Factores genéticos responsables de enfermedades complejas

Question 1

Heredabilidad

Answer 1

Detectar cuánto tiene de factores genéticos y de factor ambiental —> estimando heredabilidad.

Se calcula viendo cuánto de la varianza es atribuible a factores genéticos.

Question 2

GWAS

Answer 2

Estudios que permiten conocer los genes implicados en el desarrollo de enf complejas con mucha heredabilidad.

Question 3

Polygenic risk scores

Answer 3

Recoge todas sus variantes genéticas que implican riesgos

Question 4

¿A qué denominamos enfermedades complejas?

Answer 4

Enfermedades multifactoriales (factores poligénicos + factores ambientales). + prevalentes: cáncer, asma, diabetes,…

Question 5

Asesoramiento del riesgo relativo

Answer 5

Se estudia prevalencia de la enfermedad en población general y se compara con prevalencia en una familia (fam/general)

➢ Si la incidencia en la subpoblación de parientes > que en la población general = factores genéticos implicados

➢ Si la incidencia en la subpoblación de parientes < que en la población general = bajo factor genético.

Question 6

Riesgo relativo viene dado por

Answer 6

Lambda (λ)

Question 7

Estudios de heredabilidad en gemelos

Answer 7

Consiste en comparar las tasas de concordancia de una enfermedad en gemelos dicigóticos y monocigóticos.

(2 enfermos = concordantes // uno si, otro no = discordantes)

Question 8

Calculo de heredabilidad en estudios de gemelos

Answer 8

h = 2 x (Cmc - Cdc)

➢ Diferencia clara = heredabilidad elevada. Cuanto > es esa diferencia, > son los factores genéticos
➢ NO hay diferencia clara = variantes genéticas no influyen mucho. Heredabilidad baja

Question 9

Al calcular la diferencia en las tasas de concordancia para estudiar la heredabilidad en gemelos, conseguimos

Answer 9

Eliminar la influencia de factores ambientales casi al máximo. Todo lo que haya de diferencia hace referencia a la genética

Question 10

Cálculo de heredabilidad para rasgos cuantitativos

Answer 10

Comparando en un gráfica el valor medio en los padres con el valor medio en los hijos:

• Eje x = valores medias de los padres
• Eje y = valores medias de sus hijos

Calculamos la recta de regresión:
- Pendiente muy aplanada = no gran correlación.
- Pendiente + inclinada = sí hay correlación.

(Pendiente = media de TODOS los hijos / media de TODOS los padres —> heredabilidad)

Question 11

Un estudio de GWAS consiste en

Answer 11

1º Fase de reclutamiento: 1000 casos y 1000 controles.

2º Genotipado: 1 millón de SNPs para analizar los distintos alelos posibles.

3º Estudiar si hay alguna región del genoma que predisponga a padecer la enfermedad frente a ser del grupo de control (atendiendo al MAF)

Si un alelo aparece mucho + en casos que en controles = señal de asociación —> puede haber algún gen implicado en el riesgo de desarrollo de enfermedad.

Question 12

SNP en GWAS

Answer 12

El SNP en sí no causa la enfermedad. Cada SNP se asocia con un conjunto de genes (bloques) en los que puede venir codificada la secuencia de nucleótidos que cause enfermedad.

El SNP actúa como “banderita de señalización” de estos bloques de genes, y el GWAS lo que hace es buscar dicha señalización para confirmar la presencia de dichos genes sin tener que secuenciar todo el genoma.

Question 13

MAF

Answer 13

Frecuencia del alelo menor (MAF) se suele asociar con enfermedad.

Question 14

Los SNPs del alelo menor que se estudian se dividen en:

Answer 14

● Comunes (MAF > 5%)
● Variantes de baja frecuencia (1% < MAF < 5%)
● Raros (MAF < 1%)

Question 15

Variantes estudiadas en los GWAS

Answer 15

Muy útil estudiar los SNPs raros —> + riesgo de enfermedad que gente con variante común.

Uso de variantes comunes en todos los estudios de GWAS = problema (penetrancia baja y poca info)

Question 16

Definición SNPs

Answer 16

Son posiciones en el genoma para los que encontramos variación dentro de una población.

Question 17

Definición haplotipos

Answer 17

Combinación de alelos para un SNP a lo largo del mismo cromosoma.

Agrupación física de variantes genómicas (o polimorfismos) que tienden a heredarse juntas

Question 18

Desequilibrio de ligamiento

Answer 18

Fenómeno que hace que algunos haplotipos aparezcan con más frecuencia de la esperada, mientras que otros ni se encuentran

(SNPs muy juntos en genoma —> < recombinación en años = haplotipos + comunes que otros)

Question 19

Bloques haplotípicos

Answer 19

Dentro de estos se heredan los SNPs

Meiosis y recombinación a lo largo de los años: SNPs se siguen encontrando en las = combinaciones dentro de los bloques, aunque haya otras posibles.

No ha habido suficientes generaciones como para que haya recombinaciones que los separen de estos bloques.

Question 20

Diferencia, “D”

Answer 20

Medida de desequilibrio de ligamiento.

Se le suma a las probabilidades de haplotipos que sí encontramos y se le resta a aquellos que eran teóricamente posibles pero que en la práctica se ha visto que no existen.

Question 21

Gráficas de Linkage disequilibrium

Answer 21

Cuadraditos de distinta intensidad.

Vamos definiendo cada bloque haplotípico, determinando qué SNPs y sus genes asociados se van a encontrar prácticamente siempre juntos en el genoma.

Question 22

Qué permiten las gráficas de Linkage disequilibrium

Answer 22

Genotipar solo 1 millón de SNPs en un GWAS en vez de todo el genoma

Question 23

valor p, o “chi cuadrado”

Answer 23

Indica la probabilidad de que la diferencia de frecuencia de SNP entre casos y controles se deba al azar (valor probable de que nuestras aproximaciones sean erróneas)

Question 24

En biología, asumimos un valor p de

Answer 24

0.05, del 5%.

Si p < 0.05 (5%) = diferencia es estadísticamente significativa —> señal de asociación entre casos y enfermedad.

Question 25

Odds ratio

Answer 25

(P) controles / (P) casos

Indica cuánto de > es el riesgo de padecer una enfermedad si comparto el alelo para el SNP estudiado.

Question 26

Forma muy sencilla de representar el valor p para cada SNP

Answer 26

Manhattan PLOT

Question 27

Manhattan PLOT

Answer 27

Eje x: millón de SNPs analizado, ordenado por cromosomas.

Eje y: para cada SNP se representa el logaritmo con el signo cambiado de su valor p

Aquellos SNPs que marquen por encima del umbral de asociación (valores p muy bajitos, del orden de 10^-11) = señal de asociación con fenotipo (enfermedad) estudiado.

Question 28

Tipos de riesgos según su frecuencia y penetrancia:

Answer 28

➢ Variantes comunes: riesgos bajos
➢ Variantes raras: penetrancia alta y riesgos altos
➢ Variantes comunes de riesgos altos, ¡no hay!
➢ Variantes raras: riesgos bajos, irrelevantes

Question 29

Heredabilidad perdida

Answer 29

Variantes intermedias (low frequency variants), especialmente las de riesgos intermedios-bajos.

También las variantes raras de riesgos intermedios

(Aún no se han estudiado)

Question 30

Polygenic risk scores

Answer 30

Estudios a gran escala
Combined risk

Question 31

Estudios a gran escala de polygenic risk scores

Answer 31

UK biobank
NIH en EEUU

Question 32

UK biobank

Answer 32

Medio millón de personas seguidas a lo largo de su vida hasta que mueran: muchos tests bioquímicos y ahora también sus genomas, intentando encontrar variantes raras en asociación con las enfermedades que van desarrollando.

Question 33

NIH en EEUU

Answer 33

“All of us”

Question 34

Qué permitirán los estudios a gran escala de los polygenic risk scores

Answer 34

Calcular los riesgos poligénicos: qué riesgo genético tienes en función de todas tus variantes genéticas.

Question 35

Combined risk

Answer 35

Clinical risk + polygenic risk.
Combinación de factores genéticos y ambientales