9_Pharmaco antiviraux (Laurie) Flashcards
(38 cards)
Est-ce que la plupart des virus ont un traitement antiviral?
Non
Est-ce qu’il existe un antiviral universel? Pourquoi?
- Antiviraux ciblent des molécules virales et épargnent les composants cellulaires de l’hôte
- Pas d’antiviraux universels, car la cible va dépendre des propriétés individuelles de chaque virus
Nomme les 2 principaux mécanismes d’action des antiviraux.
- Inhibition de la réplication virale : bloquer différentes étapes du cycle viral par inhibition compétitive ou non compétitive
- Immunomodulation : stimuler système immunitaire pour qu’il combatte le virus plus efficacement. Administration de cytokine humains recombinantes (produites en laboratoire).
Sachant que le VIH utilise un mécanisme d’inhibition de la réplication virale, explique pourquoi on n’arrive pas à éradiquer le VIH du corps
- VIH reste en latence dans le corps
- Mécanisme n’a pas d’activité sur les particules virales extracellulaires ni sur les virus en état de latence intracellulaire
- Effet virostatique > virucide
Pourquoi on veut un index thérapeutique le plus important possible?
Bloquer la multiplication virale sans interférer avec les fonctions vitales cellulaires.
Est-ce qu’un antiviral a le même effet sur tout les patients?
Non, certaines personnes peuvent avoir des réactions d’hypersensibilité
Nomme les 7 cibles pharmacologiques du cycle viral.
- Fixation des particules virales à la surface cellulaire via des récepteurs spécifiques (inhibiteur fixation)
- Pénétration des particules par endocytose ou fusion entre enveloppe virale et membrane cellulaire (inhibiteur pénétration)
- Décapsidation (nucléocapside) qui expose le génome viral à l’environnement intracellulaire (inhibiteur décapsidation)
- Transcription ADN viral et traduction des ARN messagers viraux (inhibiteur transcription)
- Réplication du génome viral (inhibiteur réplication)
- Maturation des protéines et construction de nouvelles particules virales par auto-assemblage (inhibiteur d’assemblage et de maturation)
- Libération des nouvelles particules virales (inhibiteur de libération)
En lien avec les 7 cibles pharmacologiques, quelles sont les deux mécanismes antiviraux les plus populaires?
Inhibiteurs de transcription
Inhibiteurs de réplication
Nomme et décrit brièvement les 3 médicaments anti-herpès
Médicaments anti-herpès
- Acyclovir : inhibiteur nucléosidique de l’ADN polymérase virale qui est seulement actif dans une cellule virale (activation intracellulaire) = polymérase virale est inactivée irréversiblement (première ligne)
- Valacyclovir : comme acyclovir, mais sous forme de prodrogue, donc meilleure disponibilité (première ligne)
- Foscarnet : inhibiteur non nucléosidique (pas d’activation nécessaire) = inhibition directe de l’ADN polymérase virale (seconde ligne quand c’est résistant)
Est-ce que tous les médicaments anti-herpès doivent être activés?
- Acyclovir : doit être phosphorylé en acyclovirtriphosphate par une thymidine kinase virale = seulement actif dans une cellule infectée
- Valacyclovir : doit être transporté dans intestin (prodrogue) et ensuite phosphorylé en acyclovirtriphosphate par une thymidine kinase virale = seulement actif dans une cellule infectée
- Foscarnet : pas d’activation
Comment fonctionnent l’acyclovir et valacyclovir pour arrêter réplication virale?
Inhibiteurs nucléosidiques pour traiter herpès
- Acyclovir (similaire à la guanine) entre en compétition avec désoxyguanosine triphosphate (dGTP)
- ADN polymérase virale intègre acyclovir dans ADN du virus en réplication = erreur, car manque un groupement
- Arrêt de l’élongation virale = polymérase inactivée irréversiblement → c’est un terminateur de chaîne
À propos de l’acyclovir, nomme :
* Conditions médicales concernées
* Voies d’administration
* Index thérapeutique
* Effet sur virus latent
Inhibiteurs nucléosidiques pour traiter herpès
- HSV, VZV
- IV, oral, topique
- Excellent indice thérapeutique
- Pas d’effet sur virus latent
Qu’est-ce qui distingue principalement l’acyclovir et valacyclovir?
Inhibiteurs nucléosidiques pour traiter herpès
- Valacyclovir est une prodrogue activée dans intestin
- Valacyclovir implique une dose par jour DIE versus BID (2x/jour)
- Mêmes indications que l’acyclovir
Qu’est-ce que le foscarnet? Quelles sont les indications et risque?
Inhibiteur non-nucléosidiques pour traiter herpès
- Inhibition directe de l’ADN polymérase virale
- Analogue du pyrophosphate
- Bloque le site de liaison du pyrophosphate à l’ADN polymérase
Indications
* Utilisé en seconde ligne contre les virus herpes mutants déficients en TK (HSV, CMV)
* Risque de toxicité rénale
Nomme et décrit 4 agents anti-CMV.
Inhibiteurs pour traiter CMV
- Ganciclovir : inhibiteur de la polymérase (analogue nucléosidique), activé par une kinase, affinité cellules virales > cellules normales, toxicité
- Valganciclovir : prodrogue de ganciclovir, métabolisé dans intestins et foie, toxicité
- Letermovir (prévention) : cible le complexe terminase (pas la polymérase). inhibe encapsidation des unités de génome nouvellement formées, spécifique au CMV, bonne tolérance aux EI
- Maribavir (traitement) : bloque la sortie des nucléocapsides du noyau, spécifique au CMV, bonne tolérance aux EI
Qu’est-ce que le ganciclovir?
Inhibiteurs pour traiter CMV
Caractéristiques générales
* Inhibiteur de la polymérase (analogue nucléosidique)
* Doit être activé : primophosphorylation par la kinase virale pUL97 puis diphosphorylation par kinases cellullaires
Mécanismes d’action
* Inhibition compétitive de l’incorporation de désoxyguanosine triphosphate par l’ADN polymérase virale
* Inhibition de l’élongation des brins d’ADN (action de terminateur de chaîne)
Effets indésirables du ganciclovir?
Inhibiteur pour traiter CMV
- Toxicité hématologique
- Neutropénie
- Affinité cellules virales > normales limite l’inhibition de la production d’ADN cellulaire par l’hôte, mais vient détruire les cellules infectées
Décrit le valganciclovir et ses indications
Inhibiteur pour traiter CMV
- Prodrogue du Ganciclovir
- Métabolisé dans intestins et foie
Indications cliniques
* Infection congénitale à CMV
* Infection symptomatique à CMV
Que cible le letermovir? Quelles sont les indications cliniques? Quels sont les effets indésirables?
Inhibiteur pour traiter CMV
- Cible le complexe terminase
- Inhibe l’encapsidation des unités de génome néoformées
- Aucun effet indésirable
Indications cliniques
* Spécifique au CMV
* Utilisé en prévention de la maladie symptomatique à CMV
* Certains receveurs d’allo‐greffe de cellules souches hématopoïétiques à haut risque
Qui est le maribavir? Quelles sont les indications cliniques et effets indésirables?
Inhibiteur pour traiter CMV
- Inhibiteur compétitif de la kinase virale pUL97 → bloque la sortie des nucléocapsides du noyau
- Aucun effet indésirable
Indications cliniques
* Spécifique au CMV
* Traitement de l’infection ou de la maladie à CMV réfractaire à un ou plusieurs traitements antiviraux antérieurs
* Après une greffe de cellules souches hématopoïétiques
Nomme les 7 cibles pharmacologiques du VIH.
- Agonistes du co-récepteur CCR5
- Inhibiteurs de la fixation (entre les 2 membranes)
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse (non-nucléoside)
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse (nucléoside)
- Inhibiteurs de l’intégrase (intégration)
- Inhibiteurs de la protéase (clivage)
- Inhibiteurs de la capside (maturation)
Décrit la fixation du VIH et la cible des antiviraux à cette étape. Nomme l’antiviral.
- VIH se lie à deux récepteurs présents à la surface des cellules : récepteur CD4, co-récepteur (CCR5, CXCR4)
- Antiviral : maraviroc = antagoniste de CCR5 -> actif seulement contre les souches de VIH ayant un tropisme pour le CCR5
Nomme les 2 sous-types d’inhibiteurs de la transcriptase inverse. Nomme des exemples, si applicable.
Traitement du VIH qui cible la transcriptase inverse
- Les inhibiteurs nucléosidiques de la TI : zidovudine, tenofovir
- Les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI
Rappel transcriptase inverse (TI) : enzyme du VIH transcrivant l’ARN viral en ADN pro-viral simple brin, qui sera ensuite répliqué en ADN double brin.
Quelles sont les particularités du Tenofovir?
Traitement du VIH qui cible la transcriptase inverse
- Forme active = tenofovir diphosphate
- Aussi actif contre hépatite B
