ADC Antibody-drug conjugates

Question 1

• Werkingsmechanisme

Answer 1

o ADC bindt aan receptor op celmembraan
o ADC wordt geïnternaliseerd in de cel
o Antilichaam wordt afgebroken waardoor toxic payload vrijkomt in de cel
o Cytotoxische stof voert zijn functie uit
o Leidt tot celdood

Question 2

• Voordelen ADC vs. chemotherapie

Answer 2

o Specifiekere behandeling (hogere maximum getolereerde doses en lagere minimum effectieve dosis)
o Effectievere behandeling (betere therapeutische uitkomsten)
o Beter tolereerbaar (minder systemische toxiciteit)
o Minder makkelijk ontwikkeling van resistentie

Question 3

• Nadelen ADC:

Answer 3

o Als cel kapot dan lekt de toxic payload eruit
 Gunstig in tumoromgeving, want die hebben niet perse veel receptoren tot expressie
 Risico op systemische bijwerkingen (maar wel minder dan chemotherapie)
 In kleine maten ook verkeerde cellen binden
o Vroegtijdig loslating toxic payload
 Voorkomen door goede linker te kiezen
* Hoe toxischer het geneesmiddel, hoe betere stabiliteit linker gewenst
o Eigenlijk altijd non-cleavable thioether
* Toch soms keuze om eerder uiteen te laten vallen
o Bijv. tumoren die erg zure omgeving produceren
o Kan resistentie ontstaan
 Efflux pompen ontwikkelt door kankercellen

Question 4

• Factoren om rekening mee te houden

Answer 4

o Target
 Veel voorkomende antigeen op target cellen
 Antigeen weinig aanwezig op gezonde cellen
 Moet geïnternaliseerd worden
o Antibody
 Erg specifiek voor target
 Lange halfwaardetijd
 Gewenste IgG-subtype
 Zo min mogelijk immunogeniciteit
o Payload
 Erg toxisch
 Liefst meerdere werkingsmechanismes
 Goede DAR (Drug antibody ratio)
* Verdeling conjugaten op antilichaam
* Gewenst: Homogene en voorspelbare conjugatie
o Payload beïnvloedt kinetiek
o Je wil niet teveel of te weinig payload hebben
o Linker