Hoofdstuk 22 - Neurodegeneratieve Aandoeningen

Question 1

Foutieve opvouwing proteïnen

Answer 1

• Protein misfolding –> foutieve opvouwing van normale of gemuteerde vormen van fysiologische eiwitten (treedt op bij vele neurodegeneratieve aandoeningen)
• Deze worden normaal verwijderd door intracellulaire degradatiewegen die gewijzigd kunnen zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen
• Deze eiwitten hebben de neiging om te aggregeren: initieel als oplosbare oligomeren, later als grote onoplosbare aggregaten die intra- of extracellulair accumuleren als microscopische neerslagen die stabiel zijn en resistent aan proteolyse
• Ze vertonen vaak hydrofobe residu’s aan hun oppervlakte die aggregatie en associate met membranen bevorderd
• Mechanismen verantwoordelijk voor neuronale dood zijn onduidelijk, maar evidentie dat oplosbare aggregaten als microscopische neerslagen neurotoxisch kunnen zijn

Question 2

Excitotoxiciteit en oxidatieve stress

Answer 2

• EAA kunnen celdood veroorzaken
• Excitotoxiciteit vnl geassocieerd met activering van NMDA-receptoren, maar ook andere typen EAA-receptoren spelen een rol.
• Excitotoxiciteit ontstaat door langdurige opname van intracellulaire [Ca2+]
• Excitotoxiciteit kan optreden onder pathologische omstandigheden waarbij excessieve vrijstelling glutamaat plaatsvindt. Kan ook optreden na toediening stoffen zoals kaïnaat
• Toegenomen [Ca2+]i veroorzaakt celdood via verschillende mechanismen waaronder: 1) activering proteasen, 2) vorming van vrije radicalen, 3) peroxidatie van lipiden. Vorming NO en arachidonzuur zijn ook betrokken
• Normale omstandigheden –> neuronen beschermd tegen excitotoxiciteit door verschillende mechanismen. Belangrijkste –> 1) calciumtransportsystemen, 2) mitochondriale functie, 3) productie van scavengers van vrije radicalen
• Excitotoxiciteit door chemische stoffen in de omgeving –> bijdrage aan bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen
• Excitotoxiciteit kan gereduceerd worden door: 1) glutamaat-antagonisten, 2) calciumkanaalblokkers, 3) scavengers van vrije radicalen.
• Riluzol –> inhibeert vrijstelling als postsynaptische werking van glutamaat –> vertraagt de deterioratie van patiënten met ALS
• Memantine –> NMDA-receptor antagonist –> reduceert glutamaterge excitotoxiciteit –> bij ziekte van Alzheimer
• Oxidatieve stress –> omstandigheden (hypoxie) waarbij de beschermende mechanismen uitgeput zijn en neuronen meer vatbaar worden voor excitotoxische beschadiging

Question 3

Dementie en de ziekte van Alzheimer

Answer 3

• Verlies cholinerge neuronen –> verantwoordelijk voor groot deel van leer- en geheugengebrek bij Alzheimer
• Huidige beschikbare therapieën Alzheimer zijn marginaal effectief:
  1) Centraal werkende reversibele cholinesterase-inhibitoren –> donepezil, rivastigmine, galantamine) geven bewezen maar beperkt voordeel. NMDA-receptorantagonist memantine wordt eveneens gebruikt

Question 4

Ziekte van parkinson

Answer 4

• Neurochemische wijzigingen –> geleidelijk verlies gepigmenteerde cellen in substantia nigra met sterke daling DA in striatum.
• Hypokinesie –> sterkst gecorreleerd met DA-deficiëntie.
• Stijfheid en tremor –> afhankelijk van storing in andere NT
• Vroege degeneratie dopaminerge nigrostriatale neuronen gevolgd door meer algemene neurodegeneratie
• Normaal goed evenwicht tussen dopaminerge en cholinerge neurotransmissie in corpus striatum. Ach heeft exciterende effecten en DA inhiberende effecten
• Onevenwicht –> extrapyramidale syndromen met motorische stoornissen door verlaagde dopaminerge activiteit in corpus striatum en chorea en Huntington door verhoogde dopaminerge activiteit

Question 5

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: mechanismen

Answer 5

ACh-DA evenwicht herstellen door:

• Verhogen dopaminerge activiteit via:
  1) Stoffen die de aanmaak van dopamine herstellen (L-DOPA)
  2) Dopamine-agonisten –> stoffen die de effecten van dopamine mimeren (Bromocriptine)
  3) Stoffen die de afbraak van dopamine verminderen –> MAOb-inhibitoren (selegine), en COMT-inhibitoren (entacapon)
• Reduceren van cholinerge activiteit via:
  1) Stoffen die de effecten van ACh in het CZS antagoneren (anticholinergica met centrale werking)

Question 6

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: L-DOPA

Answer 6

• Precursor van dopamine
• Dopamine gaat niet door BHB, L-DOPA wel en wordt dan gedecarboxyleerd tot dopamine
• 99% L-DOPA wordt in GI-tractus, bloed en perifere weefsels gedecarboxyleerd –> <1% geraakt dus voorbij BHB en kan worden omgezet in farmacologisch actief DA –> L-DOPA toedienen met inhibitor van perifere dopa-decarboxylase (gaat zelf niet door BHB) –> groter percentage peroraal toegediende L-DOPA corpus striatum bereiken. Voordeel: hoeveelheid L-DOPA kan sterk gereduceerd worden –> minder perifere neveneffecten
• Therapeutische effectiviteit L-DOPA: levodopa is meest efficiënte GM, maar verliest vaak werkzaamheid na enkele jaren. Heeft vnl effect op bradykinesie en rigiditeit, minder op tremor
• Belangrijkste neveneffecten L-DOPA:
  1) Nausea en braken –> Domperidon gaat niet door BHB, wordt soms toegediend om perifere neveneffecten te verminderen
  2) Orthostatische hypotensie
  3) Slaapstoornissen
  4) Occasioneel psychotische symptomen
  5) Wearing-off-effect = ‘end-of-dose-effect’
  6) Onvoorspelbaar ‘on-off’ fenomeen –> bradykinesie en rigiditeit plots toenemen en dan opnieuw verdwijnen
  7) Dyskinesieën

Question 7

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Dopamine agonisten

Answer 7

• Bromocriptine:
  1) Ergotderivaat
  2) D2-receptoragonist

Question 8

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Stoffen die de afbraak van dopamine verminderen

Answer 8

MAOb-inhibitoren:

1) Selegiline:
* Selectieve inhibitor (MAOb: enzym in dopaminerge neuronen in CZS en preferentieel DA metaboliseert, minder 5-HT en NA)
* Kan gecombineerd worden met L-DOPA –> DA minder gemetaboliseerd dus hoeveelheid toegediende DOPA kan verminderen
* Vermindert wearing-off effect

COMT-inhibitoren:

1) Entacapon:
* COMT-remmer soms toegediend bij patiënten met end-of-dose motorische fluctuaties

Question 9

Farmaca aangewend bij de ziekte van Parkinson: Anticholinergica met centrale werking

Answer 9

• Muscarinereceptorstimulatie –> exciterend effect
• DA –> inhiberend effect
• Muscarine-antagonisten brengen balans terug meer in evenwicht
• Meest effectief bij parkinsontremor
• Neveneffecten:
  1) Droge mond
  2) Constipatie
  3) Nausea
  4) Mydriase
  5) Accomodatiestoornissen
  6) Urineretentie
  7) Tachycardie
  8) Verwardheid
  9) Agitatie
  10) Geheugenstoornissen
• CI: Glaucoom en prostaatlijden