Syndromes Microdélétionnels S.Boucquillon

Question 1

Qu’est-ce qu’un CNV ?

Answer 1

Variation du nombre de copies : perte (délétion) ou gain (duplication, amplification) de copie d’une région chromosomique (>1000 bases)

Terme neutre : bénin, pathogène, de signification incertaine.

Question 2

Que désignent les ‘genomic disorders’ ?

Answer 2

Pathologies résultant d’un gain ou d’une perte de matériel chromosomique (CNV)

Ces troubles peuvent avoir des conséquences cliniques variées.

Question 3

Comment définit-on un syndrome microdélétionnel ?

Answer 3

Syndrome = association de signes cliniques, microdélétionnel = non visible au caryotype

Plus de 200 syndromes microdélétionnels sont décrits.

Question 4

Quel est le pourcentage de variabilité intra et extra familiale pour la délétion 22Q11.21 ?

Answer 4

70%

Cela indique une grande variabilité dans l’expression clinique.

Question 5

Quel est le mécanisme de détection par caryotype ?

Answer 5

Caryotype (pangénomique, résolution 10 Mb)

Utilisé pour détecter des anomalies chromosomiques.

Question 6

Quel est le principe de la méthode CGH-array ?

Answer 6

CGH-array (pangénomique, résolution 100kb)

Permet de détecter des gains et des pertes de matériel génétique.

Question 7

Qu’est-ce que la méthode FISH ?

Answer 7

FISH (ciblée, résolution 150-200kb)

Utilise des sondes spécifiques pour détecter des anomalies chromosomiques.

Question 8

Quelles sont les techniques de biologie moléculaire ciblée mentionnées ?

Answer 8

MLPA, qPCR, QMPSF, PCR digitale

Utilisées pour des analyses plus précises des CNV.

Question 9

Qu’est-ce que le NGS ?

Answer 9

NGS (panels, exome, génome)

Permet une analyse approfondie des variations génétiques.

Question 10

Comment classifie-t-on les délétion selon leur localisation chromosomique ?

Answer 10

Interstitiel : 2 points de cassure, Terminal ou Télomérique : un point de cassure

Exemple : Syndrome de Williams et délétion 22q11.21.

Question 11

Quelle est la distinction entre délétion simple et complexe ?

Answer 11

Simple : 1-2 points de cassure, complexe : >2 points de cassure

La complexité peut influencer le phénotype et les conséquences cliniques.

Question 12

Qu’est-ce que la chromoanagenesis ?

Answer 12

Réarrangement complexe résultant d’un seul événement catastrophique

Peut entraîner des phénotypes sévères.

Question 13

Qu’est-ce que la chromothripsis ?

Answer 13

Impliquent des chromosomes différents, réarrangement neutre, parfois délétion

Mécanisme associé à des événements catastrophiques dans la cellule.

Question 14

Quel est le rôle des LCR dans les points de cassure récurrents ?

Answer 14

Les LCR (Low Copy Repeat) sont des séquences d’ADN qui favorisent la recombinaison non allélique

Risque élevé de NAHR (Non allelic Homologous Recombination).

Question 15

Que signifie NHEJ ?

Answer 15

Non Homologous End Joining : mécanisme de réparation des cassures double brin de l’ADN

Implique l’absence d’homologie de séquence.

Question 16

Qu’est-ce que le dosage génique ?

Answer 16

Effet de la quantité de gènes sur l’expression des protéines

Tous les gènes ne sont pas sensibles à l’effet de dosage génique.

Question 17

Quel est l’effet de position dans le contexte des CNV ?

Answer 17

Suppression d’un régulateur : dérégulation de l’expression du gène qui n’est pas délété

Peut conduire à des pathologies variées.

Question 18

Qu’est-ce que le syndrome des gènes contigus ?

Answer 18

Syndrome où plusieurs gènes contigus sont affectés par une délétion ou duplication

Exemple : Syndrome de Wolf-Hirschhorn.

Question 19

Quelles sont les conséquences des microdélétions ?

Answer 19

Interruption de gène, fusion de gènes, perte de fonction

Peut entraîner des phénotypes variés en fonction des gènes impliqués.

Question 20

Quel est le lien entre génotype et phénotype ?

Answer 20

Corrélation génotype-phénotype reste un outil important de compréhension et d’interprétation

Utilisé même à l’ère du Genotype First.

Question 21

Clinique Syndrome 22q11.21

Answer 21

Dysmorphie
Malfo coeur
Fente palatine/insuffisance vélaire
Agénésie thymique
hypocalcémie
DI 70%

Question 22

Syndrome : Dysmorphie , Malfo coeur , Fente palatine , insuffisance vélaire , Agénésie thymique , hypocalcémie , DI 70%

Answer 22

délétion 22q11.21

Question 23

Clinique Williams-Beuren

Answer 23

Dysmorphie : plis épicanthaux, des joues pleines, un profil plat et des dents petites et très espacées.
Sténose supravalvulaire aortique
DI
Personnalité hyper-sociable, affinité pour la musique
Hypercalcémie
7q11.23

Question 24

Clinique Wolf-Hirshhorn

Answer 24

RCIU
microcéphalie
Casque grec
hypertélorisme
oreilles dysplasiques
DI , Epilepsie
Cardiopathie
Malformations urogénitales
4p16.3

Question 25

Dysmorphie : plis épicanthaux, des joues pleines, un profil plat et des dents petites et très espacées. Sténose supravalvulaire aortique DI Personnalité hyper-sociable, affinité pour la musique Hypercalcémie

Answer 25

Clinique Williams-Beuren

Question 26

RCIU microcéphalie Casque grec hypertélorisme oreilles dysplasiques DI , Epilepsie Cardiopathie Malformations urogénitales 4p16.3

Answer 26

Clinique Wolf-Hirshhorn

Question 27

Résolution CGH-Array

Answer 27

100kb

Question 28

Résolution FISH

Answer 28

150-200kb

Question 29

Quelle est la sonde utilisé en FISH pour le Williams-Beuren ?

Answer 29

Sonde ELN 7q11.23 : sonde utilisée pour la technique FISH. Cible : région 7q11.23 du chromosome 7, incluant le gène ELN (élastine). Fonction du gène ELN : production d’élastine, essentielle pour l’élasticité des vaisseaux sanguins. Utilité principale : Détection de délétions (perte de matériel génétique) ou de duplications (gain de matériel) au niveau de 7q11.23. Diagnostic du syndrome de Williams-Beuren (SWB)

Question 30

Quelle est la sonde utilisée pour le 22q11.2 ?

Answer 30

onde TBX1 : sonde utilisée pour la technique FISH. Cible : région 22q11.2 du chromosome 22, incluant le gène TBX1. Fonction du gène TBX1 : régulation du développement embryonnaire, notamment des structures cardiaques, faciales et des glandes parathyroïdes/thymus. Utilité principale : Détection de délétions ou duplications au niveau de 22q11.2. Diagnostic du syndrome de DiGeorge (également appelé syndrome de délétion 22q11.2).

Question 31

Quelle est la résolution du caryotype optique ?

Answer 31

50 kb

Question 32

A quel seuil de fréquence allélique peut détécter la MLPA ?

Answer 32

30 %

Question 33

A partir de combien point de cassure parle-t-on de point de cassure complexe ?

Answer 33

>= 2

Question 34

Donner la définition de Chromo : Anagenesis , thripsis , anasynthesis .

Answer 34

Chromoanagenesis : réarrangement complexe résultant d’un seul événement catastrophique Chromothripsis : implique des chromosomes différents. Réarrangement neutre, parfois délétion. Mécanisme NHEJ. Chromoanasynthesis : un seul chromosome. del/dup/trip Mécanisme MMBIR et FoSTeS : pendant réplication

Question 35

Combien de pour-cent représente les Duplications segmentaires et quel mécanisme est concerné par les réarrangements ?

Answer 35

4-

Question 36

Quels sont les mécanismes impliqués dans les points de cassures non récurrents ?

Answer 36

NHEJ ou Replication based-mechanism : BIR ( Break induced replication) , MMBIR (microhomology mediated break induced replication) , SRS (Serial replication slippage), FoSTeS ( Fork stalling and Template switching)

Question 37

Qu'est ce que le SRO ?

Answer 37

Smallest region overlap = région minimale pour que les patients aient le meme phénotype

Question 37

Donner les conséquences d'un CNV

Answer 37

Dosage génique (augmenté ou diminué) , Interruption de gène (perte de fonction) , Fusion de gènes (gain de fonction) , Effet de position (suppression d'un régulateur), Démasquage allèle récessif , Effet de transvection (Suppression régulation épigénétique entre chromosome homologues)