Antipsychotica

Question 1

Geef de onderverdeling van de antipsychotica

Answer 1

Conventionele of typische antipsychotica
- Fenothiazinen & thioxanthenen
- Butyrofenonen & difenylpiperidinen
- Benzamides
Nieuwere atypische antipsychotica

Question 2

Geef symptomen van psychoses

Answer 2

Type I of positieve symptomen
- Wanen of delusies (foute overtuigingen tgv onjuiste gevolgtrekking)
- Hallucinaties (zintuiglijk, vnl auditieve hallucinaties)
- Alogie of ‘disorganized speech’
- Gedesorganiseerde of catatone bewegingen

Type II of negatieve symptomen (bv depressief gedrag)

Question 3

Leg uit welke banen deficiënt zijn bij schizofrenie.

Answer 3

Normaal tonische inhibitie v/d mesolimbische DAerge baan
➢ Glutamaat projectie vanuit mesocorticale baan –> synaps met GABAerg interneuron in ventraal tegmentale regio –> GABA release –> tonische inhibitie DAerg neuron in mesolimbische baan
Schizofrenie positieve symptomen
➢ Hypoactieve mesocortische baan –> hypoactieve NMDA-R op GABAerg interneuron –> verlies tonische GABAerge inhibitie op mesolimbische baan –> hyperactieve mesolimbische baan –> positieve symptomen (wanen, hallucinaties…)

Normaal tonische excitatie v/d mesocorticale DAerge baan
➢ Glutamerge corticale-hersenstam projectie communiceert direct met de mesocorticale DAerge baan in de ventrale tegmentale regio –> tonische excitatie mesocorticale DAerge baan
Schizofrenie negatieve symptomen
➢ Hypoactieve glutamerge projecties –> verlies tonische excitatie v/d mesocorticale DAerge baan –> negatieve, cognitieve, affectieve symptomen

Question 4

Dopaminerge neurotransmissie, dopaminerge banen.

Answer 4

➢ Mesolimbische baan
- Van ventraal tegmentum naar limbische structuren (o.a. nucleus accumbens) –> emoties, genot, beloning (positieve symptomen)
➢ Mesocorticale baan
- Van ventraal tegmentum naar cortex –> cognitieve en affectieve symptomen
➢ Nigrostriatale baan
- Van substantia nigra naar striatum –> extrapyramidale controle skeletspieren door DA
➢ Tubero-infundibulair systeem
- HT-HF –> DA remt prolactine release
➢ Chemoreceptor triggerzone
- D2-R stimuleren braken
➢ Thalamisch dopaminerg systeem

Question 5

Wat is het verschil tussen en psychose en schizophrenie?

Answer 5

Psychose: een episode waar je loskomt van de realiteit, symptomen zijn slaaptekort, gebruik van substanties, mentale ziekte, hallucinaties, delusie, agitatie, gedesorganiseerde gedachten en gedrag

schizophrenie: mentale ziekte die het gedachten proces, emoties en gedrag invloed, moet gediagnostiseerd worden en moet gedurende de 6 vorige maanden minstens 2 van de volgende symptomen hebben, waaronder een van de eerste 3: Delusie , hallucinaties, gedesorganiseerde spraak, catatonisch gedrag, negatieve symptomen

Question 6

oorzaken schizofrenie

Answer 6

genetische programming/ apoptose
prenatale anoxia/infectoe/ toxine
excitotoxiciteit gemedieerde positieve symptomen gevolgd door residuele negatieve symptomen

Question 7

leg glutaminerge neurotransmissie uit

Answer 7

➢ Release van glutamaat uit presynaptisch neuron
➢ Zeer snelle opname via excitatorische aminozuur transporter (EAAT) in gliacel (geen metabolisatie in synaps)
➢ In glia omzetting door glutamine synthase –> glutamine
➢ Glutamine wordt vrijgesteld uit de gliacel en via SNAT (specifieke neutrale aminozuur transporter) opgenomen via reverse transport in het GLUerg neuron
➢ Glutamine in presynaptisch neuron wordt door glutaminase omgezet tot glutamaat
➢ Opname glutamaat in vesikel via vGluT (vesiculaire glutamaat transporter)
➢ Glutamine is dus metaboliet en precursor van glutamaat –> cyclus
➢ Glutamaat is excitatoir!
➢ Ionotrope glutamaatreceptoren –> stijging Ca –> excitatie
- NMDA subtype
- AMPA subtype
- Kaïnaat subtype
➢ Metabotrope glutamaatreceptoren
- Groep I
- Groep II
- Groep III

Question 8

Conventioneel vs atypische antipsychotica

Answer 8

Typische neuroleptica zijn zuiver D2-R antagonisten.
Atypische neuroleptica vertonen D2-R en 5-HT2A antagonisme (SDA) (bijkomend partieel D2 agonisme, snellere D2 dissociatie of 5-HT1A partieel agonisme).

Bij de conventionele antipsychotica is het antipsychotisch effect beperkt tot verbetering v/d positieve symptomen (hallucinaties, wanen, verwardheid…).

De atypische antipsychotica verminderen zowel de positieve als de negatieve symptomen, zorgen ook voor gedeeltelijke activatie v/h genotscentrum (rewarding system) en hebben minder neveneffecten.

Atypische neuroleptica verminderen extrapyramidale symptomen en hyperprolactinemie

Question 9

neveneffecten conventionele antipsychotica

Answer 9

Extrapyramidale symptomen (EPS) (dosisgebonden aan D2-R antagonisme)
- Acuut: symptomen zoals ziekte van Parkinson (tremor, rigiditeit, akinesie, hypokinesie)
- Chronisch: tardieve dyskinesieën (ongecontroleerde bewegingen van hoofd-, mond- en schouderspieren) -> behandeld met anticholnergica
Hyperprolactinemie met amenorroe, galactorroe, impotentie, gynaecomastie en libidoverlies

Neveneffecten door niet-selectiviteit (anticholinerge, anti-alpha1 en anti-H1 antagonisme)
- M1-antachonisme: Anticholinerg: droge mond, accomodatiestoornissen, urineretentie, constipatie…
- Anti-alpha1: hypotensie
- Anti-H1: sedatie, gewichtstoename

Verlengd QT –> torsade de pointes –> risico plotse cardiale dood

maligne antipsychotica syndroom

Question 10

Hoe verminderen atypische antypschotica de extrapyramidale symptomen en hyperprolactinemie?

Answer 10

➢ Disinhibitie van DA release en vermindering van D2-R antagonisme in nigrostriatale baan –> minder extrapyramidale symptomen
- Disinhibitie is het gevolg van 5-HT2A antagonisme op GABAerge interneuronen in de ventrale tegmentale ergio
➢ Serotonine stimuleert normaal de prolactine release –> bijkomend 5-HT2A antagonisme met atypische antipsychotica –> inhibitie prolactine release –> geen hyperprolactinemie
➢ Stimulatie van DA release t.h.v. mesocorticale baan –> minder negatieve, affectieve en cognitieve symptomen

Question 11

Wat zijn de neveneffecten van atypische antipsychotica?

Answer 11

➢ Vooral metabole ongewenste effecten –> verhoogd cardiovasculair risico
- Gewichtstoename door H1-R antagonisme
- Verhoogd risico T2D door M3-R antagonisme t.h.v. bèta-cellen pancreas
- Hypercholesterolemie en hyperlipidemie
➢ Verhoogd risico op cerebrovasculaire accidenten bij demente bejaarden
➢ Hoger risico op overlijden bij Alzheimer patiënten
➢ Verhoogd risico plotse cardiale dood
➢ Bij clozapine: agranulocytose, myopathie, myocarditis

Question 12

Depot preparaten antipsychotica.

Answer 12

Door verestering van antipsychoticum met een vetzuur –> vetoplosbaar, langer opgeslagen in lichaam –> mogelijkheid IM injectie om de 2-4 weken. Belang om therapietrouw op te drijven, echter soms ongewenste effecten.

vb. zuclopenthixoldecanoaat, haloperidoldecanoaat

Question 13

conventionele antipsychotica aangrijpingspunten

Answer 13

D2 receptor antagonist
alfa 1 receptor antagonist
H1 antagonist
M1 antagonist

Question 14

conventionele antipsychotica activa

Answer 14

Fenothiazines: levomepromazine, prothipenyl

thioxanthenen: flupentixol, zuclopenthixol

clotiapine: dibenzothiazepine

butyrofenonen: haloperidol, droperidol, bromperidol, pipamperon

difenylpiperidinen: pimozide

Question 15

Typische antipsychotica activa
(Speciale gevallen)

Answer 15

vaste associatie: melitracen (TCAD) & flupenthixol –> afgeraden

Benzamides:
- sulpiride, amilsulpiride (schizofrenie),
- tiapride (alcoholontwenning en chorea van Huntington)
- metoclopramide (anti-emetica, niet door bhb)

Question 16

sulpiride

Answer 16

typische antipsychotica
bij lichte depressies en angst, en bij psychosomatische klachten zonder medische verklaring

Question 17

ongewentse effect amisulpiride

Answer 17

Ongewenste endocriene effecten
angst
slapeloosheid
agitatie

Question 18

Mechanismen van atypische antipsychotica

Answer 18

• Serotonine(5HT2A)-dopamine (D2) receptor antagonisten als basismechanisme
  Verder ook
• Snelle dissociatie van D2 receptor antagonisten
• D2 partieel receptor agonisme (DPA)
• 5HT1A partieel receptor agonisme (SPA)

Question 19

atypische antipsychotica activa

Answer 19

clozapine, risperidon (kinderen, tieners en bejaarden met psychosen; bipoaire manie),

olanzapine, quetiapine (verbetert stemming, cognitie, slaapstoornissen)

aripiprazol (dire laatste omgekeerde driehoek)

Question 20

Kun je zomaar van een specialiteit naar een ander gaan met clozapine?

Answer 20

NEEN, het is no switch + opstart in hospitaal milieu

Question 21

serotonine-dopamine antagonist (SDA) effect, wat is dat?

Answer 21

Deel van het atypische mechanisme:

SDA resulteert in een stijging van dopamine dmv disinhibitie en vermindert D2 receptor antagonisme in de nigrostriatale baan -> minder extrapyramidale symptomen

SDA resulteert in dopamine release thv mesocorticale baan –> minder negatieve, affectieve en cognitieve symptomen

SDA draagt ook bij tot het verbeteren van de positieve symptomen; immers hallucinogenen = partiële 5HT2A receptor agonisten

SDA verminderen hyperprolactinemie; immers dopamine inhibeert maar serotonine stimuleert prolactinevrijgave (reciproke regulatorische rol)

dopamine antagonist + antagonist effect op serotonine –> je krijgt een nieuw evenwicht –> nog steeds een nieuwe release naar de cortex

in competitie met beschikbare plaatsen dus ook motoriek gaat beter + antipsychotisch effect want jouw receptor zijn geblokkeert

Question 22

geef andere atypische mechanisme (naast SDA) (er zijn er 3)

Answer 22

Snellere dissociatie van het antipsychoticum van de D2 receptor -> voldoende antagonisme voor antipsychotisch effect doch voldoende tijd als ongebonden receptor om neveneffecten te onderdrukken (hit-and- run)
-> profiel vergelijkbaar met SDA

D2 partieel agonisme (DPA) -> goed klinisch profiel omdat het zowel de positieve, negatieve als neveneffecten normaliseert, maar ook toelaat om deels de reward baan (zie later) te activeren (terug genot, plezier en beloningsgevoel mogelijk); bijvoorbeeld aripiprazole

5HT1A partieel agonisme (SPA) bijvoorbeeld quetiapine, clozapine, aripiprazole (5HT1A receptor activatie stimuleert DA vrijgave)

Question 23

Rol van 5HT1A receptor bij atypische

Answer 23

De afgifte van serotonine wordt geregeld door 5-HT1A autoreceptoren
1. Wanneer serotonine bindt aan 5-HT1A receptoren, wordt de afgifte van serotonine geremd
2. Serotonine is niet in staat om afgifte van dopamine te blokkeren
3. Dopamine niveaus stijgen

Sommige atypische antipsychotica zijn 5- HT1A receptor partiële agonisten
- Aripiprazol
- Quetiapine

Question 24

indicaties van antipsychotica

Answer 24

schizofrenie
maische episodes van bipolaire stoornissen
andere psychotische stoornissen
obsessief-compulsieve stoornissen
ongecontroleerde psychomotorische agitatie
agressiviteit & ernstige agitatie
seksuele perversies
paliatieve zorgverlening
persisterende hik
syndroom van gilles de la tourette
chorea van huntington
augmentatie strategie bij therapie resistente majeure depressie
alzheimerpatiënten: Opletten voor gekende bijwerkingen van neuroleptica zoals sedatie, orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten (stijging verwardheid!)

Question 25

contra-indicaties van antipsychotica

Answer 25

Absolute contra-indicaties
- Depressie van het centrale zenuwstelsel, coma.
- Risicofactoren voor QT-verlenging
Relatieve contra-indicaties
- Ziekte van Parkinson
- epilepsie
- glaucoom

Question 26

bijzondere voorzorgen antipsychotica

Answer 26

In verband met de metabole effecten is regelmatige opvolging van gewicht, bloeddruk en bepaalde metabole parameters (glykemie, lipiden) aanbevolen.

Voorzichtigheid is geboden bij leverinsufficiëntie en bij ernstige nierinsufficiëntie.