Hoofdstuk 2 - GM Dispositie En Farmacokinetiek

Question 1

(Ultra-) filtratie

Answer 1

• Passief proces
• Transport van vloeistof met opgeloste stoffen door poriën of intercellulaire kanalen
• O.i.v. drukgradiënt
• Vooral van belang bij uitwisseling tussen plasma en weefsels
• Nierglomeruli –> grote vensters in endotheelcellen, enkel basaal membraan werkt als filter voor stoffen met MW > 30 kD
• Hersenen –> tight junctions (verbindingen tss endotheelcellen zijn volledig gesloten). Vormen BHB –> GM die weinig lipofiel zijn kunnen er niet doorheen; sterke zuren en basen kunnen er ook niet doorheen. Tight junctions gaan wel open bij ontstekingsreactie

Question 2

Passieve diffusie

Answer 2

• Belangrijk proces voor passage van vele GM
• De wet van Fick is van toepassing, waarbij P (verdelingscoefficiënt) de snelheid van diffusie bepaalt voor vele farmaca
• Absorptie gebeurt meestal via eerste orde kinetiek

Question 3

Ionisatietoestand van het geneesmiddel

Answer 3

• pH speelt een belangrijke rol bij passieve diffusie –> P is 1000-10000 maal kleiner bij geladen molecule
• pH en ionisatieconstante van zuurvorm bepalen de mate van ionisatie

Question 4

Ion-trapping

Answer 4

• = ionensequestratie
• Als pH in 2 compartimenten verschilt, dan zal bij evenwicht de concentratie van de geïoniseerde vorm (en dus de totale concentratie van het GM) veel hoger zijn aan 1 zijde van het membraan

Question 5

Overdosis aspirine

Answer 5

Bicarbonaat toedienen om pH te verhogen

Question 6

Passage celmembranen

Answer 6

• Gefaciliteerd (verzadigbaar)
• Kan zowel passief als actief
• In darmmucosa, niertubuli (actief voor zuren en basen) en hersenen (actieve opname L-dopa)

Question 7

Absorptie

Answer 7

• Overgang GM an buitenwereld of injectieplaats naar bloedplasma
• = resorptie
• Afhankelijk van stabliteit, vetoplosbaarheid en ionisatiegraad van het GM
• Niet van toepassing bij rechtstreekse inbrenging in bloedbaan

Question 8

Biologische beschikbaarheid

Answer 8

Fractie toegediende dosis die onveranderd de algemene bloedsomloop bereikt

Question 9

Eerste passage

Answer 9

Afbraak van farmacon in mucosa van maag of darm tijdens de absorptie, of tijdens de 1ste passage door de lever na absorptie

Question 10

Voordelen en nadelen intraveneuze toediening

Answer 10

• Voordelen: 1) gereguleerde toediening (geen eerste passage), 2) plasmaconcentratie kan snel bereikt en gecontroleerd worden
• Nadelen: 1) kan vaatwand irriteren, 2) littekenvorming, 3) kans op massieve anafylactische reactie, 4) risico embolen

Question 11

Voordelen en nadelen intramusculaire toediening

Answer 11

• Voordelen: 1) eerste passage degradatie wordt omzeild, 2) hoog molecualaire verbindingen bereiken circulatie via lymfe, 3) vertraagde absorptie mogelijk –> gelijktijdige toediening VC (adrenaline) of toediening van sepotpreparaat
• Nadelen: 1) absorptiesnelheid is afhankelijk van spierarbeid, 2) soms precipitatie van GM (diazepam)

Question 12

Voordelen en nadelen subcutane toediening

Answer 12

• Voordelen: 1) geschikt voor verlengde werking (+ VC)

* Nadelen: 1) pijnlijker, soms meer irriterend dan intramusculair

Question 13

Voordelen en nadelen pulmonale toediening

Answer 13

• Voordelen: 1) enorm absorptieoppervlak met hoge doorbloeding, 2) ideaal voor gassen, 3) aërosolen voor lokaal effect in luchtwegen bij astma (beta-mimetic, glucocorticoïden)
• Nadelen: 1) Groot deel aërosol kan in GIS terechtkomen –> systemische effecten, 2) allergische reacties, 3) onnauwkeurige toediening, 4) zelfmedicatie moeilijk door onjuiste inhalatietechniek

Question 14

Voordelen en nadelen transdermale toediening

Answer 14

• Voordelen: 1) lokaal effect, 2) geen eerste passage (glyceryltrinitraat, hyoscine, sommige hormonen)
• Nadelen: 1) slecht voorspelbare absorptie

Question 15

Transdermaal therapeutisch systeem (TTS)

Answer 15

Afgifte pleister lager dan diffusiecapaciteit van hoornlaag van de epidermis. Daardoor 0de orde absorptie met langdurige, constante plasmaspiegels

Question 16

Voordelen en nadelen buccale en sublinguale toediening

Answer 16

• Voordelen: 1) Snelle absorptie, 2) Maag en lever worden deels vermeden
• Nadelen: 1) Alleen geschikt voor farmaca die bij pH 6 redelijk oplossen, 2) beperkt oppervlak, 3) Onzekere verblijfsduur in mondholte, 4) Fractie van dosis komt toch in maag terecht

Question 17

Orale toediening: Absorptie vanuit maag en darm

Answer 17

Afhankelijk van:

1) Galenische vorm
2) Stabiliteit in mond en GIS
3) Variabele verblijftijd in maag en in dunne darm
4) Doorbloeding GIS
5) Fysicochemische eigenschappen farmacon
6) Interactie met voedsel

Question 18

Orale toediening: voor- en nadelen

Answer 18

• Voordelen: 1) Natuurlijke absorptieweg, 2) Systemische circulatie wordt bereikt via vena porta en lever
• Nadelen: 1) Afbraak in darmmucosa of tijdens 1ste passage van lever –> sommige stoffen bereiken nauwelijks de algemene circulatie, 2) Ongeschikt voor farmaca met lage P, 3) Ongeschikt voor farmaca die niet pH of protease bestendig zijn

Question 19

Voordelen en nadelen rectale toediening

Answer 19

• Voordelen: 1) maagmucosa wordt vermeden, 2) eerste passage door lever wordt deels vermeden, 3) alternatief bij misselijkheid
• Nadelen: 1) Klein absorptieoppervlak, 2) Onvoorspelbare contacttijd, 3) variabele biologische beschikbaarheid, 4) psychische afkeer

Question 20

Verdeling/distributie

Answer 20

• Weefselconcentratie kan groter zijn dan plasmaconcentratie

* Farmaca met lage P kunnen niet doorheen BHB

Question 21

Verdelingsvolume

Answer 21

• Definitie Vd –> plasmavolume dat nodig zou zijn om de totale hoeveelheid GM te bevatten in een concentratie die gelijk is een de plasmaconcentratie
• Maat voor weefselaffiniteit van GM, geeft informatie over de verdeling van het farmacon. Hoe groter Vd, hoe meer GM in weefsels
• Vd is voor een bepaalde patiënt onafhankelijk van de dosis van het GM –> stijging dosis bij lineaire kinetiek zorgt voor evenredige stijging van plasmaspiegel –> Dx/Cx verandert niet

Question 22

Binding aan plasma-eiwitten

Answer 22

• Afhankelijk van affiniteit en eiwitconcentratie
• Vrije concentratie bepaalt de weefselconcentratie en het effect van GM. Binding is meestal reversibel en niet-specifiek
• Zuren –> 2 bindingsplaatsen per albumine (0,6 mM, lager bij lever- en nierziekten, zwangerschap en neonaat). Verdringing albumine door interactie (warfarine hoge dosis valproaat) en vrije vetzuren
• Basen –> alfa1-zuurglycoproteïne en beta-globuline
• Saturatie bindingsplaatsen –> geen lineair verband tussen dosis en vrije GM-concentratie
• Sterke eiwitbinding vertraagt de eliminatie
• Competitie tussen 2 GM –> zelden klinisch belangrijke interacties

Question 23

Type A - GM

Answer 23

• Hele lage plasmaconcentratie –> klein percentage bindingsplaatsen bezet (diazepam en warfarine)
• Zullen nooit een ander GM verdringen, maar kunnen zelf wel verdrongen worden

Question 24

Type B - GM

Answer 24

• Worden in hoge concentraties toegediend (valproaat, tolbutamide, hoge dosis aspirine) –> bezetten 50-60% van de bindingsplaatsen
• Zij kunnen andere farmaca van hun bindingsplaatsen verdringen

Question 25

Typa A + Type B

Answer 25

* Alleen als 1) Vd van A klein is, 2) originele bindingspercentage van A >90% is, 3) >50% van de plaatsen is bezet door B --> dan zal vrije concentratie van A in plasma stijgen bij het toedienen van B * Dit veroorzaakt zelden sterker effect aangezien de eliminatie van A voor zal versnellen (tenzij therapeutische breedte van A klein is, zoals voor Warfarine)

Question 26

Eliminatie

Answer 26

Klaring (Cl) van een GM = het volume bloed dat per tijdseenheid volledig gezuiverd wordt

Question 27

Renale klaring: Glomerulaire filtratie

Answer 27

* Alleen voor vrije farmaca | * Concentratie in primair filtraat = hoeveelheid vrije fractie maal de concentratie in het plasma

Question 28

Renale klaring: Actieve tubulaire secretie (ATS)

Answer 28

* Actieve, verzadigbare en weinig specifieke systemen voor zuren (penicilline, NSAIDs, glucuronzuurconjugaten) en basen (morfine, procaïne, quaternaire ammoniumverbindingen) * Zuur systeem wordt geïnhibeerd door: 1) probenecide in lage dosis (remt ATS), 2) secretie van penicillines * Affiniteit carrier is > dan dat van plasma-eiwit --> plasma-eiwitbinding is niet beperkend

Question 29

Renale klaring: Tubulaire reabsorptie (TRA)

Answer 29

* Actief voor endogene stoffen (urinezuur) * Passief voor meeste farmaca (in distale tubuli) * Lipofiele farmaca --> passieve, niet-ionische terugdiffusie (Fick, Henderson-Hasselbalch) * pH urine (4,5-7) en debiet spelen een rol

Question 30

Renale klaring

Answer 30

* Voor sommige farmaca de enige eliminatieweg (digoxine, gentamicine, flurosemide, methotrexaat) * GM vereisen voorzichtigheid bij patiënten met verminderde nierfunctie

Question 31

Biotransformatie en hepatische klaring

Answer 31

* Doel biotransformatie: 1) Inactivering GM 2) Verbetering renale en biliaire excretie * Vnl in lever * 2 verschillende fasen * Prodrug = Inactieve toegediende vorm van een GM waarbij biotransformatie nodig is om het biologisch werkzame product te verkrijgen --> cortison, clopidogrel, enalapril, molsidomine * Variatie in biotransformatie --> belangrijkste bron van interindividuele verschillen in farmacokinetiek en daarmee de gevoeligheid voor GM bij de mens

Question 32

Biotransformatie: principes - Fase 1 reacties

Answer 32

* Oxidatie vnl door cyt P450 mono-oxygenasen: 1) Inter-individuele verschillen in activiteit van P450 enzymen zijn een zeer belangrijke bron van farmacokinetische variatie 2) Veel klinisch belangrijke GM-interacties zijn eveneens het gevolg van inhibitie of inductie van P450 enzymen * Reductie * Hydrolyse van esters

Question 33

Biotransformatie: principes - Fase 2 reacties

Answer 33

* Bestaande of door fase 1 ontstane -OOH, -OH of -NH2 groepen worden geconjugeerd met 1) glucuronzuur (door UDP glucuronyltransferase), 2) sulfaat, 3) glycine, 4) acetaat * Conjugaten zijn: 1) meestal farmacologisch inactief 2) meer hydrofiel --> lage P-waarde --> weinig terugresorptie --> betere excretie

Question 34

Hepatische klaring

Answer 34

* Farmaca met debietafhankelijke klaring --> 1) GM met hoge extractieratio (NTG, propranolol, lidocaïne) 2) Zowel vrij als gebonden GM wordt verwijderd 3) Veranderingen in debiet --> verminderen van klaring, geldt niet alleen voor systemische klaring 4) Orale toediening met hoge extractieratio --> belangrijk eerste passage effect * Farmaca met restrictieve klaring 1) GM met lage extractieratio: trage klaring i.v.m. debiet 2) Binding aan RBC of plasma-eiwitten zal klaring hinderen

Question 35

Excretie in gal en enterohepatische circulatie

Answer 35

Enterohepatische circulatie: * Transportsystemen van levercellen die bepaalde moleculen van plasma naar gal overbrengen * Naast actief transport zuren en basen, is er een systeem dat sommige ongeladen moleculen transporteert. * Vnl hydrofiele conjugaten (glucuroniden) worden geconcentreerd in de gal, en komen zo in de darm --> glucuronide daar gehydrolyseerd waarna farmacon opnieuw geabsorbeerd kan worden --> reservoir recirculerende GM (20% van totaal GM in lichaam) --> verlengt de werking * Praktisch van belang bij: 1) Morfine, ethinyloestradiol en chlooramfenicol --> naar gal als glucuroniden 2) Digoxine naar gal als vrij GM - -> worden opnieuw geresorbeerd in dunne darm * Chromoglycaat en rifampicine verlaten lichaam via gal

Question 36

Farmacokinetiek

Answer 36

* Basisbegrippen: 1) Open —> GM verlaat irreversibel het systeem 2) Lineair —> GM processen verlopen volgens 1ste orde kinetiek (absorptie, distributie en eliminatie per tijdseenheid evenredig met aanbod) 3) Compartiment —> ≥ 1 ruimtelijke ordeningen —> snelle, homogene verdeling GM * Farmacokinetiek modellen: 1) Open, lineair, 1-compartiment model: GM homogene verdeling over lichaam. Bruikbaar bij farmaca die zich snel tussen plasma en andere lichaamsvloeistoffen verdelen. Concentraties niet overal gelijk, maar als er een stijging is in plasmaconcentratie, dan is er een evenredige stijging op andere plaatsen 2) Open, lineair, 2-compartimenten model: Lichaam bestaat uit 2 compartimenten: centraal-perifeer. a) Centrale compartiment --> plasma maar ook goed doorbloede organen (meeste GM verdelen zich hierin onmiddellijk) b) Perifeer —> delen met verminderde distributie --> vet- en spierweefsel --> P bepaalt welk deel tot centrale compartiment behoort Voorbeeld: voor thiopental behoren de hersenen tot centraal gedeelte omdat dit GM onmiddellijk door BHB passeert, dit is niet het geval voor pentobarbital 3) Fysiologisch gebaseerde modellen met meerdere compartimenten

Question 37

Eenmalige intraveneuze toediening: Analyse volgens 1-compartiment model --> Halfwaardetijd

Answer 37

* De tijd die nodig is om de hoeveelheid GM tot de helft terug te brengen * (0,7 Vd) / Cl * Plasmahalfwaardetijd is rechtstreeks evenredig met het verdelingsvolume en omgekeerd evenredig met de plasmaklaring

Question 38

Eenmalige intraveneuze toediening: Analyse volgens 2-compartimenten model

Answer 38

2 fases: * 1ste fase: Snel, niet-lineair, distributie uit plasma over weefsels, en eliminatie = Distributie of 𝜶-fase * 2de fase: Na de distributie --> Trage, lineaire plasmaspiegel-daling = Eliminatie of 𝜷-fase --> Dan parallelle daling in centraal en perifeer. Het plasmaverloop zegt iets over het verloop in het perifere compartiment * Perifeer compartiment mathematisch homogeen —> werkelijkheid: zeer verschillende concentraties mogelijk

Question 39

Herhaalde intraveneuze toediening en intraveneus infuus

Answer 39

Situatie 1: * Tijdsinterval tussen toedieningen > 5x halfwaardetijd * <5% eerste dosis in lichaam bij toediening volgende dosis * Geen cumulatie Situatie 2: * Tijdsinterval tussen toedieningen < 5x halfwaardetijd * Aanzienlijk deel dosis 1 aanwezig bij 2de dosis * Cumulatie * Uiteindelijk steady state —> eliminatie en toediening in balans * Plasmaspiegels bij steady-state niet constant, maar schommelen * Steady state wordt na ± 5x de halfwaardetijd bereikt * Soms duurt dit te lang --> toedienen ladingsdosis --> gewenste maximale steady state plasmaconcentratie (Css) wordt in 1 maal bereikt, daarna wordt deze behouden m.b.v. onderhoudsdosis * Ladingsdosis heeft geen invloed op de maximale steady state plasmaconcentratie * Css = (f x dosis) / (∆T x Cl); met f = biologische beschikbaarheid na inname p.o. Situatie 3: * Tijdsinterval tussen toedieningen <<<< —> constant infuus * Identiek aan situatie 2 * Cumulatie voor stoffen met een korte halfwaardetijd * Steady state na 4-5-x halfwaardetijd

Question 40

Extravasculaire toediening

Answer 40

Herhaaldelijke orale toediening --> wetten van i.v. toediening: * Cumulatie als halfwaardetijd groter is dan het tijdsinterval tussen toedieningen * Steady state na 5x halfwaardetijd * Eventueel eerst ladingsdosis

Question 41

Niet-lineaire kinetiek = verzadigingskinetiek

Answer 41

* Absorptie, verdeling en eliminatie meestal 1ste orde, behalve bij saturatie van: 1) Metabolisme 2) Plasma-eiwitbinding 3) Excretie * Voorbeelden: 1) Farmacon sterke 1ste passage in lever --> veel presystemische klaring: p.o. heeft dit een lage biologische beschikbaarheid. Wanneer men dosisverhoging uitvoert --> verzadiging leverenzymen waardoor er minder klaring zal zijn --> meer dan evenredige toename van biodisponibiliteit: salicylaat (bij hoge dosis), fenytoïne en theofylline 2) Oxidatie ethanol door alcoholdehydrogenase --> snel verzadiging door de beperkte beschikbaarheid van co-factor NAD+ 3) Niet-lineaire kinetiek ook als eiwitbindingsplaatsen verzadigd geraken (fenylbutazon) * Belangrijk gevolg --> kleine dosisverhoging kan tot een onverwacht sterke stijging van plasmaconcentratie en dus tot neveneffecten leiden