7. Génétique des pathologies respiratoires Flashcards

Question

Quel est la fréquence du génétoype des variants normauax du gène SERPINA1? Quels sont les génotypes? Comment appelle-t-on ces variants normaux (allèles sauvages)?

Answer 1

Génotype le plus fréquent >90%: PiMM → ”type” M1, M2, M3 = *Collectivement appelés PiM*

Answer 2

~70 allèles codent molécules AAT différentes mais également fonctionnelles | → Polymorphismes = mutations «neutres»

Answer 3

[AAT] 150 et 350 mg/dl | Bcp

Answer 4

- _Substitution « non-sens »_: codon stop prématuré (TAA, TAG ou TGA) - _Insertion/délétion_ → changement du cadre de lecture → stop prématuré - _Site d’épissage_ → épissage aberrant stop prématuré

Answer 5

- Protéine raccourcie, non fonctionnelle, très instable, rapidement détruite - ARNm éliminé par "nonsense-mediated decay"

Answer 6

[AAT]sang < 0,1% de la norme | Donc quasi nul

Answer 7

Si le codon stop n’est pas dans le dernier exon → destruction de l’ARNm → pas de protéine *Donc cell peut élminier l'ARNm avec un codon STOP manquant au derner exon*

Answer 8

- Allèle S (PiS) - Allèle Z (PiZ)

Answer 9

Spisosome qui a éliminer les introns reste encore attaché à l'ARN au jonctions exon-exon. Au moment de la traduction, le ribiosome va enlever de spisosome (et tt le reste pour nettoyage complet de l'ARNm) puis déclanchement d'un rétrocontrôle pour vérifier le nottoyage. En cas de STOP prématuré, il y a toujours un spisosome qui reste et la cell détruit l'ARNm (après un cycle de traduction au max)

Answer 10

Mutation p.Glu288Val: AA en position _288_ acide glutamique → valine Protéine inhibant correctement l’activité de l’élastase (donc _Fonctionnelle_), mais **déficit de sécrétion**

Answer 11

Fréquence supérieure à 1%

Answer 12

[AAT]sang 12-24% de la norme

Answer 13

Mutation p.Glu366Lys: Acide aminé en position 366 acide glutamique → lysine Protéine avec **activité inhibitrice de l’élastase réduite** _ET_ **déficit de sécrétion**

Answer 14

Fréquence supérieure à 1%

Answer 15

[AAT]sang 10-15% de la norme

Answer 16

À l'intérieur des hépatocytes: **Agrégats** de AAT limitant le transfert vers l'appareil de Golgi et donc la sécrétion → ***atteinte hépatique***

Answer 17

Dans la population européenne du Nord: - fréquence de l’allèle Z: 1-2%, - fréquence de l’allèle S: 2%

Answer 18

Prévalence 1/2000-1/3000

Answer 19

- Phénotype chez **homozygote** ou **hétérozygote composé** - Parents (mère et père) porteurs - Fratrie: horyzontale (plsrs enfants atteints)

Answer 20

Si parents tous 2 porteurs alors 1/2 chances chacun de transmettre donc 1/4 d'avoir un enfant atteint Et pour le reste regarde l'image | Comme toutes les maladies récessives quoi

Answer 21

Une maladie avec plusieurs allèles pathogéniques, pas tous équivalents. Les plus fréquents :PiS, PiZ, Pi- (Nul).

Answer 22

Les manifestations cliniques comprennent : * Hépatique : ictère prolongé, dommages hépatiques, cirrhose, carcinome hépatique * Pulmonaire : emphysème, BPCO * Peau : panniculite ## Footnote Les manifestations varient en fonction des génotypes et des facteurs environnementaux.

Answer 23

- Ictère prolongé, à bilirubine conjuguée - Tests hépatiques perturbés

Answer 24

- Dommages aux hépatocytes - Cirrhose (10%) = fibrose + régénération nodulaire → transplantation hépatique (1% des cas)

Answer 25

Carcinome hépatocellulaire (aboutissement à partir de la cirrhose)

Answer 26

Dues aux agrégats → Allèle Z: PiZZ >> PiMZ/PiSZ

Answer 27

Le génotype

Answer 28

Le génotype module la concentration sérique d'AAT: - Homozygotes PiMM: 100% (normal) - Hétérozygotes PiMZ et PiMS → **concentrations [AAT] 40-60% de la norme** (diminué mais pas trop grave) - Hétérozygotes composés PiSZ → **30-35%** - Homozygotes PiSS → **12-24%** - Homozygotes PiZZ → **10-15%** - Homozygotes Pi-/Pi- → **~0,1%** | En gros de moins en moins ## Footnote Une concentration d'AAT fonctionnelle est essentielle pour protéger les tissus contre l'élastase.

Answer 29

Vrai ## Footnote Les génotypes PiZZ souffrent d'emphysème vers 40 ans.

Answer 30

Panniculite: Rare (mais cause fréquente des panniculites) = inflammation des tissus graisseux sous-cutanés

Answer 31

Vrai | Panniculite = inflamm du tissu grasseux sous cutané

Answer 32

- Emphysème - Broncho-pneumopathie obstructive | ⚠︎ Rôle très important du tabac, poussière, inflammation ## Footnote Organe atteint dans la plupart des cas!!! (logique on étudie le système pulmo)

Answer 33

Si [AAT] **< 80 mg/dl**: risque d’emphysème pulmonaire. | L'emphysème dépend énormément de la [AAT] générée

Answer 34

- Emphysème avant l’âge de 30 ans - Décès avant 40 ans

Answer 35

- Emphysème vers 40 ans - Fatale vers 60 ans

Answer 36

- Concentration plasmatique à la limite de risque d’emphysème. - Risque _fortement augmenté_ par facteurs environnementaux: tabac! ## Footnote Pour eux fumer c'est vrmnt suicidère car leur oncentration d'AAT est juste à la limite de l'emphysème

Answer 37

Un seul allèle normal suffit pour avoir une concentration plasmatique d’alpha1-antitrypsine protectrice vis-à-vis de l’élastase

Answer 38

1. Pi-/Pi- 2. ZZ 3. SZ 4. MZ, MS, M-

Answer 39

Trois méthodes permettent de diagnostiquer un déficit en AAT : * Dosage de l’AAT * Phénotypage (inspecte la prot) * Génotypage (inspecte le gène) ## Footnote Chacune de ces méthodes a ses avantages et inconvénients dans la détection du déficit.

Answer 40

= Dépend du génotype - Les plages de valeurs normales utilisées dans certains laboratoires d'analyse pourraient être trop élevées (p. ex., de 1,5 à 3 g/l). - N’indique pas si la protéine est fonctionnelle…(puisque dose juste la quantitié) | Taux moyen normal : 1,32 g/l (= 132 mg/dl) ou 25 μM ## Footnote Regarder la valeurs de ref données par le labo car peuvent varier en fonction du labo

Answer 41

Prot migrent dans un champs électrique qui est le même temps un gradient de pH. Prot se chargent + ou - en fonction de si elle migrent vers pH acide ou basique On fait en sorte que la prot prenne la direction où sa charge va diminuer (ex: prot chargées + migrent vers pH basique pour se charger -) Migration stop quand charges s'équilibrent = Permet de voir quand il y a des chgt d'AA qui changent la charge (ex: Allèles S et Z) | Analyse la STRUCTURE de la prot

Answer 42

- _PiS_: Résidu normalement acide devient **neutre** - _PiZ_: résidu acide devient **basique**

Answer 43

Dépend de la composition en acides aminés

Answer 44

- Expérience à l’interprétation (différentes formes glycosylées) - Ne discrimine pas certains allèles - Peut manquer un allèle nul hétérozygote (puisqu'on voit rien du tout) | D'où l'avantage de faire du génotypage plutôt

Answer 45

- Résultats définitifs - Permet de différencier homozygote et hétérozygote - Détecte des mutations non décelables par la focalisation isoélectrique

Answer 46

- Est réservé à des techniques de biologie moléculaire. - Ne prédit pas la sévérité (expressivité variable) donc difficile de faire un pronsotique ## Footnote Donc on peut utiliser le génotypage en prénatale alors qu'on oserait pas l'utiliser avec le isoelectric focusing (car moins efficace)

Answer 47

- Thérapie intraveineuse d‘alpha-1-antitrypsine, - Vaccination annuelle contre la grippe - Vaccin contre le pneumocoque tous les 5 ans - Soulagement de la dyspnée bronchodilatateurs/corticostéroïdes | Mais sinon les TTT c'est dificil

Answer 48

Tansplantation d'organes: foie, poumon

Answer 49

- AAT i.v. - Stéroïdes p.o. | En soit c'est une maladie pas super grave

Answer 50

Groupe de maladies dues à des mutations de gène de la dystrophine: DMD

Answer 51

- Asymptomatique - Crampes + myoglobinurie - Cardiomyopathie dilatée associée à DMD - (cardio-)Myopathie de Becker (BMD) - Myopathie de Duchenne (DMD)

Answer 52

Récessive liée à l’X

Answer 53

- **Guillaume-Benjamin Duchenne** (1806-1875) - **Sir William Richard Gowers** (1845- 1915) - **Peter Emil Becker** (1908-2000) | LIS LE TEXTE!!!!

Answer 54

**Myopathie touche d'abord les MMI et *ensuite* les MS!!!** Enfants atteints de myopathie ne se lèvent pas normalement. Ils doivent se mettre en "pont" et bloquent la rotule puis poussent avec leur bras et montent avec les mains | Car ils n'ont pas de force dans les jambes

Answer 55

- Duchenne 1/4’700 garçons (Canada) - Becker 1/18’500 (Angleterre), 1/3’900 (Norvège)

Answer 56

Normalement, cell soiuches sont là mais innactive _mais_ quand les cell muscu meurent et fibres se rompent, cell souchent prolifèrent pour les remplacer jusqu'à ce qu'elles s'épuisent et que le muscle soit remplacé par du tissus graisseux et conjonctif *Cellules souches (c. satellites) → myoblastes → myocytes → fibre musculaire (syncytium)* | = dégénércence des fibres musculaires

Answer 57

**Progressive** = Faiblesse progressive des muscles squelettiques et cardiaque | Dégénérescence progressive du tissu musculaire

Answer 58

La myopathie de Duchenne est la forme la plus grave des dystrophinopathies, causée par une mutation du gène de la dystrophine sur le chromosome X. ## Footnote La transmission est récessive liée à l’X et se caractérise par une dégénérescence progressive des fibres musculaires.

Answer 59

- Augmentation de la créatine kinase sérique (CK) car début de la nécrose musculaire - Pas de phénotype visible ## Footnote Ces étapes montrent la gravité croissante de la maladie.

Answer 60

- Difficultés à courir ou à monter les escaliers - Chutes fréquentes (*raison pour laquelle in ne faut pas confondre myopathie et ataxie*) - Pseudo-hypertrophie (graisseuse) des mollets

Answer 61

- Démarche chancelante - Atteinte des muscles proximaux, muscles des membres inférieurs et dorsaux - Manoeuvre de Gowers +

Answer 62

- Faiblesse progressive des muscles squelettiques - **Perte de la marche**

Answer 63

Début de la faiblesse des membres supérieurs: - Activités se limitent avant-bras et doigts - Affaiblissement des muscles respiratoires → diminution oxygénation du sang → insuffisance pulmonaire | Décès prématuré

Answer 64

10 - 29 ans ⟹ Moyenne 18,3 ± 3,6 ans.

Answer 65

- 10 à 40% des cas par défaillance cardiaque (cardiomyopathie dilatée) - Insuffisance pulmonaire + infections

Answer 66

Vrai ## Footnote D'autres traitements comprennent l'injection d'AAT normale et des vaccinations.

Answer 67

Une maladie génétique provoquant une faiblesse musculaire progressive et une dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques ## Footnote La DMD est souvent diagnostiquée chez les enfants et entraîne une perte de la marche et des complications respiratoires.

Answer 68

- Faiblesse musculaire - Posture caractéristique lors de la marche - Gowers positif ## Footnote La posture de Gowers est un signe clinique indiquant une faiblesse musculaire des membres inférieurs.

Answer 69

Entre 6 et 11 ans ## Footnote La faiblesse musculaire s'aggrave progressivement, avec une perte de la marche durant l'adolescence.

Answer 70

En moyenne à 18,3 ans ± 3,6 ans ## Footnote Les décès surviennent souvent par défaillance cardiaque ou insuffisance pulmonaire.

Answer 71

= Atrophie et une faiblesse musculaires progressives. Dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques. Une forme atténuée du déficit en dystrophine, provoquant une faiblesse musculaire progressive

Answer 72

La DMB débute généralement vers 11 ans et a une variabilité phénotypique importante. - démarche sur les doigts de pied - crampes pendant l'exercice - faiblesse musculaire

Answer 73

**Cardiomyopathie** révèle la maladie (rares cas) | Peut être fatal à cause de la cardiomyopathie ## Footnote C'est même parfois le seul signe réveleant que cest une dystrophie de Becker et pas autre chose

Answer 74

Vers 16 ans | Y'a pas tjrs une perte de marche

Answer 75

**Espérance de vie longue** sauf cardiomyopathie dilatée ou insuffisance respiratoire | Contrairement à Duchenne du cp

Answer 76

- Pseudo-hypertrophie mollets - Atrophie des muscles plus proximaux (quadriceps) - Faiblesse musculaire symétrique et proximale: → monter les escaliers → se lever d'une chaise - Taux de créatinine-kinase élevé mais moins que Duchenne ## Footnote Les patients peuvent éprouver des difficultés à monter les escaliers ou à se lever d'une chaise.

Answer 77

Transmission liée à l'X récessive | Phénotype exprimé uniquement chez l’hémizygote (garçon) ## Footnote Seuls les garçons peuvent être malades, tandis que les filles porteuses ne présentent généralement pas de symptômes.

Answer 78

Le gène DMD | Bras court du chr Xp21 (= le plus long gène du génome humain) ## Footnote 2.6 millions bases => 1% du chromosome X 79 exons (grands), avec introns pouvant atteindre 200Kb

Answer 79

= Enorme protéine 3,685 AA, 427 kDa - Abondante dans les muscles squelettiques et cardiaque - Située sur la partie interne de la membrane de la cell musculaire

Answer 80

Connecter les filaments d'actine à un complexe transmembranaire lui même ancré à la lame basale ⟹ Stabiliser les fibres musculaires et fait passer le force de contraction de l'actine pour produire le mvt | CHaine de transmission entre actine et matrice extraC ## Footnote Elle joue un rôle crucial dans le transfert de force entre le cytosquelette et la matrice extracellulaire.

Answer 81

- Délétions (60-80%) - Duplications (5-15%) *Prot a 2 zones d'ancrage de chaque côté pour l'actine et le complexe membranaire respectivement* | Rarement des mutations ponctuelles ## Footnote Les mutations affectent le phénotype, variant entre la maladie de Duchenne et la maladie de Becker en fonction de l'exon touché.

Answer 82

- Si nb de nucléotide manquant = miltiple de 3 → ø chgt carde de lecture ⟹ **Becker** - Si nb nucl maquants ø multiple de 3 → chgt carde de lecture ⟹ **Duchenne** - Si on touche une des zones d'ancrqge peu importe si multiple de 3 ou pas ⟹ **Duchenne**

Answer 83

Dosage sanguin de la créatine kinase | On peut aussi faire une électromyographie (pas vrmnt sépcifique) ## Footnote Ce taux est généralement élevé chez les patients atteints.

Answer 84

Prévention des complications cardiaques, pulmonaires, musculaires, et systémiques ## Footnote Les traitements incluent des hypotenseurs, des vaccins, des exercices physiques et des corticoïdes.

Answer 85

Méthode visant à corriger les gènes dysfonctionnels, comme la réintroduction du gène de la dystrophine ## Footnote Les chercheurs explorent des vecteurs viraux pour administrer des gènes raccourcis.

Answer 86

Faux ## Footnote Les études montrent que les femmes porteuses ont un risque d'atteinte cardiaque plus élevé que la population normale.

Answer 87

3685 ## Footnote La dystrophine est l'une des plus grandes protéines du corps humain.

Answer 88

- EMG: non-spécifique, mais permet d’exclure atteinte neurogène. - CK: Dosage sanguin de la créatine kinase, signe de lyse musculaire - Biopsie musculaire - Génotypage

Answer 89

- Histologie: diff. de taille, nécrose, fibrose, dépôts graisseux - Immunohistochimie: dystrophine absente / réduite ou en plaques

Answer 90

- Recherche de **délétion/duplication** → Technique quantitative: MLPA - Recherche de **mutations ponctuelles** → Séquençage classique (cher!), séquençage à haut débit

Answer 91

- _Cardiaques_: hypotenseurs, greffe cardiaque - _Pulmonaires_: vaccins (pneumocoque, grippe) - _Dénutrition_ (dysphagie): manger j'imagine - _Musculaires_: exercice physique - _Ostéo-articulaires_: calcium + vitamine D, chirurgie orthopédique

Answer 92

Diminuent inflammation, renforcent la membrane (?)

Answer 93

- Transplantation de myoblastes (ou cell souches) - Thérapie génique | = Visent à restaurer la fonction musculaire des patients ## Footnote _Transplant de cell_ : Mais les cell transplantées ne migrent pas tjrs et ont du mal à fusionner pour former des fibres msuscu) Donc survie difficile surtt si attaque par cell immunitaires et prolif difficile.

Answer 94

- **Réintroduire DMD** pour réintroduire le gène malade mais vrmrnt chaud à faire (DMD trop grand pour un vecteur viral) - **Mini-dystrophines** pour transformer Duchenne en Becker (on réintroduit des gènes plus petits) - **Genome editing** où on corrige direct la mutation dans le génome avec CrsiprCas 9 - **Stop codon readthrough** utilisation d'antibios comme les amimdons glycosine (= empêchent la cell de reconnaître le codon stop) - **Saut d'exon**

Answer 95

- **Vecteur** accomodant le template normal - **Efficacité?** - **Effets «off-target»** car CriprCas9 pas 100% spécifique - **Réponse immunitaire** (prot jamais a-fabriquée par l'organisme avant)

Answer 96

- Traduction s'arrête jamais et ça peut devenir toxique (mais bon c surtt chez les bacter puisuqe antibios chez les humains ça va) - Marche que chez les atteints qui ont un codon strop prématuré (pas en cas de déletions mutliples)

Answer 97

**Le saut d'exon** = empêche l'épissage de l'exon d'à côté On peut se retrouver avec des pertes de multiples de 3 du cp et on atténue la maladie pour avoir Becker voire pas de maladie du tout

Answer 98

On utilise des oligonucléotides antisens (ASO) qui se lient aux sites d'épissages de l'ARN prémessagers et empêchent ainsi de splisosome de reconnaître l'exon et donc de les faire sauter ⟹ restauration du carde de lecture | Thérapie prometteuse mais encore peu dvt

Answer 99

- Anabolisants: augmentent masse musculaire - Bloqueurs de la myostatine (anticorps anti-récepteur) - Surexpression d’autres gènes: IGF1, utrophin

Answer 100

Le nombre d'allèles mutés devrait diminuer, mais des mutations de novo continuent d'apparaître ## Footnote Cela complique les calculs de risque pour les enfants de porter la maladie.

Answer 101

- **Souris mdx** (mutation spontanée, pure souche (syngéniques), évolution différentes par poussée *donc mauvais modèle*) - **Chiens** (golden retrever, labrador, beagle, *apparition spontannée*)

Answer 102

On a retrouver 2 mutations communes protectrices aux 2 chiens (Ringo et Sulfair) qui appartients à de l'ADN de Labrador (donc ce sont des mixtes): - ↑ Jagged1 (surexpression de la prot) - ↓ PITPNA (sous-expression de la prot)

7. Génétique des pathologies respiratoires Flashcards

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