NSAID + analgetica + opioïden

Question 1

Waarvoor staat NSAID?

Answer 1

niet-steroïdale anti-inflammatoire drug

Question 2

Wat zijn de best gekende bijwerkingen bij NSAID’s

Answer 2

overgevoeligheid, nierproblemen, gastro-intestinale problemen, geneesmiddeleninteracties: majeur probleem bij bejaarden

Question 3

Geef de onderververdeling van de NSAIds met telkens een activum als voorbeeld

Answer 3

1) niet selectieve NSAIDs
- Indoolderivaten: indomethacine
- arylazijnzuurderivaten: diclofenac,
aceclofenac, ketorolac
- arylpropionzuurderivaten: ibuprofen,
naproxen, ketoprofen, dexketoprofen
- nabumeton
- oxicams: piroxicam, tenoxicam, meloxicam

2) Cox-2-selective NSAIDs= COXIBS
- celecoxib, etoricoxib, parecoxib

Question 4

Waarmee worden NSAIDs vaak geassocieerd?

Answer 4

met maagbeschermend middel misoprostol,
esomeprazol

Vaste associaties van een NSAID met misoprostol, een prostaglandine-analoog of met esomeprazol, een protonpompinhibitor, worden gebruikt bij patiënten met hoog risico van gastro-intestinale complicaties door NSAID’s.

Question 5

Hoe werken NSAIDs?

Answer 5

Vanuit arachidonzuur wordt via de cox een hele boel mediatoren gemaakt
COX-1 is het fysiologische enzym altijd aanwezig, cox 2 het enzyme dat opgereguleerd wordt bij inflammatie, vandaar dat ze dachten dat beter zou zijn cox2 te gebruiken maar blijkbaar hebben die nog mee problemen thv het hart, cox 3 minder duidelijk, misschien centraal aanwezig
NSAIDs dringen de cellen binnen en binden aan COX enzyme –> COX bindingssite voor celmembraan wordt geblokkeerd

Andere versie van uitleg kies maar:
- Phospholipase-A2 vormt arachidonzuur
vanuit de plasmamembraan
- Arachidonzuur wordt door COX-1/2 omgezet in prostaglandines en thromboxaan
- NSAIDs dringen de cel binnen (lipofiel) en binden blokkeren de bindingssite van COX aan de celmembraan –> reversibele inhibitie v/d werking van COX-1/2 –> verminderde prostaglandine- en thromboxaan synthese
- COX-2 selectieve NSAIDs= COXIBs werken specifiek tegen COX-2
- COX-2 is enkel actief i.g.v. inflammatie
- COX-1 is constitutief actief
- O.w.v. COX inhibitie –> shift of pathway –> verhoogde productie leukotriënen

PAF en leukotriënensynthese kan niet onderdrukt worden door door NSAIDs
NSAIDs kunnen zelfs leukotriënenvorming stijgt omwille van COX inhibitie : “shift of pathway

Question 6

Geef eigenschappen van NSAID

Answer 6

Tgv Cox inhibitie & daling in PG
Analgetisch
Antipyretisch
Anti-inflammatoir

Question 7

Geef de indicaties voor NSAIDs

Answer 7

koorts
pijn
acute of chronische inflammatie
pijn bij botmetastasen
primaire dysmenorroe
nierkolieken

Question 8

Wat zijn de bijwerkingen van NSAID?

Answer 8

1) GI: erosies, ulcera, bloedingen, perforatie (vooral maag)
–> door inhibitie van de productie van PGI2 en PGE2
2) Renale neveneffecten: daling GFR, daling natriurese, daling reninesecretie
3) bloedingen
4) overgevoeligheidsreacties
5) zwangerschap: eerste en derde trimester
6) verhoogd risico van myocardinfract en cerebrovasculaire accident
7) bloeddrukverhoging en verergeren van hartfalen door vochtretentie
8) andere: verhoogde incidentie voor ernstige huicomplicaties bij windpokken, verhoogd risisco voor complicaties bij pneumonie

Question 9

Wat is het verschil tussen selecetieve COX 2 NSAIDs en de andere NSAIDs

Answer 9

COX-2-selectieve NSAIDs (celecoxib, etoricoxib en parecoxib) hebben hetzelfde anti-inflammatoir effect als de klassieke NSAIDs.

Ze veroorzaken minder dyspepsie en iets minder ernstige gastro-intestinale complicaties, maar ze verhogen meer dan de meeste klassieke NSAID’s het risico van cardiovasculaire problemen

Question 10

Inhibitie COX-1 versus COX-2

Answer 10

• meeste NSAID inhiberen COX-1 + COX-2, zij het dat de mate van inhibitie van COX-1 versus COX-2 varieert
• anti-inflammatoire activiteit < COX-2 inhibitie
• ongewenste gastro-intestinale bijwerkingen vooral door COX-1 inhibitie

–> doch COX-2 inhibitoren alleen voorbehouden van patiënten met ernstig risico op gastrointestinale complicaties omwille van verhoogd risico op cardiovasculaire accidenten (stroke, myocard-infarct)

–> OPM: mogelijkheid verhoogd cardiovasculair risico ook met klassieke NSAIDs zoals diclofenac, aceclofenac en hoge dosissen ibuprofen

Question 11

Wat zijn de renale effecten van NSAIDs?

Answer 11

Glomerulaire filtratie
–> inname NSAID –> daling GFR, reversibele acute nierinsufficiëntie
vooral bij volumedepletie (diuretica), hartfalen, chronisch nierlijden; kan ook optreden bij kinderen met deshydratatie (koorts, diarree)

Natriurese daling
- PGE2 = natriuretisch
–> NSAID: Na- en H2O-retentie!!!

Reninesecretie
daling door NSAID –> kan hyperkaliëmie uitlokken

Question 12

Effecten NSAIDs op bloedingen

Answer 12

• immers anti-aggregerend (cfr. aspirine)!
• interactie met coumarine - anticoagulantia -> verdringing van plasma-eiwitten + farmacodynamische interactie

Question 13

Effecten NSAIDs op overgevoeligheidsreacties

Answer 13

Kruisovergevoeligheid met acetylsalicylzuur en tussen NSAID’s onderling ook huiduitslag soms zelfs Lyell of Stevens-Johnson syndromen

Question 14

Effecten NSAIDs op zwangerschap

Answer 14

Eerste trimester: risico van spontane abortus en vermoeden van teratogeniteit.

Derde trimester:
- bij herhaald gebruik: verlenging van de zwangerschap en van de partus, bloedingen bij moeder, foetus en pasgeborene, vervroegde sluiting van de ductus arteriosus, en pulmonale hypertensie.
- kortdurend gebruik: er kan bij de foetus en de pasgeborene nierinsufficiëntie en hartfalen optreden.

Question 15

NSAID contra indicaties

Answer 15

Gastroduodenaal ulcus
antecedenten van astma of urticaria tgv inname van aspirine of NSAID
ernstige hartfalen
ernstige nierinsufficiëntie
leverinsufficiëntie
zwangerschap

Voor de COX-2-selectieve middelen, aceclofenac, diclofenac, hoge dosissen ibuprofen: ischemisch hartlijden, antecedenten van cerebrovasculair accident, perifeer vaatlijden en ook matig hartfalen; daarenboven voor etoricoxib ook niet-gecontroleerde hypertensie.

Question 16

Welke analgetica en antipyreatica bestaan er?

Answer 16

Paracetamol
salicylaten (acetylsalicylzuur, lysine-acetylsalicylaat)
samengestelde producten bv codeïne 30mg erbij

Question 17

Acetylsalicylzuur: werkingsmechanisme, dosering, plaatsbepaling

Answer 17

Werkingsmechanisme: ook COX inhibitie doch verschillend van de NSAIDs
- Inhibitie van PG synthese door irreversiebele acetylering van een Ser- residu van COX1 en COX2
- Herwinning van PG synthese enkel door de novo COX synthese

Dosering:
- 75-325 mg/dag: anti-aggregerend
- 300-600 mg, 4-6 maal/dag: analgetisch, antipyretisch
- 3-6 g/dag: anti-inflammatoir (doen we niet in de praktijk!!!)

plaatsbepaling:
- Acetylsalicylzuur heeft slechts een zeer beperkte plaats bij koorts en pijn; bij acute migraine zijn er enkele studies met gunstig effect
- Acetylsalicylzuur is als antiaggregans in de cardiovasculaire preventie de eerste keuze!!!

Question 18

Acetylsalicylzuur: bijwerkingen

Answer 18

1. allergie (kruisreactie met sommige NSAID)
2. maagletsels bij orale inname
   –> lokaal etsend effect op de maagmucosa en PG remming
   –> occult bloedverlies in stoelgang
   –> soms ernstige maagbloeding, minder met: gebufferde vormen, oplosbare preparaten, maagsapresistente vorm
3. toename risico op bloeding
4. mogelijke syndroom van Reye
5. probleem bij zwangerschap
6. toxiciteit:
   - nier bij chronisch gebruik
   - herhaalde inname hoge dosis: nausea, braken, vertigo, oorsuizen, gedeeltelijke doofheid (salicylisme) mentale verwardheid
   - bij hoge dosis: ontkoppeling oxidatieve fosforylatie (vnl spieren) met productie van CO2 –> stimulatie van respiratoir centrum–> hyperventilatie
   - acute intoxicatie met nog hogere dosissen: respiratoire depressie met metabole acidose, confusio, coma

Question 19

Paracetamol: eigenschappen, plaatsbepaling, assiociaties

Answer 19

Paracetamol heeft analgetische en antipyretische eigenschappen, maar geen anti-inflammatoir effect.

plaatsbepaling: goede tolerantie en gunstig veiligheidsprofiel –> de eerste keuze bij de symptomatische aanpak van pijn en koorts, zeker bij kinderen, zwangeren en ouderen.

Het associëren van codeïne met paracetamol werkt chronisch gebruik en misbruik ervan in de hand.

Question 20

Wat is het werkingsmechanisme van paracetamol?

Answer 20

• Complex werkingsmechanisme –> inwerking op CZS
• Metabolisatie en conjugatie –> AM404 (N-arachidonoyl fenolamine)
  - Agonist van TRPV1 (transient receptor potential vanolloid type 1) –> snelle receptor desensitisatie –> pijnstilling
  - R aanwezig op C vezels die bij AP leiden tot activatie van ascenderende banen –> desensitisatie –> geen AP
• Inhibitie van AMT (anandamide membraan transporter) –> meer interactie mogelijk tussen anandamide en CB1-R –> pijnstilling
  - Inhibitie v/d ascenderende nociceptieve banen
  - Stimulatie v/d descenderende inhibitoire banen
• Inhibitie van centrale COX enzymen –> pijnstilling

Question 21

Waarin verschillen niet selectieve NSAIDs t.o.v. van de COX-2 selectieve NSAIDs?

Answer 21

Niet-selectieve COX inhibitoren inhiberen zowel COX-1 als COX-2. De COX-2 selectieve NSAIDs inhiberen enkel COX-2.

COX-1 is constitutief actief en bijgevolg betrokken bij een heleboel fysiologische processen.

COX-2 is enkel actief i.g.v. inflammatie –> ontwikkeling met oog op verminderen van de door COX-1 inhibitie geïnduceerde nevenwerkingen.

Eén v/d belangrijkste nevenwerkingen van niet-selectieve NSAIDs zijn de gastro-intestinale bijwerkingen: erosies, ulcera, bloedingen en perforaties (vnl. t.h.v. de maag). Dit is het gevolg van COX-1 die instaat voor de productie van prostaglandines die een beschermende rol opnemen t.h.v. de maagmucosa –> verhoogde doorbloeding, verminderde zuursecretie…

Selectieve COX-2 inhibitoren bezitten zelf een hoger risico voor cardiovasculaire accidenten: AMI en cerebrovasculaire accidenten.

Selectieve COX-2 inhibitoren zijn enkel voorbehouden voor patiënten met hoog risico op gastro-intestinale complicaties –> ze veroorzaken minder dyspepsie en iets minder gastro-intestinale complicaties.

Question 22

Waarom bij ouderen meer bijwerkingen NSAID’s ten opzichte van jongeren?

Answer 22

Hier zou ik vermelden dat hartfalen, nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie… contra-indicaties zijn. Gezien ouderen vaker deze pathologieën hebben geven ze waarschijnlijk ook meer bijwerkingen

Question 23

Meisje neemt te veel paracetamol in. Wat is het gevolg? Hoe ga je dit tegen?

Answer 23

Overdosering van paracetamol vanaf 10-15 g. Hepatotoxiciteit (met icterus, soms fatale necrose) zal optreden 24-48 uur na ingestie.

Paracetamol wordt gemetaboliseerd tot reactieve metabolieten die dienen worden geneutraliseerd te worden met glutathion.

Overdosering –> glutathiondepletie –> te veel reactieve metabolieten –> hepatotoxiciteit.

Behandeling met N-acetylcysteïne.

Question 24

Paracetamol bijwerkingen

Answer 24

Nefrotoxiciteit bij langdurig gebruik

Hepatotoxiciteit bij overdosering (10-15g) sneller bij kinderen, alcoholiekers, onderliggend leverlijden, therapie met AEDs, …
- Mechanisme: omzetting tot reactieve metaboliet die door glutathiondepletie
(na massieve ingestie) niet meer wordt geneutraliseerd.
- Therapie: intraveneus N-acetylcysteïne
- Opmerking: 3 g per dag zeker niet overschrijden bij volwassenen met risicofactoren of een lichaamsgewicht < 50 kg

Omwille van het initieel vaak asymptomatische verloop van een intoxicatie met paracetamol vergt elk vermoeden van overdosering een dringende ziekenhuisopname

Question 25

Wat is een opiaat?

Answer 25

Aan morfine structureel verwante producten, natuurlijk of synthetisch, met gelijkaardig farmacologisch effect b.v. codeïne, nalorfine

Question 26

Wat zijn opioïden?

Answer 26

Producten met gelijkaardig farmacologisch effect als morfine (onafhankelijk van structuurverwantschap) b.v. methadon, buprenorfine

Question 27

Uit welke plant kan je morfine halen

Answer 27

papaver somniferum

Question 28

Wat is het werkingsmechanisme van opioiden?

Answer 28

Opioïden bootsen voor analgesie het effect na van endogene opioïde peptiden, die een rol spelen in de modulatie van de pijnsensatie; hun neurobiologische aangrijpingspunten zijn mu-, delta- en kappa-receptoren.

Question 29

Hoe werkt pijngeleiding?

Answer 29

Weefselaantasting (mechanisch, thermisch, chemisch)
- activatie van perifere nociceptieve zenuwuiteinden
- synaps in de dorsale hoorn van het ruggemerg
–> tractus spinothalamicus
–>thalamus (pijnsensatie)
–> projectie naar somatosensorische cortex (affectieve component van pijnsensatie)

Question 30

Hoe werkt pijnmodulatie?

Answer 30

Lokaal t.h.v. dorsale hoorn: korte interneuronen stellen enkefalines vrij welke de transmissie van de pijnprikkel inhiberen. Deze neuronen worden zelf geïnhibeerd bij hevige nociceptieve input

Question 31

Hoe werken narcotische analgetica (opiaten/opioïden)?

Answer 31

Pijnmodulatie door endogene opioïden

➢ Lokaal t.h.v. dorsale hoorn
- Interneuronen stellen enkefalines vrij –> inhibitie v/d transmissie v/d pijnprikkel naar projectieneuronen

➢ Dalende inhiberende controle
- Activatie v/d dalende baan over de nucleus raphe magnus –> vrijstelling van enkefalines (en 5-HT) –> inhibitie v/d transmissie v/d pijnprikkel
- Activatie van deze baan (via de nucleus raphe magnus) is ook reeds mogelijk vanuit de tractus spinothalamicus via de nucleus reticularis paragigantocellularis
- Dalende NAerge baan vanuit locus coeruleus –> inhibitie v/d transmissie in de dorsale hoorn

Narcotische analgetica stimuleren de opioïd-R betrokken in de pijnregulatie
➢ Inhibitie v/d transmissie v/d pijnprikkel in de dorsale en activatie v/d dalende inhiberende baan
- Via periaqueductal grey, nucleus reticularis paragigantocellularis en nucleus raphe magnus

Question 32

Wat doen exogene opioïden?

Answer 32

Stimuleren opioïd-receptoren betrokken in de pijnregulatie
–> inhibitie van transmissie van pijnprikkel in dorsale hoorn en activatie van dalende inhiberende baan via de periaqueductal grey, de nucleus raphe magnus en de nucleus reticularis paragigantocellularis

Question 33

Wat zijn de effecten van koppeling aan een opioïde receptor?

Answer 33

Analgesie
depressie van het ademhalingscentrum en bronchoconstrictie
inhibitie van de GI motiliteit: constipatie
euforie
sedatie
nausea en braken
vertraging maagediging/peristaltiek, pylorusspasme
bradycardie en hypotensie
spierrigiditeit
miosis
onderdrukking van de hoestreflex
contractie galwegen/sfincter oddi
tolerantie
afhankelijkheid

Question 34

Wat is de mechanisme van tolerantie

Answer 34

Mechanisme: agonist-selectieve functionele ontkoppeling tussen receptor en G- proteïne (desensitisatie), “down”-regulatie van aantal receptoren
→ adaptieve farmacodynamische tolerantie aan analgesie, respiratie depressie, euforie, sedatie, nausea, braken; minder gemakkelijk tolerantie aan miose, constipatie

Question 35

Welke type afhankelijkheid treedt op bij opioïden?

Answer 35

Afhankelijkheid: via mu-/delta-receptoren
- fysiek: optreden van fysieke symptomen bij withdrawal (abstinentiesyndroom of dervingssyndroom) met koorts, zweten, rusteloosheid, nausea, diarree

• psychisch: “craving for the drug” (hunkeren): dit verklaart waarom de meeste opioïden als verdovingsmiddelen gecatalogeerd zijn

Question 36

Indeling van narcotische analgetica volgens pijnstillend vermogen

Answer 36

weinig krachtige analgetica
–> codeïne, dihydrocodeïne, tramadol

analgetica met intermediaire activiteit
–> pethidine

krachtige analgetica
–> buprenorfine, fentanyl (transdermaal), hydromorfon, morfine, methadon, piritramide, oxycodon, tapendatol

zeer krachtige analgetica gebruikt in de anesthesie
–> fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil

Question 37

Geef de onderverdeling van de opioiden

Answer 37

A. pure agonisten
–> Agonisten met hoge affiniteit voor mu-receptoren en wisselende affiniteit voor
delta- en kappa-receptoren; in principe full agonisten
–> vb. morfine, heroïne, codeïne, tramadol, methadon, piritramide, fentanyl

B. partiele agonisten bv. buprenorfine
–> partiële agonist op mu-receptoren; zeer trage dissociatie van receptoren –> lange werkingsduur
–> ook aangewezen als substitutiebehandeling bij patiënten met opioïdafhankelijkheid

C. antagonisten bv naloxon en naltrexon

Question 38

wat is tapentadol?

Answer 38

een krachtig narcotisch analgeticum.
Het is een selectieve full agonist ter hoogte van de µ-opioidreceptoren
(μ-opioid receptor (MOR) agonism) maar heeft ook noradrenerge effecten (namelijk noradrenaline reuptake inhibitie NRI).

Question 39

Geef voorbeelden van opioide antagonisten met wat uitleg

Answer 39

naloxon
- bij intoxicatie om respiratoire depressie tegen te gaan
- bindt op mu-, delta- en kappa-receptoren
- nagenoeg geen invloed op pijndrempel in normale omstandigheden
- induceert dervingsverschijnselen bij patiënten onder chronische behandeling met narcotische analgetica!
- ook in combinatie met oxycodon om constipatie door oxycodon tegen te gaan

naltrexon
–> eventueel na desintoxicatiefase bij opiaatverslaafden om recidief te vermijden

Question 40

Opiode agonisten indicatie

Answer 40

Matig tot ernstige pijn wanneer niet-opioïde analgetica onvoldoende zijn.

Pijn
- Peroperatief: fentanyl, alfentanil, sufentanil intraveneus
- Postoperatief
- Kankerpijnen
- Obstetrica

Hoest: codeine en aanverwante
Diarree: difenoxylaat en loperamide
Opioïdverslaving: methadon

Question 41

Plaatsbepaling opioïden

Answer 41

• opioïd-crisis
• Bij het opstarten van opioïden moeten de individuele doelstellingen en risicofactoren voor ongewenste effecten ingeschat
• Gelijktijdig gebruik van meerdere opioïden is meestal zinloos
• Bij tolerantie kan het nuttig zijn de dosis op te drijven ofwel een niet-narcotische
  pijnstiller toe te voegen
• opioïdrotatie
  -Bij chronische niet-kankerpijn is de plaats van opioïden zeer beperkt:
• te weinig evitdentie bij neuropathische pijn

Question 42

bijzondere aandachtspunten en voorzorgen bij opioïden

Answer 42

• regelmatig toedieningsschema
• voldoende hoge dosis met goed gekozen dosisinterval
• combinatie met niet-opioïd analgetica
  -Het risico van misbruik en verslaving met opioïden is groter bij patiënten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid of alcoholisme
• laxativum meegeven

Question 43

Wat zijn adjuverende middelen bij pijnbestrijding?

Answer 43

antidepressiva (amitryptiline, nortriptyline, imipramine, desipramine, duloxetine, venlaflaxine → bij neuropathische pijnen)

antiepileptica (Carbamazepine, valproaat, gabapentine, pregabaline–> bij neuropathische pijnen)

glucocorticoïden
spasmolytica
antimigrainemiddelen
lokale anesthetica

Question 44

Geef de principes van pijntherapie

Answer 44

1. therapie is afhankelijk van pijntype
   2 therapie individualiseren
2. pijnstimuli zo vroeg mogelijk en zo krachtig mogelijk onderdrukken om pijnfacilitatie tegen te gaan
3. continue pijnonderdrukking
   5 ernistige pijn: combinatie van geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen (synergie - “multimodale analgesie”)

Question 45

Wat bevat de 3 stapsladder vande wgo?

Answer 45

1ste stap: niet opioid
2 de stap: Niet-opioïden verderzetten + zwakke opioïden
3de stap: Sterke i.p.v. zwakke opioïden : morfine = standaard; niet-opioïden verderzetten

Question 46

Waarvoor worden de volgende opioïden gebruikt?
Fentanyl, codeïne, morfine, loperamide/difenoxylaat, methadon

Answer 46

Fentanyl –> zeer krachtig en snelwerkend analgeticum –> peroperatieve pijn.
Codeïne –> hoestonderdrukkend –> antitussivum.
Morfine –> krachtig analgeticum –> pijnstiller.
Loperamide/difenoxylaat –> behandeling diarree.
Methadon –> opioïdverslaving substitutietherapie.

Question 47

Wat zijn de effecten van morfine?

Answer 47

Morfine is een pure agonist t.h.v. de opioïde mu-R
- Analgesie
- Sedatie
- Euforie
- Bronchoconstrictie en bradypneu
- Constipatie t.g.v. inhibitie v/d gastro-intestinale motiliteit
- Nausea en braken t.g.v. opioïd-R in CTZ
- Bradycardie en hypotensie
- Afhankelijkheid
- Tolerantie treedt op t.h.v. alle opioïd-R
- Voor analgesie, bradypneu, nausea, braken, euforie en sedatie
- Niet voor constipatie en miose

Question 48

Waarvoor wordt fentanil gebruikt?

Answer 48

Fentanil, alfentanil, sufentanil en remifentanil zijn zeer krachtige analgetica die peroperatief gebruikt worden.

Question 49

Wat toedienen bij fentanil overdosis?

Answer 49

Antagonist: naloxon/naltrexon.