Características esenciales del cáncer

Question 1

¿Qué tienen en común todos los tumores malignos?

Answer 1

Las capacidades que adquieren las células tumorales

“Enabling capacities”, carcaterísticas permiten que aparezcan estas capacidades de las células tumorales

Question 2

Qué es un tumor

Answer 2

Una proliferación clonal (tejido cuyas células se comportan de forma anárquica, procediendo de una única célula)

DNA se altera hasta un punto en que la célula pierde capacidades o adquiere otras haciendo que prolifere de forma descontrolada formando un tejido que escapa de todos los controles homeostáticos. Ivasión —> muerte

Question 3

Clonal

Answer 3

No significa que todas las células sean idénticas, ya que una gran característica de los tumores es la inestabilidad genética.

Question 4

Inestabilidad genética

Answer 4

Inicialmente, célula tumoral surge por daño al DNA (mutación 1ª), pero la conversión maligna se asocia con que esa célula es genéticamente inestable = + facilidad para acumular errores genéticos (mutaciones 2ª), tantos, que le dan nuevas capacidades al tumor = malignidad

Question 5

Heterogeneidad tumoral deriva

Answer 5

De la inestabilidad genética

Question 6

Progenie de la “progenitora”

Answer 6

Va acumulando alteraciones genéticas que la hacen cada vez peor, dándole nuevas capacidades al tumor, haciéndolo más maligno.

Question 7

Capacidades tumorales

Answer 7

1. Señalización proliferativa sostenida
2. Evasión de supresores de crecimiento
3. Evasión del sistema inmune
4. Replicación inmortal (telómeros y telomerasa)
5. Inflamación inducida por el tumor
6. Invasión y metástasis
7. Inducción de la angiogénesis
8. Inestabilidad genética y mutación
9. Resistencia a apoptosis y otras formas de muerte celular
10. Desregulación metabólica

Question 8

Proliferación

Answer 8

La proliferación descontrolada es la principal característica de malignidad.

Question 9

Microambiente tumoral

Answer 9

Tumor = (tejido) células tumorales + no tumorales (“estromales, parenquimatosas”, dan estructura al tumor y quitan o ponen a las células tumorales capacidades malignas) —> microambiente tumoral

Question 10

Proteínas en la vía de señalización de la proliferación

Answer 10

Mutación en gen involucrado en vía de proliferación = proteína anómala.

• Proto-oncogen: gen no alterado, previo a la mutación, cuando aún actúa con normalidad.
• Oncogenes: proteínas que en condiciones fisiológicas intervienen en proliferación y cuando se alteran genéticamente favorecen la proliferación en el cáncer

Question 11

¿Qué proteínas intervienen en las vías de señalización de proliferación?

Answer 11

● Factores de crecimiento
● Receptores de estos factores de crecimiento
● Factores de transcripción
● Señales de transducción
● Ciclinas y Kinasas dependientes de ciclinas, que gobiernan el ciclo celular

Question 12

Mutaciones en receptores de factores de crecimiento

Answer 12

La mutación causa que el receptor envíe señales en ausencia de su ligando, haciendo que la célula se esté constantemente replicando.

Question 13

Mutaciones que causan la producción excesiva de una proteína de proliferación

Answer 13

Puede deberse a reordenamientos cromosómicos: trozos de DNA se incorporan a un lugar equivocado, que puede tratarse de un lugar en la vecindad de un promotor génico que siempre está activado.

Question 14

Autocrine-Paracrine Loops

Answer 14

Mutación en célula tumoral (no le influye) → influye sobre la célula estromal → esta a su vez influye de vuelta sobre la célula tumoral→ proliferación.

(Lo que haga la célula estromal sí que influye. Sin fibroblastos, no hay este efecto.)

Question 15

Mutaciones que silencian genes supresores de tumores

Answer 15

La alteración que haga desaparecer o perder la función a un gen supresor de tumores da lugar a adquisición de capacidad proliferativa excesiva.

Question 16

Ejemplos de genes supresores de tumores

Answer 16

Retinoblastoma (Rb): prot siempre presente y ligada a E2F hasta que le llega una señal de proliferación y se fosforila, liberando E2F. Si Rb no estuviera unida, E2F pasaría al núcleo constantemente, induciendo replicación.

p53 (guardián del genoma): se sobreexpresa en respuesta a todo lo que signifique daño celular, y pone parada al ciclo celular para que se repare el daño o sino se puede inducir apoptosis

Question 17

Mutaciones que hagan disminuir la apoptosis

Answer 17

Apoptosis deficiente→ Cáncer

Ser impermeable a señales de apoptosis le permitirá al tumor adquirir la capacidad de proliferar

Question 18

La proliferación descontrolada se da por

Answer 18

Mutaciones proteínas de las vía de señalización de la proliferación
Mutaciones en receptores de factores de crecimiento
Mutaciones que causan producción excesiva de una prot de proliferación
Autocrine-Paracrine Loops
Mutaciones que silencian genes supresores de tumores
Mutaciones que hagan disminuir la apoptosis

Question 19

Inmortalidad replicativa

Answer 19

La longitud de los telómeros determina el número de divisiones

Esta capacidad la adquieren porque activan el promotor de la telomerasa (no se acortan los telómeros)

Question 20

Factores pro-angiogénicos

Answer 20

En el tumor, la proliferación es incontrolada, no sujeta a señales externas. A medida que crecen se va formando un cúmulo de células a cuyo interior no son capaces de llegar los nutrientes.

Hace falta que se conecte a la red sanguínea:
- Atrayendo vasos normales
- Generando vasos normales desde interior, van creciendo y se conectan a la red sanguínea (neoangiogénesis)

Question 21

Neoangiogénesis - células que intervienen

Answer 21

Células hematopoyéticas circulantes (EPCs)

Transforman células mesenquimales del órgano en el que se asientan→ a células con función vascular.

“Sprouting angiogenesis”: hacen que los vasos sanguíneos crezcan como ramas de árbol (producen citoquinas que actúan sobre células endoteliales cercanas —> proliferan)

Question 22

Concepto de tumor como herida

Answer 22

El tumor se manifiesta como una herida, y durante la inflamación, se aprovecha y crece

Aquellos que son capaces de generar más inflamación son más agresivos

Question 23

Requisitos complejos para la metastasis

Answer 23

1. Debilitamiento de uniones intercelulares (ej, debido a mutaciones en la e-cadherina)
2. Degradación de la MEC: mediante la secreción de metaloproteinasas.
3. Migración (intravasación): tienen que ser capaces de infiltrarse
4. Sobrevivir en el torrente sanguíneo (frente al sistema inmune, turbulencias,..).
5. Deben ser capaces de reconocer las puertas de salida (quimiotaxis)
6. Si logran salir y alcanzan el órgano, tienen que soportar las condiciones de crecimiento de dicho órgano (metabólicamente resistente). Anidamiento.

Question 24

Formas de reunir todas las capacidades necesarias para metastatizar y proliferar en otro órgano

Answer 24

La célula tumoral puede adquirirlas por alteraciones genéticas, que son propias

Sino, las células de la vecindad ayudan a conferir estas capacidades al tumor.

Question 25

Epithelial-Mesenchymal transition

Answer 25

Cuando el tumor se desdiferencia, adquiere más capacidad de proliferación (+diferenciados = benignos)

Question 26

Por qué se desdiferencian las células tumorales

Answer 26

Porque se activan genes que tienen que ver con funciones muy específicas de la célula madre (la hacen más indiferenciada)

Por alteraciones genéticas que bloquean señales de diferenciación.

Porque la célula se trans-diferencia: célula diferenciada hacia un linaje, se diferencia hacia otro linaje.

Question 27

¿Cómo se da la transdiferenciación?

Answer 27

Órdenes que estaban silenciadas para producir x proteínas, se activan, mientras que las que estaban activadas y daban el fenotipo anterior, se silencian.

Transformación puede ser completa, pero generalmente es parcial —> explica transición epitelial-mesenquimal: carcinoma va adquiriendo capacidades y morfología de célula mesenquimal (carcinoma adquiere capacidad de salir, metastatizar e invadir)

Question 28

Características de la transición epitelial-mesenquimal

Answer 28

Es vital para invadir y metastatizar
La mutaciones que dan lugar a ello suelen ocurrir en la interfaz entre el tumor y el tejido normal
No da ventaja proliferativa (tumor solo gana capacidad de invadir)

Question 29

Metastatic dormancy (latencia)

Answer 29

Las células que se van metastatizando no crecen ni dan manifestaciones.
Antes de ser detectadas por la aparición de un tumor, estaban en algún lugar del organismo pero no crecían.

Question 30

La metastasis incluye

Answer 30

Epithelial-Mesenchymal transition
Metastatic dormancy (latencia)

Question 31

Mecanismos de evasión del sistema inmune

Answer 31

Falta de Ag que inducen respuesta (si las prot tumorales no son lo suficientemente diferentes)

Falta de expresión HLA por parte del tumor

Inhibición de la presentación antigénica (por parte del propio tumor: no permite que las células dendríticas maduren, presenten los Ag)

Inhibición de citoquinas y migración linfocitaria (si el tumor inhibe la producción de quimioquinas necesarias, LT no saldrán del timo al tumor)

Estimulación de moléc checkpoint (capaces de inhibir al linfocito que los contacta) —> mayoría de tumores crean todo un ambiente microtumoral inmunosupresor

Question 32

Quimioterapia

Answer 32

Para que las células tumorales liberen Ags = reconocimiento

Question 33

Inmunoterapia

Answer 33

Sustancias que inhiben checkpoints y reactivan los linfocitos exhaustos

Question 34

Disregulación metabólica

Answer 34

Tumores tienen que vivir en ambientes muy hostiles, hipoxia severa, dificultad de abastecimiento de nutrientes + necesidades energéticas muy grandes —> célula tumoral cambia su programa metabólico (“efecto Warburg”): glucólisis aeróbica

Las que son capaces de generar glicolisis aerobia = mejores oportunidades supervivencia.

Question 35

¿DNA o epigenética?

Answer 35

La adaptación de la célula tumoral a las circunstancias no es sólo por alt genéticas sino también por alt epigenéticas (sobre todo)

Question 36

Epigenética

Answer 36

Explica por qué, en presencia de los = genes, unas células se diferencian a un tipo y otras a otro.
Modificaciones epigenéticas silencian promotores, enhancers,… Los genes se metilan (+ otras transformaciones epigenéticas) de acuerdo a un patrón.