Medfödd immunitet Flashcards
Hur många olika antimikrobiella peptider känner man till (som produceras i våra epitelvävnader)?
- Vad har dessa allmänt för funktion i immunförsvaret? 2 st
- Hur snabbt dödar dessa peptider?
800 kända antimikrobiella peptider finns. Peptiderna dödar inom minuter
Funktion - Dödar bakterier och virus genom att
- Förstöra cellmembran
- Inhibera DNA och RNA-syntes.
Vad är Psoriasin?
En antimikrobiell peptid som förhindrar växt av e-coli.
Vad är beta-defensin?
- beskriv mekanismen
En antimikrobiell peptid som skapar porer i cellmembran.
Defensinet har hydrofil och hydrofob del. Sätter sig i cellmembran med sin hydrofila del, med hydrofob del mot fosfolipidernas lipidhuvuden. Skapar en por.
Vilka molekyler, receptorer, kan detektera PAMP?
- vad står pamp för?
PAMP = pathogen associates molecular pattern
PAMP detekteras av PRR på immunceller, eller av lösliga molekyler (antimikrobiella peptider, akutfasproteiner)
Vad är DAMP?
Damage associated molecular pattern
- DAMP är ämnen som är del av eller produceras av döda/döende celler. Är signal för immunceller att något skadligt sker i kroppen
Vilka immunceller uttrycker PRR av olika slag?
- makrofager
- B-celler
- Dendritiska celler
- Mastceller
- Granulocyter
- vissa T-celler
PRR
- beskriv TLR. Vad står TLR för?
- Vilken PAMP känner TLR-4 igen specifikt?
TLR - toll like receptor
- är en PRR som består av en leucinrik domän extracellulärt, en membrandomän och en TIR-domän intracellulärt.
- Extracellulär del känne igen PAMP.
- TLR bildar DIMER - antingen HOMO eller HETEROdimer.
TLR-4 är en receptor som specifikt känner igen LPS - lipopolysackarider på bakterieytor - gramnegativa bakterier.
TLR-4 homodimer intracellulär, som finns i endosom/lysosom däremot känner igen
- virala proteiner
TLR
- vilken transkriptionsfaktor stimuleras oftast när en TLR aktiveras?
- vilka effekter får en stimulering av TLR gernerellt?
När TLR binder PAMP aktiveras ofta
- NF-KB transkriptionsfaktor
Nf-KB inducerar
1.
inflammatoriska gener = cytokiner som t.ex. TNF, IL1, IL6
- kemokiner
- endotel adhesions molekyler
- co- stimulatoriska molekyler (CD80/86) t.ex. APC som ska aktivera en Th-cell
= AKUT inflammation och stimulering av adaptivt försvar
Vad är IRF- transkriptionsfaktor?
- när TLR aktiveras, vad händer om denna transkriptionsfaktor aktiveras i cellen?
IRF-vägen inducerar antiviralt läge i en cell som svar på att t.ex. endosomalt TLR3 eller TLR7 binder virus-DNA.
- även inflammation induceras (nf-KB vägen)
Vad är C-typ lectin?
- vad känner dessa igen för PAMP?
- vad blir effekten av stimulering?
CLR känner igen kolhydratstrukturer på mikroorganismer (svamp, bakterie)
- CLR finns bara transmembrant i en cell (i cell membranet)
CLR aktiverar
- ofta fagocytos
- men också inflammation genom nf-kb
Nämn dem två olika PRR som endast finns i en immuncells cytoplasma.
- NOD-lika receptorer (NLR)
2. RIG-1 lika receptorer
Vad är NOD1?
- vad händer när den dimeriserar?
- vad känner denna igen specifikt för PAMP?
NOD-1 är en NLR som finns i cytoplasma. Den binder till DAP (fragment av peptidglykan på baktriecell)
- när en DAP binder dimeriserar NOD1 och aktiverar transkription av proinflammatoriska gener
- NFKB och IFR-vägen
NLRP3 = inflammasomen
- vilka PAMP kan aktivera NLRP3?
- beskriv hur NLRP3 bildas och vilka nedströms signaler den aktiverar.
NLRP3 finns i cytoplasman. Är en NLR. Kan aktiveras
av:
- sterila material som ATP, glukos, amyloid beta, miljöfaktorer - tex. UV-ljus, siliva, asbest
- patogener - t.ex. bakterie DNA, RNA. Virus RNA, svamp
Bildning
- NLRP3 är en multimert proteinkomplex. Inom NLRP3 finns Caspas 1.
Aktivering
- PAMP måste aktiveras t.ex. TLR. Samtidigt måste PAMP ta sig in till cellen, t.ex. joner, partiklar, ATP.
- PAMP aktiverar PRR –> genererar pro-cytokiner
- Signal 2 - När t.ex. ATP flödar in, aktiveras inflammasomen. Caspas 1 blir då aktivt som klyver pro-cytokinerna som genererats genom signal 1 (PRR)
- Caspas 1 kan även inducera pryoptos - pro-inflammatorisk celldöd
Resultat
- pro-inflammatoriska cytokiner frisätts från cellen
- cellen dör –> mer ämnen frisätts som inducerar inflammation
RIG-1-lika receptorer
- hur många kända finns?
- vad har RIG-1 för funktion?
Totalt känner man till 3 stycken. Dessa är cytoplasmatiska PRR.
RIG-1 är mest känd. Känner igen när cellen infekterats, genom att den binder dsRNA från virus. Detta aktiverar nf-kb och därmed pro-inflammatorisk respons + interferoner
DAMP frisätts från nekrotiska celler.
- Vilka receptortyper aktiverar DAMP?
- vad blir resultatet av aktiveringen generellt?
DAMP frisätts från nekrotisk cell. DAMP kan binda antingen TLR, eller RAGE (en annan typ av transmembran receptor)
Gemensamt för båda vägar är att pro-inflammatoriska cytokiner frisätts genom aktivering av gentranskription.
Vilka celler är bra på att fagocytera i det medfödda försvaret?
Beskriv fagocytosmekanismen.
Celler
- Neutrofiler
- Makrofager (monocyter)
- DC
Fagocytos - för att eliminera EXTRACELLULÄRA patogen
- PRR känner igen PAMP. PRR aktiverar invagination av cellmembranet
- Bakterie tas upp i en fagosom. Fagosomen fuserar med lysosomen.
- I lysosomen bryter enxymer ner bakterien pga lågt pH.
- Överblivet skräp släpps sedan ut i omgivnignen
Mastceller och granulocyter kan aktiveras av både medfödd och adaptivt försvar. Hur?
Medfödd
- de har PRR –> pro-inflammatoriska cytokiner produceras –> ökar innehåll i granula
Adaptivt
- de har Fc-receptorer som kan binda antikroppar. Detta sensitiserar cellerna, dvs när patogen binder in till den receptor-bundna antikroppen aktiveras proliferation och degranulering
- detta inducerar en KRAFTIG degranulering mot extracellulärt patogen €
Vad är NK-celler?
- vad är deras funktion?
- hur stor andel av lymfocyterna är dem i perifiert blod?
- de kan aktiveras på två sätt. Vilka? Nämn dessa två bara.
NK celler är lymfocyter med cytotoxiska granula. Dessa kan döda förändrade celler genom att inducera apoptos ffa tidigt i ett immunsvar.
- känner igen virusinekterad och tumörceller, samt skadade celler
- 5-10 % av lymfocyter är NK-celler
Aktivering
- Snabb NK-receptor medierad igenkänning (primärt immunsvar)
- ADCC (genom adaptivt försvar)
Beskriv hur en NK-cell aktiveras genom NK-receptor medierad igenkänning, av en virusinfekterad cell.
- Alla celler i kroppen har MHC-1 som visar vad som tillverkas i cellen. När en cell infekteras nedregleras ofta MHC-1
- En NK-cell binder till en kroppsegen cell dels genom en receptor för MHC-1. En receptor för en aktiverande ligand (på målcellen). MHC-1 är en negativ signalering för NK-cellen. Därmed aktiveras inte NK-cellen när den stöter på en frisk cell
Virusinfekterad cell
3. Nedreglerad MHC-1. Endast aktiverande signal fås in i NK-cellen
Alternativt - att cellen uppreglerar (inte nedreglerar MHC) stress-ligander som är aktiverande för NK-cellen.
Vad händer om en virusinfekterad cell frisätter Interferon 1 och en NK-cell är i närheten och binder detta?
Interferon 1 kommer att aktivera NK- cellen att prolifirera och differentiera. De börjar då uppreglera cytotoxiska granula. T.ex. dödar NK-cellen virusinfekterad cell med NK-receptor medierad igenkänning.
Beskriv mekanismen för hur en NK-cell kan aktiveras att döda genom adaptivt immunförsvar (dvs sekundär infektion)
Antibody dependent cytotoxicity - ADCC
NK-celler har Fc-receptorer som kan binda en IgG antikropp. IgG kommer i sin tur binda till antigen på en målcell. Detta aktiverar cytotoxisk aktivitet i en NK-cell —> granzym perofrin –> apoptos hos målcell
