Hoofdstuk 6 - Adrenerge Neurotransmissie Flashcards
Classificatie van adrenerge receptoren
2 klasses:
1) 𝜶 -klasse
* 𝜶1 —> gladde spieren, lever, speekselklieren
* 𝜶2 —> adrenerge + cholinerge zenuwuiteinden (presynaptisch), BV, pancreas
2) 𝜷-klasse
* 𝜷1 —> vooral hart (inotroop + chronotroop effect)
* 𝜷2 —> relaxatie gladde spiercellen
* 𝜷3 —> lever en skeletspier: lipolyse en thermogenese
Receptoren van 2de type (HS 1)
- 𝜶1 —> gekoppeld aan fosfolipase C —> vorming IP3 (stimuleert afgifte intracellulaire Ca2+) en DAG
- 𝜶2 —> negatief gekoppeld aan adenylaatcyclase —> verminderde cAMP-vorming
- 𝜷1, 𝜷2, 𝜷3 –> stimuleren cAMP-vorming
Partiële agonisten
- 𝜶 —> ergotamine —> pressor effect (via 𝜶1) + inhibeert VC-effect van NA (bezet 𝜶1 receptoren)
- 𝜷 —> pindolol (𝜷-blokker) —> stijging van HR + onderdrukt tachycardie door sympathische stimulatie —> 𝜷-blokker met intrinsieke sympathicomimetische activiteit
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Glad spierweefsel: 𝜶1-receptoren
- Alle gladde spieren (uitz. GIS) contraheren bij stimulatie 𝜶-receptoren –> veroorzaakt toename vrije intracellulaire [Ca2+] en contractie via IP3, maar ook t.g.v. externe Ca2+-influx via receptor-gestuurde Ca2+-kanalen
- Voornaamste effect: constrictie arteriolen (huid + splanchnisch vaatbed) –> stijging perifere weerstand. Ook constrictie bij grote venen en arteriën –> 1) verminderde vasculaire compliantie en 2) afname veneuze capaciteit en 3) toename centrale veneuze druk. 1) + 2) + 3) = stijging systolische en diastolische arteriële druk.
- Secundair effect: activatie baroreceptorreflex –> reflectoire bradycardie
- 𝜶1 situeren zich vooral bij de adrenerge varicositeiten (betrokken bij neuronale VC)
- Vaatwand ook 𝜶2-receptoren –> op endotheelcellen en gladde spieren nabij lumen + worden geprikkeld door circulerend adrenaline
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Glad spierweefsel: 𝜷2 receptoren
- Stimulatie 𝜷-receptoren –> relaxatie meeste gladde spiercellen via toename cAMP en activering PKA.
- PKA –> fosforyleert + inactiveert het “MLC” kinase –> eindigen contractie
- PKA stimuleert ook Ca2+-pomp in SER (=SERCA) –> daling vrije intracellulaire Ca2+
- Vele vaatbedden –> relaxatie na stimulatie 𝜷2-receptoren, maar meest uitgesproken in BV van skeletspieren
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: GIS
Relaxatie bij sympatische stimulatie t.g.v.:
1) Stimulatie postsynaptische 𝜷2-receptoren, maar ook 𝜶1-receptoren
2) Stimulatie presynaptische 𝜶2-receptoren t.h.v. cholinerge zenuwuiteinden
3) Contractie van spinsters via stimulatie van 𝜶-receptoren
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Trachea en bronchiën
𝜷2 induceert relaxatie (astma)
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Uterus
- 𝜶 induceert contractie
* 𝜷2 induceert relaxatie
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Zenuwuiteinden
Presynaptische 𝜶2-receptoren op cholinerge en adrenerge zenuwuiteinden inhiberen de transmitter afgifte van ACh (heterotroop) en NA (auto-inhibitie)
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Hart (𝜷1)
- Positief chronotroop, dromotroop en inotroop effect –> toename CO en O2-verbruik
- Ritmestoornissen tot ventrikelfibrillaties kunnen optreden, vnl bij ischemische situaties
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Metabole effecten
- Stimulatie glycogenolyse in lever en spier (𝜷2), in lever ook via 𝜶-receptoren
- Via glucose-6-P meer energie-ontwikkeling via CZC
- Volledige blokkering van de door adrenaline geïnduceerde hyperglycemie vergt combinatie van 𝜶- en 𝜷-blokkers
- Stimulatie lipolyse –> 𝜷1, 𝜷3
Adrenerge receptor agonisten en hun effecten: Andere 𝜷2-effecten
- Skeletspier –> tremor
- Anabole effecten –> chronische 𝜷2 stimulatie verhoogt snelheid en kracht skeletspier
- Lymfocyten –> zowel proliferatie als cytotoxische werking worden geremd. Andere ontstekingscellen kennen ook inhiberende 𝜷2-receptoren
Toepassingen sympathicomimetica (𝜶- en 𝜷-receptor agonisten)
LW:
1) Astma –> Salbutamol (vooral inhalatie): Selectieve 𝜷2-agonist. Neveneffecten: systemisch (prikkeling 𝜷1) tachycardie, aritmieën tremor, VD
2) Decongestie neusslijmvlies –> Oxymetazoline (neusdruppels of spray, niet langdurig)
3) Acute anafylactische reactie –> Adrenaline (i.m.) acuut + antihistaminica en corticosteroïden
Cardiovasculair:
1) Hartstilstand –> Adrenaline (i.v.)
2) Cardiogene shock –> Dobutamine: 𝜷1-agonist, wordt i.v. toegediend, verhoogt de contractiliteit. Neveneffect: aritmieën. Wordt vaak samen met DA gegeven, want in nier zitten DA-receptoren die VD induceren –> stijging renale perfusie en verbetering glomerulaire filtratie
3) AV geleidingsblok –> Isoprenaline (𝜷1 + 𝜷2), Dobutamine (𝜷1): tijdelijk elektrische stimulatie van hartritme
4) Hypertensie –> Clonidine (selectief 𝜶2 agonist): daling bloeddruk via inhibitie sympatische output in vasomotorcentrum en via perifere presynaptische 𝜶2-receptoren
Varia:
1) Verlengde werking lokale anesthesie –> co-injectie met adrenaline: VC –> vertraagde absorptie. Neveneffecten: via systemische absorptie
2) Mydriaticum –> Fenylefrine (pupilverwijding)
𝜶-adrenoceptor antagonisten: sympathicolytica
Prazosine:
- Korte halfwaardetijd
- Selectief voor 𝜶1
- Bij hypertensie, minder bij reflex tachycardie
- Neveneffect: orthostatische hypotensie
𝜷-adrenoceptor antagonisten (-olol): Toepassingen
Hypertensie:
- Alleen of samen met andere hypotensiva (diuretica)
- Voordeel: geen orthostatische hypotensie; reflectoire VC blijft behouden
- Anti-Anti-hypertensief effect mogelijks door:
1) Vermindering CO
2) Minder renine afgifte
3) Centraal effect met daling sympathische activiteit
4) Blokkering presynaptische, faciliterende 𝜷-receptoren
Angina pectoris:
- Mechanisme –> verbeterde oxygenatie myocard door vermindering hartarbeid
- Daling HR en contractiliteit –> daling CO –> daling O2-verbruik
- Ook verminderde doorbloeding, maar minder dan O2-verbruik
- Vermindering hartarbeid vnl bij inspanning –> daling O2-verbruik –> minder pijn
Hartfalen
Hartinfarct:
* Toediening 𝜷-blokkers (enkele maanden) na hartinfarct vermindert mortaliteit
Hartaritmieën:
* Wanneer toename sympatische activiteit aan basis ligt
Angst:
* Vermindering somatische verschijnselen (tremor en palpitaties) bij sterke toename in sympathische activiteit
Glaucoom:
- Verlaging intra-oculaire druk mogelijks door verminderde vorming van oogkamervocht.
- Voordeel op cholinerge agonisten doordat accommodatie en pupilreacties behouden blijven
- Timolol als oogdruppels
Neveneffecten 𝜷-receptor antagonisten
- Bronchoconstrictie door inhibitie 𝜷2-receptoren —> levensbedreigend bij astma en andere obstructieve longziekten
- Bradycardie —> levensbedreigend bij ischemisch hartlijden die met anti-aritmica behandeld worden
- Hypoglycemie: Glycogenolyse en glucose afgifte door catecholaminen wordt geïnhibeerd door 𝜷-blokkers —> gevaarlijk voor diabetici
- Vermoeidheid: door simultane daling CO en doorbloeding van skeletspieren
- Koude extremiteiten: 𝜷2-receptor gemedieerde VD in huid-BV is geblokkeerd (in theorie voordeel van 𝜷1-selectieve blokkers)
