Hoofdstuk 5 - Cholinerge Transmissie Flashcards
Inleiding: Muscarine en nicotine effecten van acetylcholine
- Muscarine-effecten komen overeen met die van ACh t.h.v. postganglionaire PS zenuwuiteinden (2 uitzonderingen)
- ACh stimuleert zweetsecretie door zweetklieren die geïnnerveerd zijn door cholinerge neuronen van OS
- ACh veroorzaakt algemene VD (hoewel dat de meeste BV geen PS innervatie bezitten) –> indirect effect: ACh activeert vasculaire endotheelcellen –> Vrijstelling NO –> relaxatie SMC
- Atropine blokkeert muscarine effecten –> hoge dosis ACh zorgt voor nicotine-achtige effecten die overeenkomen met deze van ACh vrijgesteld in:
1) De ganglionaire synapsen van OS en PS systeem
2) De motorische eindplaat (dwarsgestreepte spier)
3) Synapsen tussen splanchnische zenuwen en de chromaffiene cellen van het bijniermerg
Muscarine ACh receptoren
- M1-receptoren –> neuronaal –> vnl exciterende muscarine effecten t.h.v.: 1) Sympatische ganglia, 2) CZS, 3) De gastrische pariëtale cellen
- M2-receptoren –> hart –> vnl inhiberende effecten: 1) Vagale inhibitie van het hart, 2) Presynaptische inhibitie van ACh-afgifte in PS zenuwuiteinden en in CZS
- M3-receptoren –> klier/gladde spieren –> vnl exciterende effecten: 1) Stimulatie kliersecreties, 2) Contractie van SMC in blaas, GIS, LW, 3) Stimulatie endotheelcellen.
- De M3-receptor gemedieerde relaxatie van BV is het indirecte gevolg van stimulatie van de afgifte van NO uit endotheelcellen
Muscarine receptor agonisten = parasympathicomimetica: Structuur-activiteitsrelatie (SAR)
- ACh zelf wordt snel geïnactiveerd door AChE of BuChE
- Carbachol bezit een carbamylgroep (zelfde potentie als ACh voor nicotine- en muscarine receptoren), maar is bestendig tegen hydrolyse door AChE of andere esterasen
- Betanechol –> selectieve stimulatie muscarine receptoren + zeer resistent tegen afbraak door cholinesterasen
Muscarine receptor agonisten = parasympathicomimetica: Effecten van muscarine agonisten
Cardiovasculair:
1) Daling hartfrequentie (M2, pacemaker in RA)
2) Vermindering contractiekracht atrium (M2) –> daling slagvolume
- -> 1) + 2) = daling cardiac output (hartminuutvolume)
3) Algehele VD door stimulatie NO synthese in endotheel (M3)
- -> 1) + 2) + 3) = Bloeddrukdaling
Niet-vasculaire gladde spieren: contractie
1) GI-tractus –> toename peristaltische activiteit, soms kolieken
2) Blaas –> contractie
3) Bronchoconstrictie – > gevaar typische astma aanval
Exocriene klieren
1) Toename kliersecretie –> traanklieren, speekselklieren, zweetklieren, klieren in de luchtwegen, klieren in maag-darm-tractus
Effecten op het oog
1) Contractie M. ciliaris –> accommodatie lens voor dichtbij zien, PS-reflex
2) Contractie M. constrictor pupillae –> pupilvernauwing (miosis). Van belang voor regulatie pupilopening door PS, maar ook om intra-oculaire druk te doen dalen door verbeterde afvoer via kanaal van Schlemm
Muscarine receptor agonisten = parasympathicomimetica: Gebruik
Pilocarpine en andere farmaca die intra-oculaire druk verzorgen worden gebruikt bij glaucoom
Muscarine receptor antagonisten = parasympathicolytica
- Hyoscine (= scopolamine) en atropine –> competitieve antagonisten van alle mACh-receptoren.
- Alkaloïden aanwezig in familie der Solanaceae (vnl in nachtschade –> Atropa belladonna, atropine; en de doornappel –> Datura stramonium, hyoscine)
- Tertiaire ammoniumverbindingen –> door BHB
- Ipratropium –> quaternaire ammoniumverbinding –> niet door BHB, slechte absorptie. Toediening via inhalatie om bronchospasmen bij astma tegen te gaan
Muscarine receptor antagonisten = parasympathicolytica: Effecten
Inhibitie secreties:
1) Remming van –> speekselsecretie, traansecretie, secretie van klieren in neus en bronchiën
2) Maagsecretie wordt meestal slechts in geringe mate geremd. Maagsecretie geïnduceerd door metacholine of carbachol –> volledige remming
Oog:
1) Pupilverwijding (mydriase –> dikwijls gepaard met stijging intra-oculaire druk, cave: glaucoom)
2) Accommodatieverlamming (cycloplegie)
GI-tractus:
1) Vermindering motiliteit en tonus. Inhibitie niet volledig want andere transmitters dan ACh in plexus myentericus spelen een belangrijke rol
2) Pirenzepine (M1-selectief) inhibeert maagzuursecretie in een dosis die praktisch geen effect heeft op de SMC-contractie. Is nu vervangen door selectieve histamine2-receptor antagonisten
Andere gladde spieren:
1) Verslapping gladde spieren van bronchiën, urine- en galwegen
2) Reflectoire bronchoconstrictie (anesthesie) wordt voorkomen door atropine. Voorkomt geen bronchoconstrictie veroorzaakt door andere mediatoren
Muscarine receptor antagonisten = parasympathicolytica: gebruik
- Als premedicatie voor anesthesie –> atropine en hyoscine verminderen kliersecretie in bronchiën en speekselklieren evenals de reflectoire bronchoconstrictie –> verminderen risico LW-obstructie en van postoperatieve pneumonie t.g.v. ingeademde secreten
- GI hypermotiliteit
- Oftalmologie –> als mydriaticum en cycloplegicum (atropine) bij onderzoek
- Neurologisch:
1) Preventie wagenziekte –> hyoscine
2) Parkinson
Nicotine-receptoren: Indeling farmaca
Nicotine
Neuromusculaire blokkers:
1) Niet door BHB
2) Slechte absorptie
3) Snelle excretie
Nicotine receptor (nAChR) agonisten –> depolariserende blokkers
Suxamethonium (succinylcholine)
- Effecten:
1) Eerst transiënte contracties skeletspieren
2) Dan persistente depolarisatie motorische eindplaat - -> verlies elektrische exciteerbaarheid en spierverlamming (fase I blok)
3) Continue toediening –> nAChR-desensitisatie (fase II blok)
4) ACh kan zelf ook blokkering veroorzaken door depolarisatie in aanwezigheid van cholinesteraseremmers - Farmacokinetiek en toepassing –> effect wordt versterkt door ChE-remmers of bij geringe activiteit BuChE
Nicotine receptor antagonisten –> niet-depolariserende blokkers, transmissie-blok
- -> Werking en toepassing:
- Competitieve antagonisten t.h.v. motorische eindplaat
- Resultaat: spierverlamming:
1) Eerst extrinsieke oogspieren (dubbel zicht) en dan kleinere spiertjes aangezicht
2) Dan ledematen en farynx –> moeilijkheden bij slikken
3) AH-spieren zijn laatst verlamd - Werking opgeheven door ChE-remmers (neostigmine)
- Neveneffecten: basen –> activeren mestcel –> histamine afgifte –> bloeddrukdaling
- Toepassing: Als spierverslappers tijdens anesthesie. De inwerktijd, werkingsduur (15min-2u) en hersteltijd variëren
- CI: Myasthenia gravis
Atracurium
Vergelijking niet-depolariserende en depolariserende farmaca
- Blokkering door competitieve antagonisten wordt opgeheven door ChE-remmers. Vrijgestelde ACh wordt niet meer gehydrolyseerd dus kan verder diffunderen in synaptische spleet en bereikt groter gebied van postsynaptische membraan –> dit is NIET het geval voor depolariserende blokkers –> ChE-remmers veroorzaken een nog grotere en meer langdurige eindplaatdepolarisatie
- Fasciculaire spiercontracties met depolariserende blokkers die optreden voor de eigenlijke spierverlamming, treden niet op met competitieve blokkers
- Depolariserende blokkers: minder effectief bij patiënten met myasthenia gravis –> er zijn minder receptoren t.h.v. eindplaat –> de depolarisering + blokkering in geringer dan normaal want veiligheidsmarge voor transmissie is zeer klein geworden (geen receptorreserves meer)
Potentiëring cholinerge transmissie: ChE-remmers –> Distributie en functie van cholinesterase
1) Acetylcholinesterase (AChE):
* In synaptische spleet bij cholinerge synapsen, gebonden in basale membraan
* Functie: hydrolyse van neuronaal vrijgesteld ACh
* Vrij specifiek voor ACh en de nauw verwante ester metacholine
* 2 verschillende domeinen in het AChE –> een anionische bindingsplaats en een actief centrum
2) Butyrylcholinesterase (BuChE):
* Verspreide distributie, vnl in plasma, lever, huid en GI-SMC
* Brede substraatspecificiteit. Het hydrolyseert butyrylcholine veel sneller dan ACh en hydrolyseert ook vele andere esters zoals procaïne en suxamethonium
* Functie = niet gekend. Plasma-enzym is belangrijk bij inactivatie van genoemde farmaca
* Genetische varianten treden op –> verklaring voor variatie in werkingsduur
Aangrijpingssplaatsen ChE-remmers: Autonome cholinerge synapsen
Autonome effecten:
1) Verhoogde cholinerge activiteit t.h.v. PS postganglionaire synapsen –> versterking PS –> toename secretie van speeksel-, traan-, bronchiale en GI-klieren, toename peristaltiek, bronchoconstrictie, bradycardie en hypotensie, miosis, accommodatie gefixeerd voor dichtbij te zien en daling van de intra-oculaire druk
2) Hoge dosissen –> eerst stimulatie autonome ganglia, daarna blokkering t.g.v. blijvende depolarisatie
3) Vergiftiging –> ernstige bradycardie, hypotensie en AH-moeilijkheden. Orale inname –> braken, maagdarmkrampen, diarree
Aangrijpingssplaatsen ChE-remmers: Neuromusculaire junctie
Effecten op de neuromusculaire transmissie:
1) Enkelvoudige contractie bij stimulatie van motorische zenuw (twitch) neemt toe. Normaal snelle hydrolyse van ACh zodat elke stimulus slechts 1 AP verwekt. Wanneer AChE geremd is, zal 1 enkel eindplaat potentiaal lang genoeg duren om meerdere AP te doen optreden –> grotere spanning
2) Effect meer uitgesproken wanneer transmissie geblokkeerd is door competitieve blokker. Toedienen ChE-remmer herstelt de transmissie op spectaculaire wijze
3) Bij myasthenia gravis –> deficiënte transmissie door weinig nACh-receptoren –> ook hier verbeterde transmissie door ChE-remmers
4) Vergiftiging –> eerst spierfibrillaties. Het spontaan vrijgestelde ACh geeft nu wel aanleiding tot e.p.p. welke voldoende zijn om drempelwaarde te overschrijden. Nadien verlamming t.g.v. blokkering door depolarisatie
Aangrijpingssplaatsen ChE-remmers: CZS
Effecten op CZS:
1) Eerst excitatie –> kan leiden tot convulsies
2) Nadien (hogere dosis) –> bewusteloosheid en ademstilstand
- -> Centrale effecten worden onderdrukt door atropine, vermoedelijk dus veroorzaakt door activatie van de muscarine receptoren
Verschillende klassen ChE-remmers
Kortwerkende
Middelmatige werkingsduur:
1) Neostigmine
* Quaternair, preferentieel werkzaam op neuromusculaire overgang
* Beëindigen transmissieblok (i.v.), myasthenia gravis (p.o.)
* 2-4uur
* Neveneffecten: trage afbraak ACh (meer effect op mAChR) –> cholinerge crisis, tegengaan met atropine; en paradoxale spierzwakte –> persistente depolarisatie van nAChR t.g.v. trage afbraak ACh –> Diagnose met behulp van edrofonium
2) Fysostigmine
* Werking: postganglionaire PS synapsen –> mAChR. Tertiaire verbinding dus goede absorptie
* Bij glaucoom (oogdruppels)
* Neveneffecten: stimulatie van mAChR in CZS (tegengaan met atropine) –> kan leiden tot convulsies (excitatie) en bewusteloosheid en ademstilstand
Irreversibel
