Cours 4 MÉCANISMES D'ACTION PARTIE III Flashcards by Flashcards Flashcards

Q

Quelles sont les théories des récepteurs?

A

– Théorie de Clark / Ariens

– Théorie de Stephenson

– Autres modèles plus ‘fonctionnels’

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Q

Décrire le bref la théorie des récepteurs de Clark-Ariens

A

L’amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés.

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Q

Selon Clark-Ariens, l’amplitude de l’effet d’un médicament est ___ proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament.

A

directement

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Q

Selon Clark-Ariens, l’effet maximal d’un médicament est atteint lorsque …

A

tous les récepteurs sont occupés

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Q

Quels sont les 6 postulats de la théorique de Clark et Ariens?

A

• Tous les récepteurs d’un principe actif donné sont identiques et indépendants les uns des autres, et lui sont également accessibles;
• Un principe actif ne se lie qu’à un seul récepteur a la fois;
• Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles;
• Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet;
• L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste;
• Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre

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Q

Identifier les paramètres de Clark et Ariens

A

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Q

La constante dissociation équivaut à la concentration du médicament lorsque…

A

50% des récepteurs sont occupés

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Q

Associer la description à la bonne théorie des récepteurs.

« La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés par le médicament n’est 𝐩𝐚𝐬 définie. »

a) Stephenson
b) Paton

A

a) Stephenson

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Q

Associer la description à la bonne théorie des récepteurs.

« L’effet maximal d’un médicament peut être obtenu alors que l’agoniste 𝐨𝐜𝐜𝐮𝐩𝐞 𝐬𝐞𝐮𝐥𝐞𝐦𝐞𝐧𝐭 𝐮𝐧𝐞 𝐟𝐫𝐚𝐜𝐭𝐢𝐨𝐧 du nombre total de ses récepteurs. »

a) Stephenson
b) Paton

A

a) Stephenson

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Q

Qui a amené les 6 postulats de base ?
Qui a amené la notion d’activité intrinsèque ?

A

Clark
Ariens

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Q

La théorie de ___ est une théorie des récepteurs de Clark et Ariens.

A

l’occupation

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

1) Tous les récepteurs d’un PA sont ___ et ___ les uns des autres et luis sont aussi ____

A

identiques
indépendants
accessibles

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

2) Un PA ne se lie qu’à ___ récepteur à la fois.

A

à un seul

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre ___ de liens chimiques faibles ___.

A

élevé
réversibles

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une ___ ___ de l’effet

A

part égale

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

5) A- L’intensité de l’effet est ___ proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.

A

directement

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

5) B- L’effet maximal est atteint lorsque….

A

tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste

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Q

Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…

6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une ___ ___ de la quantité totale du médicament libre.

A

fraction négligeable

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Q

VF ? On a habituellement une surabondance de récepteurs versus PA

A

FAUX
Il y a généralement plus de médicaments que de récepteurs

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Q

🛑Énumérer les 𝟔 𝐩𝐨𝐬𝐭𝐮𝐥𝐚𝐭𝐬 de la théorie de l’occupation Clark-Ariens.

A

1) Tous les récepteurs d’un PA sont identiques et indépendants les uns des autres et luis sont aussi accessibles.
2) Un PA ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois.
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles.
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une part égale de l’effet
5) A- L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
5) B- L’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste.
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.

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Q

Selon la théorie de l’occupation, nous auront __% de l’effet maximal si 6 des 8 récepteurs sont occupés.

A

75%

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Q

La théorie de l’occupation représente une réaction ___ réversible entre une molécule de médicament et une molécule de récepteur

A

biomoléculaire

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Q

Dans l’équation de la théorie de Clark-Ariens, que désigne le kD ?

A

kD : constante de dissociation
Représente la concentration du médicament à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés

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Q

La constante de dissociation (kD) représente la concentration du médicament à laquelle la ___ des récepteurs sont ___

A

moitié
occupés

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Selon la théorie de Clark-Ariens, l'affinité d'un médicament pour son récepteur est ____ a) 1/kD b) kD c) Emax

a) 1/kD

🛑VF ? Plus 1/kD est bas, plus le médicament a une grande affinité avec son récepteur.

FAUX Plus 1/kD est grand, plus il y a d'affinité +++

Quel médicament a la plus grande affinité?

Médicament B

Théorie de Clark et Ariens VF? Les notions de KD et de EC50 sont interchangeables car l’effet maximal est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés

VRAI

Théorie de Clark et Ariens VF? Un médicament puissant aura une forte affinité et donc un KD et un EC50 faible

VRAI

L'affinité est la propriété de la ___ d'une molécule à se lier à son récepteur.

ténacité

Qu'est-ce que 𝐪𝐮𝐚𝐧𝐭𝐢𝐟𝐢𝐞 l'affinité d'un médicament ?

Quantifie la probabilité que la molécule médicament se lie à son récepteur à un moment donné.

🛑Énumérer les 𝟔 𝐩𝐨𝐬𝐭𝐮𝐥𝐚𝐭𝐬 de la théorie de l'occupation Clark-Ariens.

1) Tous les récepteurs d'un PA sont identiques et indépendants les uns des autres et luis sont aussi accessibles. 2) Un PA ne se lie qu'à un seul récepteur à la fois. 3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles. 4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une part égale de l'effet 5) A- L'intensité de l'effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés. 5) B- L'effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l'agoniste. 6) Les complexes médicament-récepteur n'accaparent qu'une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.

VF ? Un médicament à faible affinité est aussi un médicament 𝐦𝐨𝐢𝐧𝐬 puissant.

VRAI

La théorie de Clark-Ariens donne une courbe ...

concentration-réponse

Les courbes concentration-réponse sont des courbes ____ a) linéaires b) sigmoïdes c) exponentielles

c) exponentielles

La théorie de Clark-Ariens permet de comparer l'affinité de ___ médicaments pour un ___ récepteur.

différents même

La théorie de Clark-Ariens permet de comparer l'Affinité de différents médicaments pour un même récepteur en fonction de leur ___.

kD

Qu'est-ce que la constante de dissociation ? Qu'est-ce que la constante d'affinité ?

dissociation : kD affinité : 1 / kD

🛑Trois nouveaux médicaments sur le marché sont étudiés pour leur affinité sur un même récepteur, le récepteur Ž. - ABCdex© : kD = 40 nM - Bécédex© : kD = 8 nM - CédéEx © : kD = 400 nM -Lequel a la plus grande affinité pour le récepteur Ž ? - Lequel est le moins puissant ?

Affinité : Bécédex© À aussi bas que 8 nM (qté en médicament), 50% des récepteurs sont occupés. Moins puissant : CédéEx © C'est selui à la plus faible affinité, donc la plus faible puissance.

🛑Trois nouveaux médicaments sur le marché sont étudiés pour leur affinité sur un même récepteur, le récepteur Ž. On les étudie dans un même graphique dose-effet (sigmoïde). - Le médicament Rouge est décalé gauche. - Le médicament Vert est décalé droite. Lequel a une plus grande kD ?

Le médicament Vert car ++ décalé droite.

Selon la théorie de l'occupation, les notions de ___ et de ___ sont interchangeables.

kD EC50

VF ? Selon la théorie de l'occupation, un 𝐄𝐂𝟓𝟎 𝐟𝐚𝐢𝐛𝐥𝐞 indique une forte affinité.

VRAI

Quelle a été le rajout d'Ariens sur la théorie originale de Clark ?

Introduire les agonistes partiels (activité intrinsèque)

🛑Selon Ariens, l'activité intrinsèque désigne le potentiel que détient un médicament pour ...

activer le récepteur une fois qu'il s'y est lié.

🛑Énumérer les 𝟔 𝐩𝐨𝐬𝐭𝐮𝐥𝐚𝐭𝐬 de la théorie de l'occupation Clark-Ariens.

1) Tous les récepteurs d'un PA sont identiques et indépendants les uns des autres et luis sont aussi accessibles. 2) Un PA ne se lie qu'à un seul récepteur à la fois. 3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles. 4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une part égale de l'effet 5) A- L'intensité de l'effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés. 5) B- L'effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l'agoniste. 6) Les complexes médicament-récepteur n'accaparent qu'une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.

Quel est le symbole de l'activité intrinsèque ?

α (alpha)

Selon Ariens ... - agoniste complet : α = ? - agoniste partiel : α = ? - agoniste inverse : α = ?

- agoniste complet : α = 1 - agoniste partiel : [0, α, 1] - agoniste inverse : α < 0

Nommer les 2 méthodes de mesures expérimentales pour l'affinité.

• Étude de saturation (KD) • Étude de déplacement (« Ki »)

Nommer la méthode de mesures expérimentales pour l'activité intrinsèque.

Bioessai complexe

FORCES » La théorie de Clark-Ariens permet de ___ la relation médicament-récepteur.

quantifier

FORCES » La théorie de Clark-Ariens permet l'ajout du concept ___ ___ d'Ariens

activité intrinsèque

FORCES » La théorie de Clark-Ariens utilise le __ qui est une mesure facile pour comparer

kD

VF ? La théorie de Clark-Ariens est très peu utilisée de nos jours.

FAUX La théorie de Clark est simple; elle sert encore beaucoup aujourd’hui !!

FORCES » La théorie de Clark-Ariens a servi de ___ conceptuel au développement d'une théorie sur ___ ___

cadre antagonisme compétitif

FORCES » La théorie de Clark-Ariens permet de classifier les médicaments ...

en 3 classes : agonistes complets, partiels et antagonistes (et agonistes inverses)

Nommer des forces de la théorie de Clark-Ariens (4)

– Quantifie la relation médicament-récepteur – Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens – kD facile à mesurer et à comparer – La théorie de Clark est simple et elle sert encore beaucoup aujourd’hui

Nommer des faiblesses de la théorie de Clark-Ariens (4)

– Agoniste partiel • Quoique OK avec Ariens – Récepteurs de réserve – Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire) – Récepteurs constitutionnellement actifs – Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments (Plusieurs cellules différentes dans organisme avec réactions opposées , donc c’est plus complexe)

Comment comparons-nous les médicaments?

Affinité kD

À quoi sert l'étude de saturation?

Déterminer le kD et bMAX (Pour déterminer affinité médicament pour le récepteur dans le cerveau)

L'étude de saturation utilise une version ___ du substrat.

radioactive

Comment fonctionne la première partie de l'étude de saturation?

1. On met un homogénat de tissu en quantité égale au fond d'éprouvettes 2. On y ajoute des quantités de plus en plus élevés de ligand radiocatif 3. Le ligand va se lier aux récepteurs 4. On filtre le mélange et on détermine la concentration de récepteurs liés à un ligand

À quoi correspond Bmax?

Quantité maximale de liaison spécifique

VF ? L'étude de déplacement utilise une version radioactive de l'enzyme.

FAUX L'étude de 𝐬𝐚𝐭𝐮𝐫𝐚𝐭𝐢𝐨𝐧 utilise une version radioactive de 𝐥'𝐞𝐧𝐳𝐲𝐦𝐞

Quels sont les objectifs des méthodes pour l’étude et la quantification des récepteurs?

– Déterminer le KD d’un ligand. – Quantifier le nombre de récepteurs présents. – Importance en pratique: • Comparer des Rx selon le KD • Mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie

Comment fonctionne la deuxième partie de l'étude de saturation?

1. On met un homogénat de tissu en quantité égale au fond d'éprouvettes 2. On y ajoute des quantités de plus en plus élevés de ligand radiocatif 3. On y ajoute un composé froid en excès qui se lie aux mêmes récepteurs 4. Les liaisons se créent 5. On filtre le mélange et on détermine la concentration de récepteurs liés à un ligand Permet de mesurer les liaisons non spécifiques

VF? 50% du Bmax = Kd

VRAI

Quelles sont les méthodes pour l'étude et la quantification des récepteurs?

- Études de saturation - Études de déplacement ou de compétition

Qu'est-ce que détermine les études de déplacement ou de compétition?

Ki = concentration qui déplace 50% du ligand de référence

VF? - Dans la littérature, on voit plus souvent des Ki que des KD - Le Ki est une mesure plus relative que le KD

- VRAI - VRAI

Comment fonctionne les études de déplacement ou de compétition?

Lorsque nous avons une quantité connue de ligands marqués (‘chauds’) liés aux récepteurs, il est possible de les déplacer de leur site de liaison en ajoutant un autre ligand non marqué (‘froid’). Cette capacité à déplacer le premier ligand marqué permet de déterminer l’affinité relative d’un ligand. On obtient des mesures de Ki qui correspondent à la concentration qui déplace 50% du ligand de référence. On prend un seul médicament radioactif et on va le comparer à d'autres médicaments nons radioactifs

À quoi correspond Ki?

correspondent à la concentration qui déplace 50% du ligand de référence.

À quoi correspond Kd?

correspond à la concentration qui mène à 50% d’occupation des récepteurs

Que représente Ki et Kd?

L'affinité entre une molécules et un récepteurs