Problèmes des maladies génétiques : T21, mucoviscidose, X fragile (Item 43)

Question 1

Trisomie 21 = sd de Down

A quelle anomalie génétique est-elle liée ?

Quel rang des anomalies chromosomiques ?

Prévalence ?

Quelle espérance de vie ?

Answer 1

• Maladie génétique liée à une aneuploïdie : présence d’un K21 surnuméraire (3 K au lieu de 2)
• Anomalie chromosomique la + freq en France
• 1/700 foetus (foetus avec un diagnostic anténatal et naissances)
• Espérance de vie : 49 ans en 2002 et continue de progresser

Question 2

Exisgte-t-il un dépistage de la T21 ?

Answer 2

• Oui (cf infra)

Question 3

Quel est le seul FR connu ?

Answer 3

• Age maternel : schématiquement un risque de
  * 1/1 500 à 20 ans
  * 1/150 à 38 ans
  * 1/1 000 à 30 ans
  * 1/50 à 42 ans

Question 4

Diagnostic anténatal :

Comment se fait le diag de certitude en anténatal ? peut-il être généralisé ?

Quand propose-t-on le dépistage ?

Answer 4

• • = seul caryotype foetal =˃ diag anténatal de certitude
• Ne peut pas être généralisé car risques et coûts des tech de prélèvement des C foetales
• Dépistage anténatal : systématiquement proposé pdt grossesse

Question 5

Quels arguements anténatals font suspecter le diag de T21 ? (2)

Answer 5

• Evaluation du risque foetal
• Arguments échographiques à 12, 22, 32 SA

Question 6

Comment se fait l’évaluation du risque foetal ?

Answer 6

• *1/ Mesure écho clarté de la nuque** :
• Effectuée précisément entre 11 SA + 0j et 13 SA + 6j par échographiste identifié au sein d’un réseau de périnatalité
• Cherche : longueur craniocaudale [LCC] comprise entre 45 - 84 mm

2/ Dosage marqueurs sériques maternels du 1er trimestre :
- Réalisation au même terme que l’écho (juste après)
- Marqueurs dosés au 1er trimestre =
* PAPP-A = ptn plasmatique placentaire de type A +
* β-HCG : fraction libre de la chaîne β de l’hormone chorionique gonadotrope

3/ Age maternelle

Question 7

A partir de quel seuil du risque combiné considère-t-on qu’il existe un risque ?

Pour que le score soit valide il faut les estimation écho soient faible ce qui se traduit par quel score ?

En cas d’abs de dépistage au 1erT, quel dépistage peut être fait au 2èmeT ?

Answer 7

• Diag anténatal (caryotype foetal) : proposé si risque ≥ 1/250

- Pour que cette estimation soit fiable : le score de Herman (= qualité mesure échographique de la clarté nucale) doit être ≥ 4/9

Si une patiente n’a pas pu bénéficier de ce dépistage au 1er trimestre :
- Dépistage séquentiel intégré du 2e T :
* Clarté de la nuque du 1erT + dosages des marqueurs du 2eT ou Seulement dosage marqueurs (si mesure clarté de la nuque non disponible)
* Marqueurs 2eT = β-HCG, l’α-foetoprotéine (AFP), ± l’oestriol non conjugué

Question 8

Quelles malformation/anomalies faisant suspecter une T21 peuvent mettre en évidence : l’écho de 12SA ? de 22SA ?

Answer 8

Echo 12 SA (= de datation) :

• Mesure clarté de la nuque
• Hygroma colli (ou kystique) : anomalie chromosomique foetale associée freq

Echo 22 SA (= de morphologie) : dépiste :

• Signes associés non spécifiques : RCIU, fémur court
• Malformations : canal atrioventriculaire, atrésie duodénale, anomalie rénale
• Anomalies morpho : profil plat, hypoplasie os propres du nez, extrémités trapues…

Question 9

Quelles sont les indications d’un caryotype feotal ? (5)

Answer 9

• Remaniement chromosomique parental
• ATCD d’un foetus ou d’un enfant porteur d’une anomalie chromosomique
• Risque combiné du 1er trimestre ≥ 1/250
• Dépistage séquentiel ou marqueurs sériques du 2e T évaluant le risque ≥ 1/250
• Signes d’appel échographiques

Question 10

Quelles sont les 3 méthodes de prélèvements possibles pour le caryotype foetal ?

De quoi dépend le choix de la méthode ?

Answer 10

Méthodes de prélèvement possibles :

• Biopsie de trophoblaste : à partir de 11–12 SA
• Amniocentèse : à partir de 15–16 SA
• Pct° de sang foetal : à partir de 18 SA (très rarement)

Choix méthodes dpd :

• Terme de grossesse
• Importance du risque (risque ↑ =˃ diag très précoce pour éventuelle IMG à un terme le + précoce possible)
• Rapport bénéfices/risques de l’examen

Question 11

Que doit-on recueillir aurpès de la patiente avant le geste ?

Quels sont les délais des résultats selon les examens ?

Answer 11

Recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable ++, infos sur :
- Objectif de l’examen : dépistage de certaines anomalies K, dont T21
- Conditions de réalisation
- Risques : fausse couche iatrogène = 1 % si biopsie trophoblaste/0,5 % amniocentèse
- Impt de préciser qu’un caryotype =˃ tjrs mise en culture du prélèvement avec un délai de résultat variable :
* Biopsie de trophoblaste : résultat d’ED (C du cytotrophoblaste se divisant spontanément) dans les jours suivant le prélèvement mais devra tjrs être confirmé par caryotype sur culture (C de l’axe mésenchymateux de la villosité) afin d’éliminer une mosaïque confinée au placenta ou un FN
* Amniocentèse : délai varie fct° du terme de la grossesse (culture + difficile en fin de grossesse),svt de 2 à 3 semaines
* Si urgence diag (grossesse très avancée) : réalisation d’une FISH proposée (hybridation in situ en fluorescence) sur noyaux avec un résultat en qq jours mais ne précisant pas le type de trisomie 21 (libre ou par translocation) et ne permettant pas l’analyse de l’ensemble des K

Question 12

L’IMG peut-elle être pratiquée ? existe-t-il une limite de terme ?

Par qui la demande d’IMG doit-elle être examinée ?

Dans quelles conditions la demande est-elle acceptée ?

Answer 12

• IMG peut être pratiquée « s’il existe une forte probabilité que l’enfant à naître soit atteint d’une affection d’une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic, sans limite de terme »
• Demande d’IMG (par le couple) : examinée par comité pluridisciplinaire d’un centre de diagnostic prénatal agréé (CPDPN)

- Demande acceptée si : 2 médecins appartenant au CPDPN signent une attestation d’autorisation d’IMG

Question 13

Récent sur quel prélèvement peut se faire le diag de T21 ? est-il pratiqué en routine ?

Answer 13

• Diagnostic de T21 sur sang maternel (grace aux progrès en génétique moléculaire)
• Coût ne permet pas encore de proposer ce prélèvement à l’ensemble des femmes enceintes mais pourrait probablement se généraliser dans les années à venir

Rq : L’anxiété générée pour les parents par ce dépistage ne doit pas être négligée
Réflexion difficile sur l’IMG si résultat anormal doit être abordée avant tout prélèvement

Question 14

Quel % de femme avec marqueur (+) sont inquiétées à tort ?

Answer 14

Chiffres 2011 de l’agence de biomédecine conduisent aux conclusions suivantes :

• Majorité des grossesses a conduit à un dosage des marqueurs sériques
• 5 % des marqueurs (+) =˃ diag T21 =˃ 95 % femmes avec marqueurs (+) inquiétées à tort
• • 270 pertes foetales iatrogènes IIR au diag anténatal (calcul sur la base de 0,5 % des amniocentèses et 1 % des biopsies de villosités choriales)*

Question 15

Diagnostic néonatale :

Existe-t-il des signes spécifiques ?

Quel est le seul signe quasi-constant ?

Quelle triade de toute aberration chromosomique retrouve-t-on ? quel élément conditionne le pronostic ?

Answer 15

• Aucun signe clinique n’est spécifique
• Seule une hypotonie marquée est quasi constante
• A des d° divers : triade de toute aberration chromosomique:
  * Dysmorphie
  * Malformations : font la sévérité et conditionnent le pronostic vital
  * Retard psychomoteur

Question 16

Syndrome dysmorphique :

Quelle dysmorphie est caractéristique ?

Quelles sont les autres dymorphies ?

Answer 16

Dysmorphie craniofaciale :

• Microcéphalie, occiput plat, nuque courte large et plate avec excès de peau
• Faciès lunaire : visage rond et aplati
• Petites oreilles rondes mal ourlées et bas implantées
• Obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors (aspect mongoloïde), avec épicanthus (= repli de peau à l’angle interne de l’oeil) et taches de Brushfield au niveau de l’iris
• Hypoplasie os propres du nez (nez court) avec racine plate
• Petite bouche (svt ouverte), lèvres épaisses, macroglossie (+ protrusion de langue)

Au niveau du reste du corps :

• Mains larges et trapues, doigts courts et hyperlaxes avec clinodactylie (déviation lat’) du 5e doigt liée à une brachymésophalangie (phalange P2 courte), et pli palmaire transverse unique (signe ni constant ni spécifique)
• Pieds larges et petits + espacement exagéré 2 premiers doigts (signe de la sandale)
• Peau sèche et marbrée, anomalies de la pigmentation

Question 17

Maformations associées possibles :

Quelles sont les malformations possibles ?

Quels examens néonatals systématiques en conséquences ?(2)

Answer 17

• *Cardiaques :** → écho coeur (systématique en néonatal)
• Canal atrioventriculaire (CAV)
• Tétralogie de Fallot
• Com’ interventriculaire (CIV), com’ interauriculaire (CIA)
• Persistance canal artériel
• *Digestives :**
• Atrésie duodénale
• Imperforation anale

Autres :

• Oculaires : cataracte congénitale
• Ostéoarticulaires : anomalies du bassin, pied-bot, scoliose
• Néphro-urinaires : hydronéphrose → écho rénale (systématique en néonatal)

Question 18

Retard psychomoteur :

Quelles fct° intellectuelles sont atteintes ?

Existe-t-il une variabilité individuelle ?

Answer 18

• À l’hypotonie néonatale succède un retard des acquisitions psychomotrices
• La plupart des fct° intellectuelles sont atteintes =˃ pronostic social de la maladie
• Variabilité individuelle des capacités cognitives des T21
• Sociabilité et affectivité globalement conservées

Question 19

Quelle est la confirmation du diag néonatale ?

Que faut-il avant le prélèvement ?

Quelles sont les différentes formes de T21 identifiés par cet examen ? (2++, 2)

Answer 19

Caryotype sanguin: =˃ confirmation diag systématique (même si diag clinique paraît évident, même si caryotype foetal réalisé)

• Consentement écrit des parents nécessaire ++

Identifie les ≠ formes cytogénétiques
- T21 libre, complète et homogène = 95 % des cas :
* Libre : les 3 K 21 sont séparés
* Complète : le K 21 surnuméraire est entier
* Homogène : toutes les C sont concernées

- T 21 par translocation robertsonienne ou réciproque = 2 % des cas :
* Translocation : le K21 surnuméraire est transloqué sur un autre K
* Robertsonienne : si translocation totale sur un K acrocentrique
* Réciproque : si translocation partielle sur un K non acrocentrique
* Chacune de ces formes peut être héritée (d’1 des 2 parents) ou de novo

Autres :

• T21 en mosaïque = 2 % des cas
• T21 associée à une autre aneuploïdie = ˂ 1 % des cas

Question 20

Comment doit se faire l’annonce diag ?

Answer 20

Toute annonce pathologie grave :

• Endroit calme (écoute et disponibilité optimale) +
• Info adaptée et loyale aux 2 parents sur la maladie, son évolution naturelle et ses complications, sa PEC médicale et sociale
• Annonce diag avec tact et empathie

Question 21

Quelles peuvent être les complications de la T21 (hors malformations vu supra) ?

Quels sont les bilans paracliniques systématiques minimums ? (4)

Ne pas oublier que tout enfent handicapé présente quel risque ?

Answer 21

Autres complications organiques :
- Retard statural et surcharge pondérale
- Apnées du sommeil
- Infections en particulier ORL : déficit de l’immunité humorale et Caire
- Instabilité atlanto-axoïdienne : par hyperlaxité ligamentaire
- Maladies auto-immunes : hypo-/hyperthyroïdie, maladie coeliaque, diabète
- Atteintes neurosensorielles : otite séreuse, cataracte, strabisme
- Caries, maladie parodontale
- KC : leucémie aiguë (risque × 20 par rapport à la population générale)
Troubles neuro et psy : épilepsie en particulier sd de West, autisme, Alzheimer

Paraclinique minimum :

• Bilan hématologique (NFS)
• Thyroïdien (TSH, T3, T4)
• Echo cardiaque
• Echo rénale
• /!\ ne pas oublier que : tout enfant handicapé est à risque de maltraitance

Question 22

Evolution naturelle :

Evolution de la croissance ?

Evolution cognitif ?

Evolution de la fertilité ?

Evolution du vieillissement ?

Answer 22

• Retard statural : constant
• Retard psychomoteur ↑
• L’homme trisomique 21 est stérile

-Vieillissement : précoce et rapide
* Autres manifestations : neuro et psy notamment, apparaissent alors

Question 23

Que conditionne le pronostic vital ?

Que conditionne le pronostic social ?

Answer 23

• Pronostic vital : conditionné par malformations viscérales (cardiaques++)
• Pronostic social : conditionné par le niv du handicap mental

Question 24

PEC psychologique +++ :

Rq : mesures sociales dvpées dans l’item handicap

Answer 24

PEC psychologique :
- Naissance d’un T21 = bouleversement au sein des familles =˃ potentiellement :
* Rejet affectif de l’enfant (parfois abandon) Surprotection (au détriment de l’accompagnement affectif de la fratrie)
* Tensions parentales (dép°, divorce)
* Déni du handicap à venir
- Majorité sont par ailleurs bien insérés dans leur famille, qui a su trouver le juste équilibre et rendre heureux cet enfant « pas comme les autres »
- L’accompagnement enfant T21 + famille dès diag (anté- ou post-natal)+++, ainsi qu’à l’occasion du conseil génétique
- Aide des associations de parents peut être utile pour ces familles

Question 25

Conseil génétique :

Quels sont les couples à risque de foetus T21 ?

SI T21 libre :

• Quel risque pour le couple ayant eu un foetus/enfant T21 ?
• Quel risque pour les apparentés ?

Si T21 par translocation :

• Quel examen indispensable ?
• Quel risque en fct° du résultat ?

Quelle PEC chez le couple à risque ?

Answer 25

Couples ayant un risque accru d’avoir un foetus T21 :

• Ayant (eu) un foetus/enfant atteint de **T21
• Ayant unATCD familial de T21**

T21 libre :
- Due à une non-disjonction méiotique accidentelle
- Pour un couple ayant eu foetus/enfant atteint T21 libre :
* Risque de récurrence = 1 %, en raison du risque de mosaïque germinale (présence de l’anomalie chromosomique dans une certaine proportion de gamètes)
- Pour les apparentés :
* Risque n’est pas augmenté p/r à celui de la pop gén

T21 par translocation :
- Caryotype des parents indispensable
- Si caryotypes les 2 normaux =˃ translocation de novo :
* Risque de récurrence n’est pas augmenté
- Si l’un est porteur de la translocation=˃ translocation héritée :
* Risque de récurrence est augmenté (d’autant + si c’est la mère qui la porte)
- Pour les apparentés : étude du caryotype indiquée afin de savoir s’ils sont ou non porteurs de la translocation sous forme équilibrée, et s’ils ont eux-mêmes un risque de transmettre cette translocation sous forme déséquilibrée à leur descendance

PEC du couple à risque :
- Diag anténatal précoce (caryotype foetal) : PEC à 100% par la Sécurité sociale

Question 26

Sd de l’X fragile

Physiopathologie :

A quelle anomalie est lié ce sd ?

Quelles particularité de transmission ?

Quelle est la particularité du gène atteint ? quel nombre moyen dans la pop générale ?

Answer 26

• Génopathie liée à l’X par mutation instable du gène FMR1 => abs d’expression de la ptn FMRP par hyperméthylation du promoteur du gène FMR1 (FMRP =˃ rôle de chaperon d’ARNm, de modulateur de traduction et de transporteur + contrôle synthèse protéique synaptique au sein des épines dendritiques des cellules neuronales)

Transmission inhabituel pour une pathologie liée à l’X :

• Les hommes sains peuvent être porteurs et transmetteurs
• Les femmes ayant une mutation complète peuvent exprimer la maladie
• Particularité du gène : 1er exon contient des répétitions de triplets CGG
• Nbre N moyen pop gen = 30, avec variations entre 6 et 46 répétitions

Question 27

Quel est le mécanisme d’apparition de la maladie ?

A cb de répétitions considère-t-on une “prémutation” ?

A cb de répétitions considère-t-on une “mutation complète” ?

Par quel parent se fait la modification notable du nombre de répétition ?

Existe-t-il des néo-mutations ?

Cb de temps entre une prémutation et une mutation complète ?

A quoi prédispose la prémutation ?

Answer 27

• Instabilité => expansion instable de la répétition de triplets CGG : peut ↑ au fil des générations =˃
• Apparition « prémutation » : 55-200 triplets CGG, puis
• « mutation complète » ≥ 200 CGG lors d’une méiose féminine par expansion de cette prémutation, dont le risque de survenue dépend du nombre de triplets de la prémutation
• Pas de modification notable de l’expansion lorsqu’un père transmet une prémutation
• Pas de néomutation (la mère d’un sujet atteint est forcément conductrice)
• Prémutation peut être transmise sur pls générations sans signe clinique patent → l’expansion de la prémutation en mutation complète
• Prémutation prédispose à FXTAS chez l’homme et FXTAS + POF chez la femme

Question 28

Epidémiologie :

Quelle prévalence chez les garçons ?

Quel rang des causes de déficiences intellectuelles héréditaires ?

Quel % de femme sont conductrices ?

Answer 28

• Prévalence = 1/4 000 chez les garçons
• 2 à 3 % des déficits intellectuels : 1ère cause de déficience intellectuelle héréditaire
• 1,3 % des femmes sont conductrices (porteuses de la prémutation ou de la mutation complète)

Question 29

Conseil génétique :

Comment détermine-t-on le risque de transmission pour la descendance ? (2)

Quel peut-être le statut d’une mère d’un enfant porteur de l’X fragile ? (2)

Quel risque de transmission si femme porteuse d’une prémutation ?

Quel risque de transmission si femme porteuse mutation complète ?

Quel risque de transmission si homme porteur d’une prémutation ?

Answer 29

Risque de transmission à la descendance déterminé grâce à :

• Etude de l’arbre généalogique familial +
• Génétique moléculaire de la mère conductrice

Mère d’un enfant atteint d’une mutation de l’X fragile est obligatoirement conductrice (pas de néomutation) =˃ :

• Soit porteuse d’une prémutation
• Soit porteuse d’une mutation complète

F porteuse prémutation :

• Risque de transmettre une mutation complète variable fct° nbre de répétitions de triplets CGG (cf image)
• Prémutation transmise sous forme de mutation complète lors d’une 1ère conception a quasiment un risque de 100 % d’être à nouveau transmise sous forme de mutation complète

F porteuse mutation complète ou mère d’un enfant porteur d’une mutation complète :
- Risque de 50 % de transmettre une mutation complète à sa descendance
* Garçon : 50 % de risque d’hériter du KX « mutation complète » / 50 % du KX « non porteur de la mutation »
* Fille : 50 % de risque d’hériter du KX « mutation complète » (soit 25 % de risque au total d’avoir une déficience intellectuelle, car phénomène d’inactivation de l’X) / 50% de chance d’hériter du KX « sans la mutation »

H. porteur prémutation: transmettra à toutes ses filles, et non à ses fils (puisqu’il leur transmet le chromosome Y)

Question 30

Le sd de l’X fragile ne s’exprime que dans quelle condition ?

Le diag est-il svt évoqué ?

Answer 30

• Uniquement si mutation complète ont clinique du sd de l’X fragile, à des d° divers

Sd de l’X fragile sous-diagnostiqué et parfois tardif :

• Signes cliniques : inconstants et non pathognomoniques
• Méconnaissance du sd résultant et Variabilité des formes cliniques

Question 31

Expression clinique du sd l’X fragile chez le garçon :

• Avant la puberté ?
• Après la puberté ?
• Quel triade inconstante peut-on retrouver ?

Answer 31

Avant la puberté :
- Retard dvpmt psychomoteur
- Déficit intellectuel avec troubles des apprentissages (langage++)
- Troubles du comportement : colère, hyperactivité, troubles autistiques
- Dysmorphie faciale :
* Visage allongé avec de grandes oreilles décollées,
* Macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué

Après la puberté :

• Macro-orchidie
• Dysmorphie faciale + marquée
• Déficit intellectuel
• Troubles de la relation (timidité, éviction du regard)
• Strabisme, hyperlaxité ligamentaire, prolapsus de la valve mitrale…

Triade inconstante = déficit intellectuel, dysmorphie faciale, macro-orchidie (après la puberté)

Question 32

Expression clinique du sd l’X fragile chez la fille ?

Comment s’explique la variation interindividuelle ?

Quelle est la différence de propotion de déficit mental chez le garçon et la fille ?

Answer 32

• La plupart des signes observés chez les garçons ont aussi été décrits chez les filles
  * Moins freq et + modérés
  * Déficience mentale 50 % des cas : expression + modérée que chez les garçons / 50 % : intelligence normale

Variation interindividuelle: chez les filles s’explique par l’inactivation de l’X

• Déficit intellectuel si mutation complète = 100 % des garçons et 50 % des filles

Question 33

La prémutation donne-t-elle des sd de l’X fragile ?

Quels sont les risques de la prémutation ? (2) Quand apparaissent-ils ?

Answer 33

• Prémutation ne donne PAS de sd de l’X fragile

Risque de dvper :

• Troubles neurologiques tardifs (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome [FXTAS]) : H + F
• Sd d’insuffisance ovarienne (Premature Ovarian Failure [POF]) : F (21%) => ménopause précoce
• Ces troubles n’apparaissent qu’à l’âge adulte

Question 34

Sd FXTAS chez l’homme :

Quelle prévalence si > 50ans ?

Quelle expression clinique ?

Answer 34

• Prévalence sd FXTAS = 40 % ˃ 50 ans

Clinique :
- Tremblement d’intention
- Ataxie cérébelleuse de début tardif et progressif
- Autres atteintes neuro possibles:
* Troubles mémoire à court terme
* Sd Parkinson
* Altération fct° exécutives et cognitives
* Neuropathie périphérique
* Démence
* Déficit moteur proximal MI et dysfct° du $ autonome

Question 35

Quels examens de référence permettent le diag ? (2)

Quel autre examen, même s’il est moins fiable pour un diag de certitude, reste indiqué ? pourquoi ? (comment permet-il le diag (+) ?)

Answer 35

Génétique moléculaire : méthode diag de référence

• PCR (amplification ADN) =˃ évaluation du nombre de triplets CGG au sein du gène FMR1
• *ET : Southern Blot** (étudie l’ADN sans amplification) =˃ :
• Détermination statut de méthylation +
• Caractérisation des grandes expansions de triplets ne pouvant pas être étudiées par PCR pour des questions de limite tech

Étude cytogénétique :

• = caryotype : reste indiqué car =˃ mise en évidence autre cause de déficit intellectuel
• Diag = mise en évidence d’une cassure de l’extrémité distale des bras longs du KX au niv du site fragile FRAXA : mais existe des FN et des FP

Question 36

Quelles sont les indications du diag prénatal ?

L’iMG peut-elle être demandée ?

Quel pb dans le conseil génétique si mutation complète chez une fille ?

Quelle alternative possible au diag pré-implantatoire ?

Answer 36

Indication : chez mère conductrice ayant une prémutation ou mutation complète identifiée

• Oui si foetus atteint

Mutation complète chez un foetus F :
- Conseil génétique très délicat car aucun moyen de préciser si l’enfant sera symptomatique ou non (50 %–50 %) Et si oui, quel sera le d° de l’atteinte

Alternative : diag préimplantatoire = Identifie mutation complète sur des embryons obtenus après ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) + transfert des embryons indemnes d’une mutation de l’X fragile

Question 37

Modalités du diag prénatale :

Quelle consultation indispensable ? pourquoi ?

Quels prélèvements possibles ?

Quel prélèvement possible uniquement si le diag prénatale est demandé pour un foetus H ?

Answer 37

• Consultation génétique préalable indispensable:
  * Donne info claire et loyale aux parents sur les enjeux médicaux et éthiques
  * Recueille consentement écrit pour l’acte de diag prénatal
  * Expose résultats possibles
• Etude = analyse ADN en biologie moléculaire
  * Sur prélèvement de villosités choriales ou biopsie de trophoblaste : 11–12 SA
  Sur prélèvement de liquide amniotique : 15–16 SA
• Diag du sexe foetal possible à 10 SA (étude de l’ADN foetal sur sang maternel) si le couple est demandeur d’un diag prénatal uniquement chez un foetus H

Question 38

MUCOVISIDOSE

La mutation de quel gène est en cause ?

Quelle est la transmission ?

Quel est le mécanisme de la pathologie ?

Quels organes sont touchés ?

Quelle délétion est la +freq ? ++

Answer 38

• Cause = mutations du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
• Transmission autosomique récessive (bras long du K7)

Mécanisme :
- Code pour une ptn transmembranaire de la régulation du transport transépithélial des ions chlorure (Cl−)=> Abs / dysfonction ptn CFTR =˃ défaut transport du Cl− =˃ ↑° réabsorption sel et eau : ++ au niv épithélium bronchique : =˃ réduction du liquide de surface bronchique
* (= exocrinopathie généralisée, touchant glandes séreuses et glandes à sécrétion muqueuse
=˃ accumulation de sécrétions visqueuses et déshydratées)

Ce « mucus visqueux » obstrue ≠ sites de l’organisme :

• Appareil respiratoire
• Glandes sudoripares
• Tube digestif et ses annexes (pancréas, voies biliaires et foie)
• Tractus génital
• Délétion F508del

Question 39

Epidémiologie :

Prévalence en France ?

Quel est la survie des patients ?

Answer 39

• Prévalence : 1/4 500 naissances (sujets hétérozygotes porteurs sains : 1/30)
• Survie des patients s’est considérablement améliorée : médiane survie d’un enfant né en l’an 2010 = 50 ans
• Rq: + freq des maladies génétiques autosomiques récessives létales dans pop caucasienne*

Question 40

Existe-t-il un dépistage ?

Answer 40

• Oui : dépistage néonatal généralisé +++ (cf infra)

Question 41

Diagnostic anténatal ciblé :

Dans quel cas recherche-t-on le diag en anténatal ? (2)

Le diag (+) peut-il motiver une IMG ?

Quelles infos doivent avoir reçus les parents avant le diag anté-natal ? (2)

Quels sont les les risques de fausse couche iatrogène pour : amniocentèse ? biopsie trophoblaste ?

Answer 41

Au cours d’une grossesse, diag recherché si :
1/ Signes échographiques évocateurs lors surveillance systématique anténatale
2/ Conseil génétique dans un contexte familial ou d’hétérozygotie connue

• Oui

Démarche de diag anténatal =˃ les parents doivent avoir reçu :

• Info claire, objective, complète et adaptée à leur compréhension
• Evaluer avec eux bénéfices/risques du diag anténatal :

Risque fausse couche iatrogène : 0,5 % amniocentèse / 1-2 % biopsie trophoblaste

Question 42

Quels éléments échographiques font suspecter une mucoviscidose ? (4)

Quelle CAT diagnostique ? (2)

Answer 42

Anomalies échographiques évoquant diag :

• Calcifications intestinales
• Hyperéchogénicité intestinale
• Images évoquant atrésie du grêle
• Péritonite méconiale

Conduite diagnostique :
- Etude génétique chez les 2 parents : ap info éclairée en consultation et consentement signé+++ des 2 parents :
* Tracé arbre généalogique +
* Recherche mutation F508del et d’autres mutations habituelles (30 mutations)

Question 43

Quel risque de transmission si les 2 parents sont hétérozygotes ? Quelle attitude pour le foetus ?

Quelle attitude si 1/2 parents est hétérozygote ?

Quel risque de maladie si aucun parent n’est porteur de mutation ?

Answer 43

Si les 2 parents sont hétérozygotes : risque ↑ (1/4) d’atteinte foetale
- =˃ PCR peut être proposé chez le foetus (trophoblaste à 12SA)

Si 1/2 parents est hétérozygote pour une mutation courante :
- Incertitude d’une mutation rare chez le 2ème parent =˃ PCR chez le foetus discuté avec parents :
* Foetus non porteur de la mutation décelée chez 1/2 parents=˃ indemne
* Foetus porteur de la mutation décelée : risque d’être porteur d’une mutation rare hypothétique de l’autre parent qui =˃ homozygotie et maladie =˃ séquençage complet du gène recherche d’autres mutations moins courantes : réalisation svt difficile et longue, ne résolvant que très rarement ce dilemme diag

Si aucun des parents n’est porteur de mutation : diag est quasiment éliminé

Question 44

Devant une histoire familiale, quelle attitude :

Si ATCD muco chez un enfant du couple et mutations identifiées ?

si ATCD muco chez un enfant du couple et mutation non connues ?

Si hétérozygotie connue chez 1/2 parents ?

Answer 44

ATCD muco chez un enfant du couple (2 parents sains obligatoirement hétérozygotes)
- Si les mutations identifiées :
* Recherche chez foetus doit être réalisée sur biopsie de trophoblaste dès 12 SA
- Si mutations ne sont pas identifiées : (de + en +rare)
* Dosages bio : immunoenzymes intestinales, PAL et γGT, leucine aminopeptidase
Par amniocentèse à 18 SA =˃ arguments diag

Hétérozygotie connue chez 1/2 parents

• Recherche d’une mutation freq peut être réalisée chez l’autre parent
• (et parfois) couples ayant des apparentés proches avec enfant atteint*

Question 45

Dépistage néonatal :

Comment se réalise-t-il ?

Que faut-il receuillir systématiquement auprès des parents ?

Quelle attitude si dépistage (+) ?

Answer 45

• Sang recueilli à 72h (J3) de vie sur papier buvard : test de Guthrie = dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) = enzyme pancréatique
• Après recueil consentement signé des parents (pour la recherche génétique éventuelle)
• Taux ↑ ( ˂=˃ souffrance pancréatique) =˃ PCR

Question 46

Quelle attitude si au moins 1 allèle est identifié en PCR ?

Si seuil élevé et absence de mutation quelle attitude ?

Le test est-il Se ou Sp ?

Answer 46

• Convocation au CRCM régional pour confirmation diag = test de la sueur
• Absence de mutation : convocation CRCM que si un nouveau dosage de TIR prélevé à 3 semaines reste ↑
• Assez sensible mais peu spécifique : ˃ 2 enfants / 3 convoqués au CRCM n’ont pas la muco
• • FN du dépistage : entre 3 et 3,5 %*

Question 47

Diag chez l’enfant sur manifestations clniques :

Est-ce freq ?

Dans quels grands contextes faut-il l’évoquer ? (2++,5)

Answer 47

• Non

2 ppaux contextes où il faut l’évoquer :
- Manifestations respiratoires et infectieuses
- Manifestations digestives
Autres :
* ORL : sinusite maxillaire, polypose nasale ;
* Endocriniennes : intolérance au sucre et diabète insulinodépendant ;
* Métaboliques : déshydratation aiguë hyponatrémique avec coups de chaleur ;
* Génitales : infécondité masculine par atrésie bilatérale des canaux déférents systématique chez le garçon, retard pubertaire, hypofertilité féminine ;
* Cardiaques : myocardiopathie non obstructive

Question 48

Manifestations respiratoires et infectieuses :

Représentent quel % de morbi-mortalité ?

75% de nourrissons présentent quels symptômes dès la 1ère année de vie ? (3)

Comment cela évolue chez l’enfant +grand ?

Quand la colonisation bactérienne survient-elle ? quels sont les 1ers germes ? Quel germe marque un tournant évolutif ? Quelles sont les 2 colonisations que nous distinguons pour ce dernier ?

Quelles sont les autres infections possbies ?

Answer 48

• =˃ 90 % morbidité/mortalité =˃ conditionnent pronostic et qualité de vie

75% présentent comme symptômes :

• Bronchiolites récidivantes, bronchites « asthmatiformes »
• Encombrement bronchique persistant

Evolution chez l’enfant + grand →bronchopathie chronique :
- Toux chronique avec bronchorrhée permanente
- Exacerbations récurrentes avec expectorations mucopurulentes, avec :
* Majoration toux
* Modification crachats : ↑° volume et viscosité
* Tolérance à l’effort ↓
* Altération appétit
- DDB et leurs complications (hémoptysie++)
- Distension thoracique majeure, avec : emphysème + risque PNO
- IRespi chro : avec initialement hypoxie nocturne puis diurne, une dyspnée d’effort puis permanente, et se décompensant tardivement avec hypercapnie + HTAP

Colonisation bactérienne :
- survient très tôt dans l’histoire naturelle
- 1er germes = Haemophilus influenzae et S. aureus
- Pseudomonas aeruginosa = tournant évolutif péjoratif
* Primo-colonisation = 1er isolement de P. aeruginosa dans l’arbre bronchique, sans signes directs (signes cliniques) ou indirects (Ac spécifiques) d’infection
* Colonisation chronique = présence P. aeruginosa dans l’arbre bronchique pdt au moins 6 mois, attestée par au moins 3 cultures (+) à au moins 1 mois d’intervalle, sans signes directs d’infection

Autres infections possibles :

• Mycobactériennes (Mycobacterium abscessus ou avium)
• Aspergillaires : avec manifestations immunoallergiques (aspergillose bronchopulmonaire allergique)

Question 49

Manifestations digestives :

Quelles sont les atteintes chez le Nné ? (2)

Quelles sont les atteintes chez le nourrisson/enfant ? (3++, 3)

Quelle autre atteinte chez le grand enfant ? (1)

Answer 49

Nné :

• Iléus méconial : sd occlusif, retard d’élimination du méconium
• Ictère cholestatique rétentionnel

Nourrisson et enfant:
- Insuffisance pancréatique exocrine (95% nourrissons) :
* Stéatorrhée (diarrhée chro avec selles graisseuses et nauséabondes) ˂ =˃ maldigestion des graisses =˃ (si non compensée)un retard pondéral puis statural + dénutrition malgré hyperphagie initiale
- Carences en :
* Vitamines liposolubles A, D, E, K,
* Oligoéléments du fait d’une malabsorption digestive ;
- Atteinte hépatobiliaire :
* Stéatose hépatique (asymptomatique)
* Lithiases biliaires
* Cirrhose biliaire multifocale (5–15 % des patients), pouvant → hypertension portale et + rarement IHépatocellulaire
Autres atteintes :
RGO
Prolapsus rectal
Constipation ± épisodes de subocclusion répétés par obstruction distale du grêle.

Chez le grand enfant :
- Dénutrition freq par : inadéquation entre besoins impt (hypercatabolisme de l’infection), pertes digestives (maldigestion mal compensée) et ingestas svt insuffisants

Question 50

Quel test permet la confirmation diag ?

Quel autre examen est nécessaire ? pourquoi ?

Answer 50

Confirmation diagnostic : = test de la sueur +++ (et non la génétique)

Biologie moléculaire : Etude génétique (PCR) = complément nécessaire pour déterminer génotype du patient

Question 51

Sur quel principe repose le test ?

Quand le test est dit : normal ? pathologique ? intermédiaire ?

Quelle attitude si résultat intermédiaire ? (3)

Answer 51

• Anomalie fonctionnelle de la ptn CFTR =˃ niv glande sudoripare un sd de perte de sel => dosage Cl- sudoraux dans la sueur recueillie après stimulation galvanique indolore niv avant-bras ou cuisse chez le jeune nourrisson

Sueur : normalement ˂ 30 mmol/L Cl-
Test est pathologique si ˃ 60 mmol/L : diag si 2 examens (+)
Valeurs intermédiaires : 30–59 mmol/L :
- Répéter test
- S’aider des examens de biologie moléculaire
- Voire mesures électrophysiologiques du transport des Cl- en centre spécialisé (mesures de ≠ de potentiel nasal, courant de court-circuit sur biopsie rectale)

Question 52

Quels génotypes peut déterminer la PCR ?

Answer 52

homozygote ou hétérozygote composite

Question 53

Retentissement et complications :
Recherche d’expression clinique selon symptômes vus avant

Au niveau paraclinique sur quels appareils recherche-t-on le retentissement ?

Answer 53

• Retentissement pulmonaire et ORL
• Évaluation de la colonisation infectieuse
• Évaluation du retentissement digestif et nutritionnel
• Évaluation d’autres atteintes spécifiques

Question 54

Retentissement pulmonaire et ORL :

Quels examens paracliniques pratique-t-on ? (5) (lequel est systématique /5ans)

Answer 54

• GDS, sat nocturne en O2 (si atteinte respiratoire évoluée)
• Radio tho
• TDM pulmonaire : si besoin+ systématique/5 ans, pouvant montrer :
  * Sd bronchique, DDB, atélectasies, opacités micro- et macronodulaires, impactions mucoïdes, ADP médiastinales
• EFR : test de réversibilité aux bronchodilatateurs:
  * sd obstructif : ↓° VEMS et débit expiratoire maximal 25–75 %, ↑° résistances des voies aériennes +
  * sd restrictif : ↓° capacité vitale fonctionnelle, CPT et distension pulmonaire (↑° vol résiduel)

Question 55

Évaluation de la colonisation infectieuse :

Par quels examenes ? (2) à quel rythme ?

Answer 55

• ECBC sur expectoration profonde : au mieux /3 mois et avant tte ATB pour exacerbation
• Dépistage aspergillose bronchopulmonaire allergique : sérologie aspergillaire, IgE totales et spécifiques aspergillaires

Question 56

Évaluation du retentissement digestif et nutritionnel :

par quels examens ? ((6)

Answer 56

• NFS, albuminémie, IGF1
  Fct° hépatique : TP, transaminases, γGT, échographie hépatopancréatique ;
  Fct° pancréatique endocrine : Glycémie ± Hglycémie provoquée par VO (˃10 ans)
  Malabsorption :
• Stéatorrhée (à discuter au cas par cas si prise pondérale non satisfaisante)
• Vitamines liposolubles, vitamine D (25[OH]D3)++

Question 57

Quelles autres atteintes évalue-t-on ? (2)

Answer 57

• Age osseux, ostéodensitométrie osseuse dès 8 ans
• ETT : exceptionnelles myocardiopathies et surveillance en cas de chambre implantable

Question 58

Traitement sur le plan respiratoire :

Quel ttt systématique+++ pour diminuer l’encombrement des VA ?

Quelles sont les reco pour une bonne qualité de l’environnement respi ?

Quelle autre RHD ?

Quelles aides respiratoires possibles ? (2)

Quel ttt de dernier recours ?

Answer 58

• Kiné respiratoire, systématique : svt précédée d’aérosols de mucolytiques comme la rhDNase (Pulmozyme®)

Reco pour une bonne qualité de l’environnement respi :

• Hygiène domestique
• Réduction p° allergénique
• Eviction du tabac
• Mode de garde individuel plutôt que collectif (éviter viroses respiratoires pdt 1re année de vie)
• Poursuite activité physique adaptée aux performances est recommandée
• OLD si stade IRespi chronique +/- VNI si hypercapnie > 55mmHg
• Transplantation pulmonaire

Question 59

PEC infectieuse :

L’ATB est -elle probabiliste ?

Quelle durée de l’ATB ?

Faut-il vacciner l’enfant comme n’importe quel autre ?

Y a-t-il des vaccinations ciblées supplémentaires ? +++

Answer 59

• ATB au maximum adapté au germe isolé sur ECBC ++
• Durée : 2-3 semaines
• Respect calendrier vaccinal

Vaccinations ciblées essentiel:

• Grippe tous les ans +
• Pneumocoque +
• Hépatite A
• +/- varicelle si abs ATCD clinique

Question 60

PEC digestive :

Quel ttt en cas d’insuffisance pancréatique exocrine ?

Quel ttt d’une atteinte hépato-biliaire ?

Answer 60

• Opothérapie pancréatique = gélules de pancréatines
• Acide ursodésocycholique

Question 61

PEC nutritionnelle :

Comment doivent être les apports énergétiques totaux ?

Quelle attitude si défaillance nutritionnelle ?

Quelle supplémentation indispensable ? +++

Quel autre apport doit être systématique chez le nourrisson ?

Answer 61

• Apports énergétiques tot doivent être ˃ apports/j recommandés pour enfant sain, 120–150% Aide diététicien précieuse
• Si défaillance nutritionnelle : débuter nutrition entérale
• Supplémentation vitamines liposolubles indispensable (vitamines A, E, D et K) + compléments en sodium surtout si forte chaleur où la déperdition sudorale est maximale

Lait a un apport protidique et sodé insuffisant =˃

• Nécessaire d’apporter du sel de manière systématique chez le nourrisson avant la diversification (environ 2 meq/kg/j en plus du lait) +
• Proposer à boire systématiquement des solutions de réhydratation

Question 62

Quelles autres mesures essentielles ?

Answer 62

Éducation thérapeutique
- → autonomisation avec pour objectifs :
* Compréhension maladie et son évolution (complications)
* Connaissance + bonne observance ttt de fond
* Planification consultations de suivi et des dépistages

• *Soutien psychologique et mesures sociales :**
• Attentif au vécu de la maladie par l’enfant et sa famille
• Aide associations +++ (par ex. : Vaincre la Mucoviscidose)
• PEC 100 % par la Sécurité sociale
• +/- PAI (projet d’accueil individualisé) : gestion optimale ttt et d’une éventuelle complication aiguë en milieu scolaire

Question 63

Suivi :

Quel rythme de suivi en consultation ? Quel ryhtme de surveillance paraclinique ?

Quelle freq des TDM pulmonaire ?

Answer 63

• Consultation /3 mois + évaluation paraclinique 1/an
• Suivi multidisciplinaire systématique dans centres spécialisés = CRCM ++ =˃ meilleure PEC, amélioration pronostic et qualité de vie
• Pulmonaire : TDM tho /5ans