Neuropatias Hereditárias

Question 1

Quando suspeitar de neuropatia hereditária?

Answer 1

• neuropatias crônicas com predomínio distal (sensitivo ou motoras) + reflexos diminuídos e deformidades em pés
• menos queixas sensitivas positivas
• evolução lenta

Question 2

Tipos CMT

Answer 2

CMT 1 = desmielinizantes e autossômico dominantes
CMT2 = axonais (dominantes)
CMT3 = Dejerine-Sottas
CMT4 = recessivos e desmielinizantes
CMTX = padrão intermediário

Acomete 1:2500 pessoas (hereditária mais comum)

Question 3

CMT - Quadro clínico

Answer 3

• polineuro lentamente progressiva, comprimento-dependente, simétrica, com fraqueza motora e atrofia predominantes mais do que alt sensitivas + deformidades (pé cavo, dedos em martelo -> atrofia mm intrínseca)
• pelo menos 1/3 com início na primeira infância (geralmente formas recessivas) até formas em adultos mais velhos (ex. CMT2)
• formas recessivas podem ser mais rapidamente progressivas, mimetizando CIDP principalmente em crianças
• outros sintomas: neuropatia óptica (MFN2), nefropatia (INF2), acometimento SNC (GJB1), perda auditiva
• bx: bulbo de cebola
• Qt podem descompensar CMT - ex. vincristina, taxanos

Question 4

CMT - Genética

Answer 4

Principais mutações (90% de todos os dx):
- CMT1A -> PMP 22 duplicação (também da HNPP, mas deleção) - 70% dos casos de CMT1
- CMT1B -> MPZ
- CMT1X -> variações GJB1
- CMT2A -> MFN2
Painéis, exoma ou genoma completo -> exoma pode perder deleções, duplicações (ex. CMT1A), variantes intrônicas, e repetições de trinucleotídeos

Question 5

CMT - Considerações pediátricas

Answer 5

• formas neonatais (podendo ter acometimento respiratório e bulbar) , infantis (Dejerine-Sottas = CMT 3)
• suspeitar em quadros de distúrbios da marcha, atraso no desenvolvimento motor com linguagem e cognição normais

Question 6

CMT Desmielinizantes (CMT1)

Answer 6

ENMG: velocidades de condução motora < 38m/s - alguns subtipos de CMT podem ter bloqueio de condução e dispersão temporal - ex. GJB1*, FIG4, PCK2, mas raro em causas hereditárias
DD: CIDP

1. CMT1A = mais comum (37% de todos CMT)
   - autossômica dominante por duplicação do gene PMP22 (proteína estrutural da bainha de mielina)
   - geralmente início nas 1as duas déc de vida
   - deformidades em até 90% (pés, atrofia em garrafa de champagne)
   - história familiar geralmente negativa
   - nn palpáveis fora de pontos de entrapment
   - formas atípicas CMT1A = hipotonia em crianças ou late-adulto-onset, raramente acometimento VIII
2. CMT1B = variações MPZ - clinicamente similar ao CMT1A mas também com fenótipos intermediários e later-onset axonal

Question 7

CMT axonais (CMT2)

Answer 7

• 30% dos confirmados geneticamente
• apresentação clínica similar, mas com início mais tardio
• CMT2A = mais comum autossômico dominante (3-4% dos CMT); mut MFN2 - pode apresentar neuropatia óptica, déficit auditivo, paralisia de corda vocal, fraqueza diafragmática, sinais de NMS

Question 8

CMT recessivas (CMT4)

Answer 8

• < 10% dos CMT
• geralmente desmielinizante
• idade de início mais precoce e curso mais progressivo
• também com fraqueza proximal (além de distal) + escoliose
• variações SORD = uma das mais comuns - quadro predominantemente motor, pode ser axonal, fraqueza para flexão plantar

Question 9

CMT ligado ao X (CMTX)

Answer 9

• 10-15% dos CMT
• dominantes e recessivos
• CMTX1 = dominante, 2o CMT mais comum (após CMT1A), quadro mais grave em homens; variações GJB1
  Quadro clínico similar CMT1A, mas de início na adolescência, com fraqueza e atrofia tentar proeminentes; pode estar associado a eventos stroke-like ou ADEM-like = déficits neurológicos transitórios e alterações reversíveis de substância branca (centro semioval simétrico, corpo caloso)

Question 10

HNPP

Answer 10

• neuropatia hereditária sensível a pressão
• mononeuropatias episódicas, indolores, multifocais em sítios de compressão
• maior parte dos casos: mutação autossômica dominante deleção PMP22 - penetrância incompleta
• prevalência: 7,3-15 a cada 100 mil pessoas (uma das neuropatias hereditárias mais comuns)
• início na adolescência ou adultos jovens normalmente
• história familiar normalmente presente
• nn mais afetados: peroneal > ulnar > mediano; plexopatia braquial em 1/3, neuropatias cranianas raras
• resolução em poucas semanas, mas pode deixar sequelas
• ENMG: redução velocidade focal em sítios de compressão, por vezes com bloqueio de condução
• Bx (raramente necessária): tomacula = camadas irregulares de mielina resultando em segmentos hipertróficos em aspecto de salsicha
• T: evitar compressão
• DD: CIDP multifocal, NMM, vasculites, DM

Question 11

Neuropatia Motora Hereditária (HMN/SMAd)

Answer 11

• envolvimento somente motor e predomínio distal
• qualquer padrão de herança
• fraqueza e atrofia comprimento dependentes lentamente progressivas com reflexo ausente ou diminuído nas primeiras 2 déc de vida
• geralmente sem sintomas bulbares ou respiratórios
• nova forma recessiva COQ7 - com sinais de NMS -> potencialmente tratável (deficiência tecidual de Coq10)
• DD: ELA e AME - mas os achados neurogênicos crônicos são distais e simétricos nas neuropatias motoras hereditárias; CMT axonal, SPG, miopatia distal

Question 12

Neuropatia Hereditária Sensitiva e Autonômica (HSAN)

Answer 12

• acometimento sensitivo - motor e autonômico variável
• ulcerações cutâneas graves, alguns com insensibilidade a dor, outros com dor radicular/neuropática intensas, eritromelalgia = dor e eritema sensíveis a temperatura
• autossômicas dominantes ou recessivas
• HSAN1 = mais comum - geralmente causada por mutações missense no gene SPTLC1 ou SPTLC2 (dominantes) -> ferimentos indolores na adolescência, às vezes com necessidade de amputar o membro + artropatia Charcot
  T em SPTLC1 = oral l-serine (menor produção de desoxifingolipidios neurotóxicos)
• HSAN2-6 e 8 = recessivas
• HSAN2 = insensibilidade a dor e anosmia na infância
• HSAN3 (Riley-Day síndrome) = disfunção autonômica proeminente de início ao nascimento
• HSAN4 = prejuízo intelectual e anidrose com hipertermia grave

ENMG: redução amplitudes dos potenciais sensitivos
DD: hanseníase

Question 13

Outros diferenciais genéticos que cursam com neuropatias

Answer 13

• paraplegias espásticas hereditárias - podem ter continua com CMT e neuropatias motoras hereditárias
• SCA - ex. SCA 4 com neuropatia sensitiva axonal
• ataxia Friedreich - acometimento coluna dorsal
• ataxia-telangiectasia (coreoatetose, imunodeficiência) - neuropatia sensitivo-motora axonal distal
• neuropatia axonal gigante - gene GAN - neuropatia + ataxia/nistagmo + sintomas bulbares + dismotilidade TGI + cabelo enrolado + sinais NMS
• CANVAS (expansão intrinca RFC1) - neuropatia semelhante a Friedreich + tosse crônica e sintomas vestibulares/cerebelares
• doenças mitocondriais, lisossomais (Fabry, Krabbe, leucodistrofia metacromática)
• amiloidose TTR

Question 14

Fabry

Answer 14

• lisossomal, ligada ao X, alfa galactosidase A
• neuropatia de fibras finas, ENMG pode ser normal
• hipo/hiperhidrose, angioqueratomas, córnea verticiliata, crises de dor lancinante em mãos (acroparestesia)
• meninos, pré adolescentes
• com tratamento modificador de doença