Atrofia Muscular Espinhal

Question 1

Definição

Answer 1

• autossômica recessiva (gene SMN1 no cromossomo 5q) -> menor produção da proteína SMN - 95-98% casos com deleção em homozigose do SMN1; 2-5% deleção em um alelo e mutação em outro do gene SMN1
• SMN -> montagem do spliceossomo, sinalização celular, reparo DNA
• SMN2 produz menos 10-20% da SMN (splicing retira exon 7 na maior parte dos transcritos gerando proteína disfuncional) - quanto mais cópias, melhor prognóstico (1-4)
• história familiar pode ser ausente porque a frequência de portadores é alta
• Sd NMI (reflexos distais podem estar diminuídos) -> fasciculações de língua e poliminimioclonus
• AME não 5q = pode ser autossômica dominante, recessiva ou ligada ao X

Question 2

Formas

Answer 2

• tipo zero: pré natal; expectativa de vida < 1 sem
• tipo 1 (Werdnig-Hoffmann): até os 6 meses de idade, não senta, grave insuficiência respiratória
  1A: início fetal, não faz rolamento, sobrevida < 6m
  1B: 3m, sobrevida < 2a
  1C: 3-6m, sobrevida < 2a
• tipo 2 (forma intermediária): 6m aos 18m, senta mas não anda, curso lentamente progressivo
  2A: 6-18m, senta sozinho
  2B: 6-18m, senta sozinho, consegue ficar em pé
• tipo 3 (Kugelberg-Welander): após 18m, atinge marcha, forma leve e lentamente progressiva - padrão pseudomiopático
  3A: < 3 anos
  3B: > 3 anos
• tipo 4: início > 21 anos, lentamente progressivo, tipicamente 3a -4a déc de vida

Question 3

Diagnóstico

Answer 3

• suspeita de AME -> MPLA
  se zero cópias SMN1 = AME
  se uma cópia = solicitar seq genético para identificar mutação de ponto para confirmar heterozigose composta = AME
  se duas cópias = muito raro ser AME, mas pode ser 2 mutações

Question 4

Tratamento

Answer 4

1. Spinraza (nusinersena):
   ENDEAR (tratamento com 1s-7m), CHERISH (2-12a), NURTURE (0-6 sem - presymptomatic)
   - PCDT: para tipo 1 e 2 + pré sintomáticos com até 3 cópias
   - oligonucleotideo antisense que se liga ISS-N1 silenciando essa região que promoveria splicing com retirada exon 7 -> manutenção do exon 7 no mRNA = maior transcrição de SMN2
   - intratecal: 4 doses nos primeiros 2m e após manutenção a cada 4m
   - constipação, infecções respiratórias, toxicidade renal/proteinúria, plaquetopenia e anormalidades coagulação
2. Risdiplam
   FIREFISH (1-7m) e SUNFISH (2-25a AME tipo 2 ou 3 sem deambular)
   - atua em prot moduladoras do splicing do exon 7
   - vantagem: mólecula peq que dá pra adm oral com ação sistêmica 1xd
   - PCDT: tipo 1, 2 ou pré sintomáticos
   - rash, diarreia e úlceras orais, potencial teratogenicidade/alteração espermatogênese, em AME tipo 1 infecções respiratórias, constipação, vômitos
   - sem exames de controle
3. Terapia Gênica
   - zolgesma = fornecimento gene SMN1 por vetor viral sem integrar ao genoma
   - pacientes < 2 anos (FDA)
   - dose única EV
   - gastroenterite, elevação de transaminases (monitorar por pelo menos 3m), plaquetopenia leve/ microangiopática trombótico
   - medida títulos Ac AAV9 pré tratamento -> acima de 1/50 contraindicado (pode testar novamente em 30-45d)
   - evitar vacinas vírus vivo atenuado
   - prednisolona 1mg/kg iniciada no dia anterior da infusão até 28d - desmame após se transaminases nl

Sem estudos de comparação direta.