Distrofinopatias

Question 1

Epidemiologia e Aspectos genéticos

Answer 1

• incidência 1-3,5 a 5 mil/ano; prevalência 3 casos a cada 100 mil
• 1/3 mutações DMD de novo; deleção ou duplicação no gene DMD
• mulheres -> carregadoras, mas podem ser sintomáticas raramente: Turner, inativação do X normal, dissomia parental e heterozigose composta
• mutações podem gerar fenótipo mais leve (missense ou in-frame) ou mais grave (nonsense ou frameshift)
• exceções a essa regra (10%): frameshift ou nonsense antes do exon 8 (presença de sítios de tradução alternativos), variantes próximas ao exon 44 (low-level spontaneous skipping) e mutações in-frame que alteram domínios ligantes ou interativos, gerando uma proteína não funcional
• além disso: genetic modifiers do fenótipo: SPP1, CD40 e LTBP4

Question 2

Patogênese

Answer 2

• distrofina - localizada no lado citoplasmático da membrana plasmática; 4 domínios funcionais, faz parte do dystrophin-associated protein (DAP) complex -> conecta actina intracelular com a lâmina basal até a matrix extracelular, estabilizando a membrana durante a contração mm
• perda da distrofina = desestabilização do sarcolema, com aumento da permeabilidade da membrana e dano celular

Question 3

Quadro Clínico em Mulheres

Answer 3

• fraqueza e mialgia
• maior risco de envolvimento cardíaco (cardiomiopatia dilatada)
• todas carregadoras necessitam de aval cardíaca)

Question 4

Duchenne

Answer 4

• atraso motor, atraso para deambulação (>18m) ou marcha anormal
• toe-walking persistente, quedas frequentes, dificuldade de acompanhar ao correr, levantar do chão, escalar
• fraqueza proximal (Gowers), marcha anserina com lordose lombar, aumento de panturrilhas (pseudohipertrofia), contraturas com a progressão
• sem acometimento de pares cranianos (exceto XI)
• cadeira de rodas geralmente antes dos 13 anos
• menos comumente atraso cognitivo/linguagem
• elevação DHL, transaminases
• mediana sobrevida 28 anos

Question 5

Becker

Answer 5

• perda da deambulação > 15 anos
• início dos sintomas pode ser na infância até adultos jovens
• envolvimento cardíaco pode ser proeminente e não se correlaciona com envolvimento mm
• fenótipo com envolvimento primariamente cardíaco - ICC em adolescente sem envolvimento muscular

Question 6

Diagnósticos Diferenciais

Answer 6

• LGMDs (sarcoglicanopatias - LGMD 2C-2F, fukutina - LGMD 2I)
• Atrofia muscular espinhal
• Pompe
• Distrofia muscular Emery-Dreifuss
• Distrofias mm congênitas

Question 7

Diagnóstico

Answer 7

• CPK muito elevada (5-10x VR)
• Bx (ex. em casos de incongruência entre clínica e mutação, medida de de resposta terapêutica): degeneração com regeneração ativa e crônica, fibrose endomisial e acúmulo de gordura + fibras hipercontraídas + painéis imunohistoquímicos (distrofina, spectrina sempre presente e utrofina aumentada em distrofinopatias)
• USG/RM: edema e inflamação seguidos de infiltração gordurosa mm - podem ser usados para monitorizar progressão da doença
• dx: teste genético MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification, tipo um PCR) e NGS (next-generation sequencing)

Question 8

Manejo

Answer 8

• aval cardíaca: anormalidade ECG, cardiomiopatia dilatada (fibrose endocárdica); idealmente ECG e RM cardíaca - uso de iECA/BRA precoce (geralmente aos 10 anos)
• aval respiratória: implementação precoce de técnicas de recrutamento de volume, assistência a tosse, suporte ventilatório noturno (CVF < 50% e/ou AOS ou outro distúrbio respiratório do sono) e diurno (incluir se dispneia, SO2 < 95% e/ou PaCO2> 45)- espirometria pelo menos 2x/ano para pacientes que não deambulam ou se CVF < 80%
• vacina anual de influenza e pneumo
• imagem de coluna de controle para avaliar fraturas vertebrais e indicação de bisfosfonado EV , aval ortopédica para manejo de contraturas e escoliose
• aval motora: teste de 6 minutos de caminhada, medição do tempo para levantar, North Star Ambulatory Assessment
• aval cognitiva e psiquiátrica

Question 9

Tratamento - Corticoide

Answer 9

• CE: pred 0,75mg/kg/dia ou 5mg/kg 2x/sem (sab e dom) ou 10 dias com/10 dias sem na dose normal
• deflazacort 0,9mg/kg/d (menor ganho de peso, mas maior risco catarata)
• deve ser iniciado antes do declínio motor (3-5 anos geralmente; talvez melhor em >2a)
• dose máx deflazacort 36mg, sem dose máx de pred
• eficácia: ganho médio de 2 anos de deambulação, manutenção força MMSS, atraso uso ventilação invasiva, atraso na escoliose
• atentar a insuficiência adrenal
• vamorolone = análogo esteroide inibidor NF-kB - 6mg/kg/dia - equivalente manutenção da força, mas reduz risco de osteoporose e perda da estatura final

Question 10

Tratamento - Terapia Genica

Answer 10

• exon skipping ou salto de exon (Duchenne que deambulam): restauração do molde de leitura em pacientes com mutações out-of-frame - ex. eteplirsen (exon 51), golodirsen (exon 53), vitolarsen (exon 53) e camimersen (exon 45) - site DOVE DMD
• stop-codon readthrough (mutações nonsense): atalureno - pacientes que deambulam > 2a, mas foi comparado pacientes com stop codon usando ataluren vs pacientes com outras mutações
• givinostat -> menor atividade de histona acetilases -> maior expressão de genes envolvidos em regeneração muscular

Question 11

Microdistrofina

Answer 11

• localizações mais importantes: actin binding (exon 2-8), syntrophin binding (exon 71-79)
• microdistrofina -> ideia de repor as regiões mais importantes
• Sarepta Theurapeutics - aprovação acelerada no FDA
• pacientes com mutação dos exon 8 e 9 -> excluídos pois relacionados a desfechos graves (miosite imunomediada)

Question 12

Tratamento - Proteção Cardíaca

Answer 12

• efeito após 10 anos de uso
• todos a partir dos 10 anos ou antes se sintomas ou alteração cardíaca
• padrão-ouro: RM com fibrose intersseptal anual idealmente