HC05 - Biotransformatie & (De)toxificatie Flashcards
Waar staat ADME voor in de farmacologie?
- Aanvoer
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie
Wat is de klaring?
Klaring is gedefinieerd als het plasmavolume dat per tijdseenheid volledig geklaard wordt van het farmacon door metabolisme en excretie. Het is de eliminatie van farmaca.
Er is onderscheid tussen klaring van farmaca door de lever (Clhep), door de nieren (Clren), door de longen (vluchtige stoffen), etc.
Door welke twee factoren wordt de klaring bepaald?
- De mate van orgaandoorbloeding
- De capaciteit van het orgaan (lever, nier) om het farmacon uit het bloedplasma te ‘extraheren’
Wat is de formule van de klaring?
Ook nog keer de vrije fractie (want gebonden stoffen kunnen niet geklaard worden)
Wat voor fases heb je in de biotransformatiecascade?
- Fase I: functionalisatie
- Fase II: conjugatie
- Fase III: excretie
Hoe zien producten er uit in fase I (functionalisatie)?
Er wordt een klein stukje van het product aangepast.
In het algemeen is het product meer wateroplosbaar, zodat het uitgescheiden kan worden met de urine, of dat het een substraat is voor 2de fase enzymen.
De producten kunnen zowel actief als inactief zijn
Hoe zien producten er uit in fase II (conjugatie)?
Er wordt een groot stuk aan het product gezet, waardoor het meestal inactief wordt.
In het algemeen is het product meer wateroplosbaar, zodat het uitgescheiden kan worden in het gal (hoge molecuulmassa) of de urine.
Wat gebeurt er bij fase I metabolisme?
Het maakt het geneesmiddel gereed voor 2de fase reacties door een chemische reactieve groep te produceren of teniet te doen, zodat de 2de fase reactie kan plaatsvinden.
Directe excretie van 1e fase metabolieten kan ook plaatsvinden, wanneer de metaboliet hydrofiel is.
Welke indeling wordt er gemaakt op basis van de chemische reacties die kenmerkend zijn voor de biotransformatie?
In Fase I en Fase II reacties
Wat gebeurt er bij Fase I reacties?
Daar wordt een functionele groep gevormd waarop eventueel een Fase II enzym kan aangrijpen
Waardoor worden de belangrijkste Fase I reacties gekatalyseerd?
Door microsomale heemeiwitten; de ‘cytochroom P-450’ enzymfamilie (CYP450, het mixed-function oxidase system).
Deze enzymen zitten vnl. in de lever, nier, long en darmen
Waaruit bestaat een Fase I reactie?
Een Fase I reactie is een opeenvolging van oxidatie- en reductie-reacties, waarbij uiteindelijk het CYP450 wordt gereduceerd en het substraat (het farmacon) wordt geoxideerd. Ook reductie (soms ook door CYP450), hydrolyse (door esterasen) en nog enkele andere omzettingen (bijv. die door amidasen en methyltransferasen) worden tot de Fase I reacties gerekend.
Wat gebeurt er tijdens een Fase II reactie?
Fase II reacties zijn gekenmerkt door conjugatie, waarbij met behulp van enzymen (glucuronyl transferase, sulfotransferase, glutathion-S-transferase) lichaamseigen verbindingen (respectievelijk glucuronzuur, sulfaat, glutathion, etc.) aan het farmacon-molecuul gekoppeld worden. In de regel wordt het farmacon hierdoor onwerkzaam
Wat gebeurt er met een farmacon (of metabolieten die gevormd zijn door Fase I reacties) wanneer het wordt geconjugeerd?
Dan neemt de werkzaamheid af en neemt de wateroplosbaarheid toe (wat de excretie van het farmacon/Fase I metaboliet bevordert).
Hoe ziet de CYP450 familie van enzymen er uit?
Samenvatting van fase I metabolisme
Noem 4 belangrijke Fase II enzym deficiënties
Wat is UDPGT?
UDP- glucuronosyltransferase, wat in verschillende vormen bestaat met verschillende substraat-specificiteit.
Het is gelegen in het cytosol of gebonden aan het ER van veel weefsels zoals de lever
Welke diersoort heeft moeite met glucuronidering?
De kat, door een mutatie kunnen ze bepaalde stoffen niet klaren.
Welk enzym is er nodig voor glutathion conjugatie?
Glutathion-S-transferase, dat zich bevindt in het cytosol van de lever, nieren, darm en andere weefsels
Samenvatting van fase II metabolisme
Wat is het first-pass effect?
Het wordt ook wel de presystemische eliminatie genoemd.
Na orale toediening komen farmaca via de darmwand in de poortader en passeren de lever vóór zij de lichaamscirculatie bereiken. Tijdens deze eerste leverpassage kan metabolisatie plaatsvinden, leidend tot inactivering van het farmacon, waardoor slechts een fractie van de toegediende dosis (onveranderd) in de circulatie terechtkomt.
Wat is een enterohepatische kringloop?
Lichaamseigen stoffen (zoals galzuren en bilirubine), maar ook farmaca kunnen in de zogenaamde enterohepatische kringloop terecht komen. Na conjugatie (fase II reactie) in de lever en uitscheiding naar de darm kan de stof weer vrijkomen en heropgenomen worden via de poortader.
Wat houdt Fase III in?
Dat zijn de efflux transporters
Wat zijn de omstandigheden in zone 1 van de levercel?
Zone 1 ligt het dichtst bij de vasculaire as van de acinus. In deze zone krijgen hepatocyten een uitstekende toevoer van voedingsstoffen en zuurstof en zijn ze metabolisch het meest ac- tief. Cellen in deze zone kunnen ook als eerste worden blootgesteld aan toxische stoffen die de lever binnenkomen.
Wat zijn de omstandigheden in zone 3 van de levercel?
Zone 3 grenst aan de centrale vene en is kwetsbaar wat betreft de toevoer van zuurstof en voedingsstoffen, aangezien er al een lage O2 concentratie is
Welke vormen van toxiciteit kunnen er optreden?
- Cytotoxiciteit
- Steatose
- Cirrhose
- Cholestase
- Ischemie
Wat zijn anti-oxidanta?
Middelen tegen oxidatieve stress; ze inactiveren radicalen
Wat zou je kunnen doen om schade door radicalen te voorkomen?
Vit C/E toedienen
Wat is silymarine?
Het kan in de lever de radicalen wegvangen en helpen bij het herstel
Hoe kun je de GSH synthese bevorderen?
Wat doet oltipraz?
