxidation – Giftung. hauptsächlich durch CYP2E1
86
Was ist das in vitro Modellsubstrat für CYP2E1?
Chlorzoxazon.
87
Was sind die Hauptmerkmale von CYP2E1 in Bezug auf Arzneimittelmetabolismus?

CYP2E1: In vitro Substrat ist Chlorzoxazon, Inhibitor ist Fomepizol.

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