Hoofdstuk 27 - Analgetica

Question 1

Onderverdeling analgetica

Answer 1

4 grote klassen:

1) NSAIDs en paracetamol
2) Morfinomimetica (majeure analgetica)
3) Lokale anesthetica
4) Centraal werkende stoffen:
* Antidepressiva, carbamazepine –> o.a. bij neuropathische pijn
* Ergotamine –> bij migraine

Question 2

Pijnperceptie

Answer 2

• Nociceptie: Schadelijke prikkels uit periferie worden geleid naar CZS = perceptie van pijn ≠ pijn
• Pijn: Subjectieve gewaarwording met emotionele component + overschrijdt concept nociceptie
• Talrijke analgetica (morfine-achtige type) reduceren in belangrijke mate de emotionele component zelfs wanneer de patiënt geen grote verandering ervaart in de intensiteit van de actuele gewaarwording
• Nociceptieve pijn –> Door mechanisch, thermisch of scheikundig prikkelen van pijngevoelige zenuwen die intact zijn
• Neuropathische pijn:
  1) Meestal gepaard met letsels van de perifere of centrale zenuwbanen zonder duidelijke perifere weefselbeschadiging
  2) Door letsels van neuronen van nociceptieve pathway eerder dan in antwoord op excessieve perifere prikkel –> maakt frequent deel uit van chronische pijnsyndromen + antwoordt meestal slechts matig op toediening opioïde analgetica
  3) Gebruik van bepaalde antidepressiva (amitriptyline) en anti-epileptica (carbamazepine, gabapentine, pregabaline)

Question 3

Mechanisme nociceptie en pijn

Answer 3

• PMN (polimodale nociceptoren) –> belangrijkste perifere sensibele zenuwen gevoelig voor schadelijke prikkels. Meerderheid behoort tot niet-gemyeliniseerde C-vezels gevoelig voor mechanische, thermische en chemische prikkels
• PMN-neuronen –> vrijstellen glutamaat (snelle transmissie) en verschillende peptiden (substantie P –> trage en langwerkende NT)
• Chemische prikkels inwerkend op PMN en die pijn veroorzaken: bradykinine, H+, ATP en vanilloïden (capsaïcine)
• PMN gesensitiseerd door prostaglandinen –> verklaring analgetisch effect van NSAIDs (vnl bij aanwezigheid van ontsteking)
• Vanilloïdreceptor TRPV1 (transiënt receptor potential vanilloïd receptor 1) –> geprikkeld door warmte en capsaïcine-achtige agonisten waarvan structuur nauw verwant is met vanillinezuur.
• Anandamine –> amidederivaat van arachidonzuur = agonist van vanilloïdreceptor + endogene cannabisreceptoragonist
• Nociceptieve afferente vezels eindigen in oppervlakkige lagen van dorsale hoorn, maken daar synaptische verbindingen met transmissie neuronen –> voeren prikkels naar thalamus
• Substantie P –> tachykinine, werkt in op NK1-receptor. Wordt geproduceerd door nociceptieve neuronen + stellen het vrij t.h.v. dorsale hoorn –> verder geleiden pijnprikkel + ook betrokken bij het tot stand komen van wind-up fenomeen (= toename amplitude van synaptische potentialen bij herhaaldelijk stimuleren van de sensibele zenuwuiteinden waardoor transmissie wordt vergemakkelijkt –> mechanisme is betrokken bij het tot stand komen van hyperalgesie = verhoogde pijngewaarwording in antwoord op een milde schadelijke prikkel)
• Repetitieve C-vezelactiviteit faciliteert transmissie via dorsale hoorn (wind-up) door mechanismen waarbij activeren NMDA- en substantie P-receptoren betrokken zijn
• Peptiden (substantie P, neurokininen A en B) kunnen ook perifeer worden vrijgesteld uit sensibele zenuwuiteinden + bijdragen tot “neurogene inflammatie” fenomeen

Question 4

Modulering van de pijntransmissie

Answer 4

• Transmissie in dorsale hoorn = onderhevig aan verschillende modulerende invloeden –> maken samen deel uit van “poortcontrole”
• Segmenteel niveau = afhankelijk van prikkel wordt poort geopend/gesloten –> prikkels: 1) Algogeen (Tachykininen substantie P, neurokinine A en B die inwerken op NK1, NK2 en NK3; en glutamaat dat inwerkt op AMPA-receptoren). Nociceptieve transmissie vnl gemedieerd door substantie P die via NK1 -receptor inwerkt. 2) Analgetisch (Enkefalinen)
• Dalende controlebaan –> vertrekkend vanuit middenhersenen en hersenstam oefent sterk inhiberend effect uit op transmissie in dorsale hoorn. Elektrische stimulatie grijze stof rond aquaeductus van Sylvius werkt analgetisch via stimulering dalende controlebaan. Inhibitie uitgelokt door stimulering wordt gemedieerd door 5-HT, enkefalinen, NA en adenosine. Er bestaan 3 grote families endogene opioïden: 1) enkefalinen (aangetroffen op ganse verloop van dalende controlebaan) , 2) endorfine, 3) dynorfinen
• Via morfinomimetica: opioïden werken analgetisch door:
  1) Activatie dalende controlebaan (neuronen exciteren rond aquaeductus en nucleus reticularis paragigantocellularis
  2) Deels door inhibitie van transmissie van dorsale hoorn
  3) Deels door inhibitie van excitatie van sensibele zenuwuiteinden in periferie

Question 5

Morfinomimetica: Nomenclatuur en indeling

Answer 5

• Indeling opioïdanalgetica:
  1) Morfine en morfine-analogen (fenantreenderivaten): morfine (zuivere agonist), codeïne (methylmorfine) en naloxone (zuivere antagonist)
  2) Synthetische derivaten: fentanyl (fenylpiperidinen), methadon (methadongroep), pentazocine (benzomorfaanderivaten), buprenorfine (thebaïnederivaten)

Question 6

Morfinomimetica: Opioïdreceptoren

Answer 6

• Belangrijkste effecten gemedieerd door 3 types receptoren: 1) µ (MOPr), delta (DOPr), kappa (KOPr)
• µ-receptoren: verantwoordelijk voor meeste analgetische effecten + voor aantal belangrijke neveneffecten (depressie ademhalingscentrum, euforie, sedatie en afhankelijkheid).
• De meeste analgetische opioïden zijn µ-receptor agonisten
• Delta-receptor activering –> analgesie, maar kan ook proconvulsief werken
• Kappa-receptoren –> bijdrage tot analgesie op spinaal niveau + kunnen betrokken zijn bij sedatie, dysforie en hallucinaties. Sommige analgetica zijn gemengde kappa-agonisten/µ-antagonisten (pentazocine)
• ORL-1-receptoren behoren ook tot opioïdreceptoren: activering –> anti-opioïdeffect (supraspinaal), analgesie (spinaal), immobiliteit en leerstoornissen
• sigma-receptoren: geen echte opioïdreceptoren, maar aangrijpingspunt bepaalde psychotomimetische middelen (interactie met sommige opioïden)
• Alle receptoren zijn gekoppeld via Gi/Go-proteïnen –> openen K+-kanalen + inhibitie Ca2+-kanaalopening + inhibitie adenylaatcyclase en activatie MAP-kinase (ERK) pathway

Question 7

Morfinomimetica: Farmacologische effecten morfine

Answer 7

• Belangrijkste effecten:
  1) Analgesie
  2) Euforie en sedatie
  3) Depressie van ademhalingscentrum
  4) Onderdrukken van hoest
  5) Nausea en braken
  6) Pupilconstrictie: stimulatie nucleus oculomotorius
  7) Verminderde GI-motiliteit: constipatie
  8) Constrictie sfincter van Oddi
  9) Vrijstelling histamine uit mestcellen: bronchoconstrictie, hypotensie, urticaria en jeuk
• Belangrijkste neveneffecten: onderdrukking ademhalingscentrum en constipatie
• Acute intoxicatie –> triade van depressie AH, pinpoint pupillen en coma. Zware hersenhypoxie –> mogelijks mydriasie
• Morfine wordt gemetaboliseerd tot morfine-6-glucuronide: potenter analgeticum van morfine.
• Morfine + morfine-6-glucuronide –> actieve metabolieten van codeïne
• Snelle intolerantie t.o.v. morfine

Question 8

Morfinomimetica: Tolerantie en afhankelijkheid

Answer 8

• Snelle tolerantie
• Mechanisme berust op receptordesensitisatie, niet op farmacokinetische gronden
• Waarneming tolerantie via analgetisch, emetisch, euforiserend en ademhalingsonderdrukkend effect van morfine, minder voor constipatie en pupilconstrictie
• 2 componenten afhankelijkheid:
  1) Fysische afhankelijkheid: door µ-receptoren + treedt op met µ-receptoragonisten. Gaat gepaard met dervingssyndroom bij stoppen van inname. Syndroom kan ook worden uitgelokt door µ-antagonisten. Langwerkende µ-receptoragonisten (methadon) kunnen gebruikt worden om symptomen te ondervangen
  2) Psychische afhankelijkheid gepaard met sterk verlangen tot inname van product –> kan maanden tot jaren aanhouden. Wordt zelden waargenomen bij patiënten die behandeld worden met opiaten met het doel ernstige pijn te onderdrukken
• Codeïne, pentazocine, buprenorfine en tramadol –> minder aanleiding tot optreden fysische of psychische afhankelijkheid

Question 9

Andere opioïde analgetica: Codeïne

Answer 9

• Gemetaboliseerd in lever tot morfine –> gedeeltelijk verantwoordelijk voor farmacologisch effect
• Slechts 1/5de van de analgetische activiteit van morfine
• Goede hoestonderdrukking
• Zelden euforie
• Minder aanleiding tot verslaving
• Neveneffect: constipatie

Question 10

Andere opioïde analgetica: Fentanyl

Answer 10

• Opiaatagonist met sterk analgetische werking en sederend effect
• Vnl interactie met µ-receptor

Question 11

Andere opioïde analgetica: Methadon

Answer 11

• Langer werkzaam dan morfine
• Gebruikt om symptomen abstinentiesyndroom te ondervangen en om morfinomanen te ontwennen
• -> Aanwezigheid methadon: morfine-injectie veroorzaakt niet langer euforie en er ontstaat geen dervingssyndroom bij stopzetting morfine-behandeling

Question 12

Andere opioïde analgetica: Pentazocine

Answer 12

• Gemengde kappa-agonist en µ-antagonist

* Kan dervingssyndroom uitlokken bij morfinomanen

Question 13

Andere opioïde analgetica: Tramadol

Answer 13

• Zwak opioïd

* Additionele werking –> inhibitie 5-HT en NA heropname

Question 14

Opioïdantagonisten

Answer 14

• Naloxone (kortdurend) en naltrexone (langdurig) –> zuivere antagonisten die de 3 receptoren blokkeren
• Pentazocine en andere gelijkaardige stoffen –> mengsel van agonistische en antagonistische effecten
• Naloxone:
  1) Geen beïnvloeding normale pijndrempel maar blokkeert stressgeïnduceerde analgesie. Kan klinisch de pijn verergeren
  2) Antagoneert snel opioïd-geïnduceerde analgesie en de onderdrukking van AH. Wordt gebruikt om opioïdintoxicaties te behandelen en om ademhaling van pasgeborenen te verbeteren waarvan moeder opioïden toegediend heeft gekregen
  3) Kan net zoals pentazocine een dervingssyndroom uitlokken bij morfinomanen