MHC och antigen-presentation Flashcards
Vilka interaktioner gör att en aktiverad CD8 TC attackerar en infekterad cell när den binder infekterade cellen?
Virusinfekterad cel uttrycker virusproteiner på MHC-1. CD8 TC binder med CD8 och TCR till virusinfekterad cell och dödar.
Beskriv MHC-1 proteinstruktur och hur ett antigen binder.
- hur många aa är antigenpeptiden?
- vad krävs för specifika aminosyror för att ag-bindning ska ske och i vilka specifika positioner sitter dessa på antigenpeptiden?
En transmembrandomän som innehåller den antigenbindande fickan
- består av alfa 1 + 2 + 3 domäner.
En domän som inte binder antigen - beta 2 mircoglobulin
Antigenbindning
- Pitabröd-struktur = ag sticker inte ut på sidorna från fickan mellan alfa 1 och 2.
- ag är vanligen 9 aa stor
- krävs ankar-aminosyror i nyckelpositioner peptiden som binder komplementärt till fickan. Dessa ankar-aa finns i antingen variant 1 av peptid : pos 2,3 och 9. Variant 2 - ankar aa i pos 2 och 9.
- aa i Pos 9 två måste vara hydrofob!
Hur ser ett antigen ut som bundit till MHC-1 rent bildmässigt talat? Och vad har det för betydelse till att en TCR på CD8 ska kunna binda till antigenet?
Peptiden sitter fast med sina ankar-aa i “golvet! av fickan. Sedan uppstår en utbuktning av aminosyrorna mellan ankar-aa som gör att TCR på Cd8+-TC kan interagera lätt
Beskriv strukturen av MHC-2.
- Hur binder ag i fickan och mellan vilka domäner binder ag?
- Hur många aa är ag och vilka aa i antigenet binder i ag- fickan?
- Varför kan fler ag visas på MHC-2 jämfört med MHC-1?
Består av 2 stycken transmembran-polypeptider
- b1-b2
- a1-a2
- mellan a1 och b1 finns antigenbindande ficka.
Fickan
- är som ett korvbröd - ag-peptid sticker ut på sidorna och ag är klistrat helt i golvet av MHC-2.
Antigen peptid
- 13-18 aa lång
- de 13 centrala aa binder i fickan
- mindre konservering av aa-bindande ficka = högre variation i hur många antigen som kan presenteras. Pga ankar-aa måste finnas för MHC-1.
På vilken kromosom finns MHC-lokuset? kuggis
Kromosom 6
beta-2 mikroglobulin som finns i MHC-1 finns på kromosom 15
Beskriv MHC-lokuset hos människa.
Generna ligger i lokuset enligt ordning
- HLA 2,3,1
HLA 2
- HLA-DP, DQ och DR. Var av dessa innehåller alfa 1-2 och beta 1-2
HLA 3
- innehåller komplement-gener och TNF-lymfotoxin
HLA 1
- HLA-B, C och A. Innehåller alfa-globulinerna kedjan.
- (beta2 mikroglobulin på kromosom 15)
MHC-lokuset innehåller också icke klassiska MHC-molekyler. Vad betyder det?
- ge exempel på två sådana proteiner. Kommer mer i detalj i annat flashcard.
Dessa gener har en indirekt funktion i antigenpresentation.
t-ex- HLA-DO och HLA-DM
Varför är det liten sannolikhet för rekombinering av MHC-gener vid nedärvning?
Pga alla MHC-gener (förutom beta 2 mikroglobulin) ligger mycket nära varandra inom samma lokus i kromosom 6. Därför ärvs alla MHC-gener ner direkt från den ena av de två kromosomerna.
MHC-gener är mycket polymorfa i en population. Var i MHC-molekylen finns polymorfismen?
Polymorfismen sitter i den antigen bindande fickan i MHC-molekylerna.
Det är vanligt att man i utavlade populationer har en heterozygot haplotyp av MHC-gener. Vad menas med det?
Haplotyp = den uppsättning av MHC-gener man har ärvt från mamma och pappa Heterozygot = man ärver olika MHC-varianter från mamma jämfört med pappa
Generna för alla MHC-klasser är co-dominanta. Om man är heterozygot för alla MHC-gener, hur många MHC-1 / 2 varianter kan man då uttrycka?
MHC-1
- tre loki - HLA a b och c.
- vi har totalt 2 st kromosomer som har dessa.
2X3 = 6 olika MHC-1 molekyler kan uttryckas
MHC-2
- tre loki: DP, DQ och DR per förälder ärvs. Varje D innehåller 1 alfa och 1 beta.
- Totalt från båda föräldrar ärver man 6 olika D. Totalt kan 12 olika kombinationer fås av MHC-2.
Förutom att man kan uttrycka 12 olika MHC-2 om man är heterozygot för MHC-2, kan man få ytterligare variation kan finnas i en population för en specifik MHC-2 gen.
Vilken gen?
MHC-2
- DR-genens betakedja kan finnas i en population i flera olika polymorfismer.
Hur många olika alleler för MHC 1 inom populationen har man hittat?
Hur många möjliga haplotyper kan detta ge i en population?
15000 olika alleler finns kända inom populationen. Ger en mölighet till 40 miljarder MHC-1 haplotyper.
Vad är fördelen med att många olika polymorfismer av MHC molekyler finns i en population?
Att inom en population kan många olika antigen presenteras. Därför minskar man känslighet för infektioner (intracell och extracell). Därför kan man skydda en population. Men specifika individer kommer naturligtvis dö.
Vilka celler uttrycker
- MHC1
- MHC2
MHC-1
- uttrycks av alla celler med cellkärna (inte trombocyter eller RBC)
MHC-2
- uttrycks av APC (inte bara pAPC) och B-celler
Vilka celler är pAPC och APC som uttrycker MHC-2
- vad gäller specifikt för makrfager i detta sammanhang?
Vid vilka tillfällen presenterar APC och pAPC MHC-2?
pAPC (kan ko-stimulera) - uttrycker MHC-2 och co-stim molekyl konstitutivt
- b-celler, makrofager, dendritiska celler
- makrofager måste dock AKTIVERAS för att uttrycka MHC-2 och ko-stimulatorisk molekyl
APC - uttrycker MHC-2 tillfälligt t.ex. vid infektion
- fibroblaster, gliaceller, beta-celler, thymus epitelceller, intrapeiteliala lymfocyter, endotelceller
Beskriv uppbyggnaden av ett MHC-1 komplex i RER.
- TAP1/2, Calnexin, Tapasin etc.
- Proteasom har brutit ner antigen till peptider. Peptider som passar bra in i MHC-1 väljs ut av TAP1/2 i RER-membranet. TAP1/2 är ett transporprotein som kräver ATP
- dvs peptider med ankar-aa.
I RER- lumen
- MHC-1 alfakedjan binder till ERp57 och Calnexin (chaperoner)
- Calnexin byts ut mot beta-mikroglobulin
- Tapasin och Calreticulin ansluter komplexet. Tapasin gör att komplexet rör sig mot TAP1/2.
- Peptid som släpps in i RER klyvs av ERAP för att den ska bli rätt längd.
- När peptiden är rätt längd binder den in till MHC-1 och Calreticulin, Erp57 och Tapasin släpper. = färdigt MHC-1 + antigen —> golgi —> vesikel till plasmamembranet för presentation.
Beskriv hur ett MHC-2 komplex byggs upp (i en B-cell)
- Vilka icke klassiska HLA-molekyler behövs här för att bilda ett MHC-2 komplex?
- Antigen binds till BCR. Endocytos. Bryts ner i endosomer där pH är surt.
- BCR recyclas.
I ER
- MHC-2 binder Invariant chain som stabiliserar MHC-2.
- MHC-2 + IC går till endosomen och bryts ner till CLIP. CLIP förhindrar ag-inbindning. innan MHC-2 är mogen
- Peptid-ag som finns i en endosom - möter MHC-2 CLIP endosom och går ihop. Ag sparkar ut CLIP när HLA-DM stimulerar detta. HLA-DO gör att detta inte sker (reglerar)
- Peptid binder när HLA-DM stimulerar —> MHC-2 + peptid uttrycks på cellytan
Hur säkerställer korspresentation med T-hjälparceller att inte CD8-celler aktiveras mot själv-peptider som kan presenteras på MHC-1?
En pAPC (DC) måste licensieras. Licensiering sker endast om T-hjälparcellen har en TCR som svarar på ett antigen. Eftersom att inga TCR som svarar på självpeptider på MHC-2 finns, pga selektion i thymus, är detta säkert.
- DC tar upp antigen, t.ex. från en död virusinfekterad cell- DC kommer visa peptiden på MHC-2 för T-hjälparcellen.
- Tjälparcellen aktiveras om den känner igen peptiden på sin TCR. Dvs, det är ingen självpeptid. DC har ko-stimulatorisk effekt och aktiverar Thjälpar. Cd40L.
- Dendritisk cell kommer då uppreglera CD80 och 86 för att kunna binda till CD28 på CTL. Samtisigt visa upp den “exogena” peptiden på MHC-1!!! för naiv CTL.
MHC-molekyler ärvs. De kan binda antigen, men vi har endast ett begränsat antal MHC molekyler som kan uttryckas. Hur kommer det sig att vi kan skydda oss från så många mer olika antigen, än vad vi har i uppsättning av MHC-1 och MHC-2?
Dels uttrycker celler co-dominant alla MHC molekyler som vi har ärvt. Dessa i sin tur kan binda många olika peptider och därför begränsas inte en peptid till en specifik MHC.
Det finns alltså en viss promiskuitet! T.ex. MHC-1 som måste ha ankar-aa. De andra aminosyrorna kan variera inom antigen-peptiden
