Maladies à expansion de répétitions nucléotidiques Flashcards
(31 cards)
Donnes les triplets : Huntington , X fra , friedreich , SCA , Steinert
CAG glutamine Exonique ,
CGG 5’UTR Arginine,
GAA Intronique Glu C’est une mutation du gène FXN sur le locus q13 du chromosome 9, responsable de l’encodage d’une petite protéine de la matrice mitochondriale, la frataxine qui cause la maladie de Friedreich. Cette mutation est une expansion du codon GAA[2],[3] qui est normalement répété moins de 30 fois dans ce gène, tandis que sa répétition atteint 60 et peut dépasser 1 000 dans cette pathologie
, CAG dans les SCA ,
dasn le steinert CTG Leu Intronique 3’UTR en fonction du type
Donne un mécanisme commun aux différents mécanismes de l’expansion
Formation de structures secondaires : QUADRUPLEXE très stable , épingle ou épingle stable
Quels sont les mécanismes moléculaires ?
Défaut du MMR
La synthèse du brin retardé commence par la création d’un primer ARN par la primase, sur lequel la DNA polymérase α ajoute quelques nucléotides d’ADN avant de céder la place à la polymérase δ. Cette dernière étend le fragment d’Okazaki en repoussant l’amorce du fragment précédent, ce qui forme un « flap » 5′. L’endonucléase FEN1 reconnaît spécifiquement ce flap simple-brin, le clive à sa jonction avec l’ADN double brin, puis l’ADN ligase I joint les fragments restants pour restaurer la continuité du brin. FEN1 est donc essentielle pour éliminer les amorces ARN et assurer une réplication fidèle sans laisser de fragments mal ligaturés.
Donnes l’origine de la transmission des expansions parentale
Donner les conséquences sur le gène en fonction de sa localisation
En résumé, étendre un triplet dans un exon, c’est gagner un motif anormal dans la protéine (gain-of-function), pas la perdre.
Mode de transmission Huntington , age de début , clinique
Dominante, 30-50 ans , troubles du comportement , chorée , démence , décès en 10 -20 ans , bradykinésie , dysarthrie , anxiété dépression , anosognosie , troubles de l’attention ,
Donner le gène et la localisation du Huntignton et le triplet
HTT , 4p16.3 , CAG , corrélation taille et début des Sy , anticipation si transmission paternelle
Donnes les seuil de l’expansion pour l’hunitignton
Est-il possible de réaliser un test pré-symptomatique pour la maladie de Huntington ?
Oui
Combien de personnes à risque font la démarche pour savoir s’ils seront atteints de Huntington ?
5-20% font la démarche , 45% d’abandon en cours de DPS
Donnes moi les arguments en faveur d’un gain de fonction de la Huntingtine
Patients homozygotes
Délétion de la HTT
taux prod normale et expansée les memes
Quelles zones du cerveau sont touchées par la HTT ?
striatum et cortex
Quels sont les roles de la Huntingtine normale ?
- devt embryonnaire
- endocytose, trafic intracellulaire et recyclage membranaire
- transport axonal
- anti-apoptotique
Quels sont arguments en faveur d’une perte de fonction de la protéine Huntingtine ?
Augmentation de l’expression de la Htt sauvage dans des souris mutées est
protectrice
- L’invalidation spécifique de la Huntingtine dans le cerveau conduit à des
anomalies motrices
Donner la définition de la traduction RAN et dire comment ce mécanisme peux être pathologique
La Repeat-Associated Non-AUG (RAN) translation est un mécanisme par lequel un ARN répétitif (microsatellite) est traduit sans nécessiter de codon d’initiation canonique (AUG). Autrement dit, la ribosome s’engage sur la répétition même (par ex. CGG, GGGGCC, CAG…) et produit des peptides répétitifs (dipeptide repeats ou polypeptides homopolymériques) dans une ou plusieurs phases de lecture, souvent dans les trois cadres, et parfois dans les deux brins de l’ARN.
Donner le mode de transmission la répartition de la myotonie de Steinert
Dominant , partout dans le monde sauf l’Afrique , pics au Québec pays basque
Quelles sont les 4 formes cliniques de la myotonie de Steinert ?
Congénitale : hydramnios , hypotonie congénitale , détresse respiratoire
Infantile : atteinte cardiaque et neuromusculaire , difficultés d’apprentissage
Adulte (20-40 ans ) : atteinte cardiaque et neuromusculaire , troubles digestifs et endocriniens (DT2 , dysthyroidie), cataracte précoce , calvitie
Tardive : ( >40 ans ) : forme frustre
Quels sont les signes cliniques des muscles faciaux dans la myotonie de Steinert ?
Visage allongé
Faciès amimique
Ptosis
Dysphonie
Quels sont les signes cliniques des muscles dans la myotonie de Steinert ?
Myotonie : lenteur à la décontraction musculaire
spontanée ou à la percussion, EMG: salves myotoniques
Donner le gène et la localisation impliquée dans le Steinert
DMPK dystrophia myotonica protein kinase 19q13.3
Donner les seuils pour la maladie de Steinert
Comment les séquences Alu influence-t-elle la stabilité des triplets dans le Steinert ?
Alu - –> augmente l’instabilité
y-a-t-il un seuil pour lequel l’IMG est recevable dans le Steinert ?
Non
Expliques moi comment la maladie de Steinert fais pour avoir une cataracte
