Hoofdstuk 11 - Anti-inflammatoire En Immunosuppresieve Farmaca

Question 1

NSAIDs: Werkingsmechanisme

Answer 1

• Anti-inflammatoire effecten vnl dankzij inhibitie COX2 in ontstekingscellen
• Neveneffecten: dyspepsie, maag-darmulcera, nierinsufficiëntie, verlengde bloedingstijd –> vnl door inhibitie COX1
• Anti-inflammatoir effect: Verminderde synthese VD PG’s dus minder VD (roodheid) en minder oedeemvorming. Wel nog evenveel accumulatie van inflammatoire cellen
• Analgetisch effect: Verminderde productie PG’s dus minder sensitisering van pijngevoelige perifere zenuwuiteinden voor algogeen effect van bradykinine, 5-HT, histamine, … Vermindering hoofdpijn waarschijnlijk door verminderde productie VD PG’s t.h.v. cerebrale BV
• Antipyretisch effect: Deels dankzij verminderde productie PGE2 (wordt gevormd in antwoord op inflammatoire pyrogenen zoals IL-1). PGE2 zorgt voor hogere set-point van temperatuur in de hypothalamus, dit resulteert in koorts
• Nieuwere NSAIDs tonen grotere selectiviteit voor COX2, dus minder risico op neveneffecten. Verhoogde incidentie cardiovasculaire accidenten werpt schaduw op verminderde GI-neveneffecten. Ook niet-selectieve diclofenac zorgt voor licht verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen
• Inhibitie COX –> 2 types:
  1) Irreversibele inactivering: Acetylsalicylzuur acetyleert serine in actieve centrum van COX2 en COX2 irreversibel. Synthese van nieuw enzym is nodig om biosynthese van PG’s weer op gang te brengen
  2) Competitieve reversibele inhibitie: Competitie tussen arachidonzuur en NSAID (salicylzuur, ibuprofen, piroxicam, celecoxib) voor actief centrum

Question 2

NSAIDs: Gemeenschappelijke bijwerkingen

Answer 2

• Door inhibitie PG biosynthese door COX1:
  1) GI –> aantasting maagwand met risico op bloedingen door wegname cytoprotectief PGE2 t.h.v. maagwand
  2) Nausea, braken, diarree of constipatie
  3) Hemostase –> verlengde bloedingstijd door acetylsalicylzuur (door remming TXA2-vorming in BP)
  4) Nier –> acute nierinsufficiëntie, vnl bij patiënten met actief RAAS-systeem (hartinsufficiëntie, volumedepletie door diuretica) door wegname compensatoire VD PGE2 en PGI2
  5) Neutralisatie anti-hypertensief effect van BD-verlagende middelen (ACE-inhibitoren) die deels beroep doen op verhoogde PG-synthese voor BD-daling
  6) Verlengen zwangerschapsduur + duur van de partus
  7) Vroegtijdig sluiten ductus arteriosus
  8) Astma-aanval bij aspirine-gevoelige mensen. Aanval vertoont kruisgevoeligheid met andere NSAIDs en blijkt goed te reageren op toediening van LT-antagonisten (zafirlukast) –> aanval berust op verschuiving van arachidonzuurmetabolisme naar de synthese van LT
• Niet door inhibitie PG-synthese:
  1) Nier –> analgetica nefropathie bij langdurig gebruik bepaalde NSAIDs (paracetamol) in combinatie met andere GM zoals codeïne –> vaak irreversibel
  2) Hyperkaliëmie
  3) Huidreacties

Question 3

NSAIDs: Bespreking enkele belangrijke NSAIDs

Answer 3

• Anti-inflammatoire analgetica:
  1) Acetylsalicylzuur:
• -> Belangrijkste salicylaat, veroorzaakt irreversibele inactivering van COX1 en COX2
• -> Anti-inflammatoir effect + remming BP-aggregatie –> wordt gebruikt in behandeling en/of preventie van myocard infarct en CVA’s
• -> Perorale toediening + snelle resorptie. Sterke eerste passage –> lage dosis wordt in plasma en lever door esterasen volledig gemetaboliseerd m.v.v. salicylzuur. Verzadiging bij dosisverhoging –> deel acetylsalicylzuur bereikt systemische circulatie
• -> Salicylaat is minder krachtig dan acetylsalicylzuur en remt op reversibele wijze COX

2) Neveneffecten acetylsalicylzuur:
- -> Therapeutische dose: GI-bloedverlies (meestal miniem)
- -> Hoge ontstekingswerende doses: sterk plasma-EW-gebonden farmaca kan verdrongen worden –> orale anticoagulantia en orale antidiabetica
- -> Syndroom van Reye (encephalopathie): zeldzame kinderziekte, kan optreden wanneer acetylsalicylzuur toegediend wordt aan kinderen met virale infecties. Wordt gekenmerkt door ernstige aantasting van de lever (20-40% mortaliteit)

3) Ibuprofen:
- -> Anti-inflammatoir en analgetisch in hoge dosis

4) Coxibs:
- -> COX2 - selectieve inhibitor, zoals celecoxib

• Analgetische NSAIDs:
  1) Ibuprofen in lage dosis

2) Tramadol: morfine-achtige activiteit en inhibeert de opname van NA en 5-HT

• Antipyretisch analgeticum:
  1) Paracetamol:
• -> Praktisch geen anti-inflammatoire activiteit, dus geen echte NSAID
• -> Wel antipyretisch en analgetisch
• -> Orale toediening + metabolisatie in de lever (halfwaardetijd = 2-4u)

Question 4

NSAIDs: Voornaamste klinische toepassingen

Answer 4

• Als analgetica:
  1) Acute pijn: acetylsalicylzuur en paracetamol
  2) Chronische pijn: meer potente, langwerkende NSAIDs, waaronder oxicams, coxibs
• Als ontstekingswerende middelen bij acute of chronische inflammatoire aandoeningen. Liever stoffen met gunstig profiel i.v.m. neveneffecten (COX2-selectief)
• Koortswerend
• Preventie en behandeling myocard infarct of CVA’s –> lage dosissen acetylsalicylzuur

Question 5

Glucocorticoïden: Regeling van secretie en synthese

Answer 5

• Neurogene factoren: de zogenaamde stress-factoren
• Humorale factoren: via negatief feedback mechanisme (t.g.v. annexine-1 of lipocortine) regelt de cortisolspiegel de secretie van CRF –> daling spiegel zorgt voor toename van de secretie
• Effect neurogene en humorale factoren –> dag-nacht-ritme van ACTH-cortisolsecretie (piek om 8u ‘s ochtends, laagst tussen 12-4u ‘s nachts)
• Endogeen feedback mechanisme kan verstoord worden door toediening exogene corticosteroïden. Door verhoogde plasmacortisolspiegel is er daling CRF- en ACTH-secretie + vermindering prikkeling bijnierschors (hypotrofie)
• Stopzetten behandeling –> duurt eventjes tegen dat bijnierschors zelf productie weer hervat. Patiënten tijdens acute stress-situatie –> tekort aan corticosteroïden dat aanleiding kan geven tot acute bijnierschorsinsufficiëntie (Addison). Hierdoor minimale behandeling met corticosteroïden
• Diurnale variatie in ACTH-cortisol-secretie –> negatieve feedback is ‘s morgens het minst gevoelig dus wanneer de cortisolspiegel het hoogst is
• Synthese natuurlijke bijnierschorshormonen (cortisol, aldosteron, androsteendion) uit cholesterol

Question 6

Glucocorticoïden: Absorptie en distributie

Answer 6

• Goede absorptie uit GI-tractus
• Natuurlijke corticoïden zijn voor 90% plasma-EW-gebonden door 2 proteïnen –> corticosteroïd-bindend globuline of transcortine, en plasma-albumine
• cBG –> glycoproteïne met hoge affiniteit en kleine capaciteit
• Plasma-albumine –> lage affiniteit en grote capaciteit
• Normaal is grootste deel gebonden aan cBG
• Synthetische preparaten –> voor 70% gebonden –> voor eenzelfde concentratie als natuurlijke corticoïden vertonen de synthetische een hogere vrije fractie
• Hypoalbuminemie –> hogere vrije plasmaconcentraties: snel ontstaan neveneffecten
• Metabolisme vnl t.h.v. de lever. Gevormde metabolieten worden aan glucuronzuur gebonden en via de nier geëxcreteerd

Question 7

Glucocorticoïden: Effecten van de glucocorticoïden

Answer 7

Metabole effecten:
* KH:
1) Verminderde opname en verminderd verbruik glucose
2) Verhoogde gluconeogenese
—> hyperglycemia en secundaire hyperinsulinisme

• EW:
  1) Remming van de synthese en verhoogde afbraak
  2) vnl in spieren
• Vet:
  1) Verhoogde lipolyse (permissieve activiteit van lipolytische hormoon) in de extremiteiten en toegenomen lipogeen effect t.h.v. romp en nek (buffalo hump)
• -> Redistributie van het vet met ontstaan van centripetale vetzucht
• In hoge concentraties —> mineralocorticoïd effect —> Water en Na+ retentie —> verhoogde bloeddruk

Regulerende functies:

• Hypothalamus en adenohypofyse –> Negatieve feedback (synthese annexine-1) resulteert in verminderde vrijstelling ACTH + endogene glucocorticoïden met evt hypotrofie van de bijnierschors
• Vasculaire effecten –> verminderde VD, herstel gestoorde permeabiliteit met verminderde vochtexsudatie
• Cellulaire effecten:
• -> Gebieden van acute inflammatie: verminderde influx en activiteit van leukocyten
• -> Gebieden van chronische inflammatie: verminderde activiteit van mononucleaire cellen, verminderde proliferatie van BV, verminderde functie van fibroblasten met verminderde aanmaak van cytokine-secreterende T-cellen
• -> Verminderde functie osteoblasten en verhoogde activiteit van osteoclasten
• Effecten op ontstekingsmediatoren:
• -> Minder biosynthese van pro-inflammatoire proteïnen (COX2, iNOS, IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa, interferon-gamma,…)
• -> Verhoogde productie anti-inflammatoire cytokines en proteïnen (IL-10, IL-12, annexine-1)
• -> Minder vorming PG’s t.g.v. inhibitie COX2-expressie en ook door inductie annexine-1 dat fosfolipase A2 inhibeert
• -> Verminderde productie IgG
• -> Verminderde vrijstelling histamine uit basofielen
• -> Reductie complementfactoren in plasma
• Overall effect: reductie chronische ontsteking en auto-immuunreacties, maar ook afname genezingsproces (vertraagde wondheling) en afname in de protectieve aspecten van ontstekingsreactie
• Daarom hebben glucocorticoïden anti-inflammatoire, immuunsuppressieve en metabole effecten en oefenen ze een vertragend effect uit op wondheling

Question 8

Glucocorticoïden: Neveneffecten

Answer 8

• Verminderde afweer bij infectie
• Onderdrukking endogene glucocorticoïdenproductie
• Metabole effecten
• Osteoporose –> verlaagde functie van osteoblasten en verhoogde activiteit osteoclasten –> verminderde absorptie Ca2+ uit darm en verhoogde excretie via nier
• Spieratrofie
• Groeiremming bij kind door vroegtijdig sluiten van epifysaire groeischijven
• Huidatrofie
• Hoge bloeddruk
• Stemmingsveranderingen
• -> Kan leiden tot iatrogeen syndroom van Cushing

Question 9

Glucocorticoïden: Voornaamste klinische toepassingen

Answer 9

• Kunnen lokaal, peroraal en parenteraal toegediend worden. Lokale toediening verdient voorkeur (reductie neveneffecten). Ook sterke afbraak tijdens 1ste passage is dan een voordeel
• Substitutietherapie bij bijnierschorsinsufficiëntie of Addison
• Als anti-inflammatoire en/of immuunsuppressieve behandeling (RA, Ziekte van Crohn, astma)
• Als onderdeel in de behandeling van kanker:
  1) In combinatie met andere cytostatica
  2) Reductie van hersenoedeem
  3) Als anti-braakmiddel

Question 10

Antirheumatica: DMARDs

Answer 10

• Traagwerkend
• Verbetering symptomen + onderdrukken inflammatoir proces
• Vertragen ziekte progressie, maar geen volledige genezing
• Heterogene klasse en omvat o.a. volgende producten:
  1) Methotrexaat: foliumzuurantagonist —> verminderde celproliferatie. Hierdoor opstapeling adenosine en AMP. Vrij adenosine en deze gevormd na afbraak van extracellulair AMP, stimuleren A2-receptoren op neutrofielen, monocyten/macrofagen, lymfocyten en eosinofielen –> Hierdoor stijging cAMP –> Verlaagt de secretie van pro-inflammatoire cytokines (TNFalfa, IL-2, IL-6 en IFNgamma) + verhoogt de afgifte van anti-inflammatoire cytokines (IL-10)
  2) Infliximab: monoantilchamen tegen TNF𝜶
  3) Etanercept: TNF𝜶 receptor op IgG
  4) Leflunomide: Inhibitor proliferatie + cytokine productie door geactiveerde T-cellen

Question 11

Immunosuppressiva: Interferentie met IL-2

Answer 11

• Cyclosporine —> bindt cyclofiline —> inhibitie calcineurine —> inhibitie IL-2 transcriptie initiatie en Th-cel-activatie
• -> Grootste neveneffect —> nefrotoxiciteit
• Glucocorticoïden —> IL-2 expressie inhibitie + anti-inflammatoire effecten via andere cytokines
• Basiliximab —> blokkeert IL-2 receptor op T helper cellen (gehumaniseerde muizenmonoclonale antilichamen)
• Sirolimus (= rapamycine) —> onderdrukking IL-2 signaal transductie. Bindt aan FKBP –> inhibitie mTOR (= proteïne kinase dat eiwitbiosynthese, celgroei en celproliferatie reguleert

Question 12

Immunosuppressiva: Inhibitie DNA-synthese

Answer 12

Azathioprine –> via zijn metaboliet 6-mercaptopurine –> inhibeert clonale expansie van B en T-cellen

Question 13

Immunosuppressiva: Voornaamste klinische toepassingen

Answer 13

• Verminderde afstotingsreactie
• Verminderde graft-vs-host reactie (na beenmerg-transplantatie)
• Bij aandoeningen met auto-immuuncomponenten

Question 14

Anti-jichtmiddelen: Acute jichtaanval

Answer 14

Behandeling:

• Colchicine:
  1) Werking: dissociatie van microtubuli in neutrofielen –> verminderde influx in ontstekingshaard en fagocytose –> daling melkzuurproductie en verdere neerslag uraatkristallen wordt tegengegaan
  2) Bijwerkingen: Nausea, braken en diarree (limiterende factor bij opdrijven van dosis)
• NSAIDs: ibuprofen, piroxicam, indomethacin

Question 15

Anti-jichtmiddelen: Toepassingen anti-jicht middelen

Answer 15

Acuut:

• Colchicine –> reductie migratie van leukocyten in de gewrichten t.g.v. dissociatie van de microtubuli. Nauwe therapeutische marge: opletten bij diarree
• NSAID –> vanwege anti-inflammatoir en analgetisch effect

Chronisch:

• Allopurinol –> remt synthese van urinezuur + vertraagt afbraak van enkele andere GM
• Benzbromaron –> verhoogt urinezuurexcretie