Neurodegenerativa sjukdomar + rörelsesjukdomar

Question 1

Vad är gemensamt vad gäller orsaken till neurodegenerativa sjukdomar? (1p)

Answer 1

Sjukdomarna beror på proteinansamlingar som vägrar brytas ner

Question 2

Vilka olika symptom får man beroende på var degenerationen sitter? (2p)

Answer 2

Cortex → problem med minne, språk, inlärning, förståelse, planering etc

Basala ganglier → rörelseproblem

Lillhjärnan → koordinationsproblem, t.ex. ataxi (svårigheter att samordna rörelser)

Motorneuron → muskelsvaghet

Question 3

Vad brukar neurodegenerativa sjukdomar leda till tillslut? (1p)

Answer 3

Demens

Question 4

Vilka kliniska tecken kan ses vid neurodegenerativa sjukdomar (generellt)? (2p)

Answer 4

En smygande, progressiv förvärring, och symptomen man brukar se är förlust av kognitiva och motoriska funktioner

Question 5

Hur ser den gemensamma patogenesen ut för ND-sjukdomar? (3p)

Answer 5

Patogenesen är inte helt känd men man vet att det beror på flera faktorer som genetik, miljö, ålder etc. Det man ser är:

• Selektiv och progressiv död av nervceller
• CNS atrofi
• Minskad neurotransmittor produktion
• Ökad mängd inflammatoriska cytokiner
• Ansamling av onormala proteiner (felveckade)

Question 6

Förklara vad som händer vid felveckning av proteiner vid ND-sjukdomar? (3p)

Answer 6

Felveckningar av proteiner sker hela tiden och kan bero på t.ex. stress eller strålning. Felveckning påverkar transport och funktion av proteinet. Felveckningen beror på genetik och miljöfaktorer.

Chaperoner försöker vika rätt proteinerna eller åtminstone få dom att degraderas (via proteasomen). Om dom inte bryts ner klumpas dom ihop till oligomerer (större proteiner ba), och till sist blir dom fibriller (ännu större proteiner). Dessa kan lagras in intranukleärt, intracytoplasmiskt (lewy-kroppar) eller extracellulärt (senila plack)

Question 7

Vad är förklaringen till att i början skadas selektiva delar av hjärnan medan senare i förloppet skadas andra delar av hjärnan? (1p)

Answer 7

Proteinaggregaten kan skickas till närliggande nervcell (för att minska sin egen stress) som en hot potato → andra delar av hjärnan skadas

Question 8

Klinisk tabell för alzheimers? (10p)

Answer 8

Question 9

Beskriv dom patofysiologiska mekanismerna vid alzheimers som leder till dom 2 hallmarks för alzheimers? (4p)

Answer 9

• Fel uppstår när proteiner ska degraderas (betasekretas används istället för alfa och gamma sekretas) –> amyloida beta proteiner (AB-proteiner) skapas. Dessa aggregerar och bildar plack utanför neuronen. Dessa kan hamna mellan nervceller och störa cellsignalering.
  
  • Man tror att placken kan starta inflammation –> skada på neuron.
  • Sker även en onormal ansamling av tau-proteiner i neuronens cellkropp (kallas neurofibrillära nystan). Förstör nervcellens funktioner. Kan leda till apoptos.
  • Dessa två (tau-ansamling och AB-ansamling) är hallmarks för Alzheimers

Det man även ser vid alzheimers är kortikal atrofi och eftersom att bl.a. minnet och språket sitter i cortex får alzheimers patienter problem med dessa.

Man ser även att hjärn-ventriklarna blir större

Question 10

Hur ser utredningen ut för alzheimers sjukdom? (4p)

Answer 10

✦ Utredning

Svårt att utreda.

Kriterier för Alzheimers sjukdom är

• minnnesstörning med två eller flera temporo-parietallobssymtom såsom afasi (språksvårigheter), apraxi (glömmer hur man utför aktiviteter som man förut kunde; t.ex. borsta tänderna), agnosi (påverkan på sinnen; fattar inte orden man hör, maten smakar annorlunda, luktar anorlunda överallt osv), spatial desorientering mm
• progredierande förlopp
• tecken på medial temporallobsatrofi enligt DT eller MRT
• karaktäristiskt hjärnskademönster i cerebrospinalvätska
• avsaknad av annan orsak till demens

-CSF-analys

• B-amyloid, minskade nivåer
• Tau, ökade nivåer
• Olika test:
• Klocktest (rita en klocka -> trycker ihop siffrorna på ena sidan)
• Minnestest
• Mini-mental test (MMT) testar kognitiva förmågan.
• Familjeanamnes

Question 11

Vilka behandlingsalternativ finns för alzheimers och vad är verkningsmekanismen för respektive? (2p)

Answer 11

Det finns inget botemedel utan snarare symptomlindring.

• Acetylkolinesteras-hämmare: minskar nedbrytningen av acetylkolin och förstärker därmed signaleringen i hjärnan. Vanligaste biverkningarna är illamående och kräkning
• NMDA-receptorantagonister: okänd verkningsmekanism. Vet bara att det dämpar effekten av glutamat.

Question 12

Vad är den troliga mekanismen som leder till demens vid alzheimers sjukdom? (4p)

Answer 12

Missense mutation (ett baspar byts ut → annan aminosyra skapas) i APP, PS1, PS2 -> ökad mängd Aβ42 -> oligomerisering och deposition av senila plack -> påverkan på synapser -> gliaceller aktiveras -> inflammation -> progressiv neuronskada -> oxidativ stress -> påverkan på kinaser -> hyperfosforylering av Tau -> Tau ackumulerar -> neurofibrilära nystan -> neurondysfunktion och celldöd -> störd neurotransmission -> demens.

Question 13

Klinisk tabell för frontotemporallobs-demens (FTLD)? (5p)

Answer 13

Question 14

ALS? (4p)

Answer 14

Question 15

Vilken typ av rörelse är karaktäristisk för Huntingtons sjukdom? (1p)

Answer 15

Chorea-rörelser; mjuka, slingrande rörelser. Ser ut som en dans. Kallades förut dans-sjukan.

Question 16

Hur ser nedärvningsmönstret ut för Huntingtons sjukdom? (1p)

Answer 16

Autosomalt dominant

Question 17

Vad skiljer en Huntingtons-hjärna från en frisk hjärna? (1p)

Answer 17

Huntingtons har ventrikeldilatation och även mindre hjärnstorlek än en normal hjärna

Question 18

Vad är orsaken till Huntingtons sjukdom? (1p)

Answer 18

Personer med huntingtons sjukdom har CAG upprepat fler gånger än en frisk person → stort huntingtin protein → Huntingtons sjukdom

Question 19

Vilka störningar i dom basala ganglierna ses vid Huntingtons sjukdom? (4p)

Answer 19

Striatopallidal degeneration (mellan striatum och GP) (striatala celler i den indirekta vägen dör först, sedan kan även andra striatala celler dö) → bortfallen inhibition av Globus pallidus externa → mer hämning av nucleus subthalamicus → utebliven aktivering av den interna delen av globus pallidus → hämningen på thalamus minskar/bortfaller → thalamus släpps fritt och kan då aktivera motorcortex → rörelser sker (detta leder till att när man utför en rörelse så blir den livligare än vanligt pga det inte sker någon hämning från den indirekta vägen).

Även GPe inhiberar GPi: minskad inhibition av globus pallidus externa → ökad inhibition av globus pallidus interna vilket gör att vi får ökad aktivitet i thalamus

Question 20

Vilka sjukdomsmekanismer ses vid Huntingtons sjukdom? (2p)

Answer 20

Sjukdomsmekanism:

• Toxic gain of function:
  
  • Proteinet kan vara väldigt skadligt eftersom att det kan suga åt sig en massa chaperoner som cellen även behöver till andra förstörda proteiner. Finns det inga chaperoner så ökar proteinfelveckning.
  • Proteinet kan också vara toxiskt i sig för neuronen.
• Loss of function:
  
  • Om huntingtin proteinet är muterat så kan det påverka cellulär transport och cellens gentranskription.

Question 21

Vilka symptom ses vid Huntingtons disease? (2p)

Answer 21

• Ofrivilliga rörelser som oftast börjar i fingrar, tår och tunga. Med tiden mer slingrande rörelser i extremiteterna.
• Kognitiv nedsättning; drabbas av demens
• Psykiska symtom
  
  • Innan demensen så har de mycket besvär med depressioner, ångest och andra psykiatriska sjukdomar

Question 22

Klinisk tabell för Parkinsons sjukdom? (5p)

Answer 22

Question 23

Vilka symptom ingår i den klassiska triaden för parkinssons? (1.5p)

Answer 23

Vilotremor, bradykinesi, rigiditet

Question 24

Vilka icke-motoriska symptom ses vid parkinssons sjukdom och varför uppstår dessa? (3p)

Answer 24

• Nedsatt luktsinnet
  
  • Man tror att det bero på en störning av de olfaktoriska banorna där dopamin ingår som transmittorsubstans. Kan ge en sekundär viktnedgång.
• Depression
  
  • Minskat dopamin → minskade nivåer av serotonin i hjärnan.
  • Brist på serotonin → depressioner, vid parkinsonism kan man se depressionsliknande besvär (men inte riktigt depression).
• Nattliga hallucinationer och livliga mardrömmar

Question 25

Hur ser utredningen ut för parkinssons sjukdom? (1p)

Answer 25

Finns inget diagnostiskt test utan sätts efter kliniska tecken. Man ska ha ⅔ tecken från triaden (vilotremor, bradykinesi, rigiditet). Man måste även utesluta andra orsaker till parkinsonism

Question 26

Orsaker till parkinssons? (2p)

Answer 26

Genetisk mutation

• PARK2-genen –> ubiquitin-ligas (som vanligtvis taggar proteiner som ska brytas ner) finns i mindre koncentration –> proteinaggregation
• LRRK-2 genen –> proteinaggregation och även neurofibrillära nystan via tau-proteiner (som alzheimers)
• Båda dessa leder till mindre dopaminutsöndring –> muskelproblemen

Question 27

Hur ser den icke-farmakologiska behandlingen ut för Parkinsons? (2p)

Answer 27

Patient kan behöva hjälp med vardagssysslor:

• Fysioterapeut
• Dietist
• Kurator
• Etc.

Question 28

Vad är förklaringen till tremor vid parkinssons? (2p)

Answer 28

Question 29

Farmakologisk behandling vid parkinssons? (3p)

Answer 29

Question 30

Hur skickar signaler i den direkta vägen vid initiering av rörelse? (3p)

Answer 30

Cortex skickar glutamat till putamen. Putamen skickar GABA till internus, som vanligtvis skickar GABA till thalamus. Dubbelinhiberingen → thalamus blir ej inhiberad → thalamus skickar till cortex. Cortexkärnorna skickar kontraktionssignaler ner till musklerna → rörelse

Question 31

Hur fungerar den indirekta vägen vid rörelse? (3p)

Answer 31

Cortex skickar glutamat till putamen. Putamen skickar GABA till GB externus som vanligtvis skickar GABA till nucleus subthalamicus. Dubbelinhiberingen → nucleus subthalamicus blir ej inhiberat utan skickar glutamat till GB internus. GB internus skickar GABA till thalamus som då inte kan skicka glutamat till cortex → ingen rörelse.

Question 32

Vad är meningen med att ha både ett direkt och indirekt system vad gäller rörelse? (2p)

Answer 32

För att vi ska kunna böja på armen måste biceps spännas medan triceps måste slappna av, för om båda aktiveras kommer armen ba stå still. Så indirekta vägen (som stimulerar rörelse) skickar till biceps medan indirekta vägen (som inhiberar rörelse) skickar till triceps.

Question 33

Vad exakt är det som gör att man får bradykinesi vid parkinssons? (2p)

Answer 33

Neuron från substantia nigra (dopaminerga neuron) är skadade → aktionspotentialer från cortex till ventralhornen till musklerna blir svagare → svagare kontraktion av musklerna. Samma sak händer vid indirekta vägen så man får både problem med att initiera rörelser men också problem med att stoppa rörelser (som ju också kräver kontraktion av muskler)

Question 34

Vad har dopamin med direkta och indirekta vägen att göra vid rörelse? (1p)

Answer 34

Dopamin intensifierar aktionspotentialer i direkta och indirekta vägen → starkare muskelkontraktioner

Question 35

Vilka strukturer ingår i dom basala ganglierna? (2p)

Answer 35

• Nucleus caudatus
• Globus pallidus (interna/externa)
• Putamen

Question 36

Dom basala ganglierna kan delas upp i 2 system. Vad kallas dessa och vad har dom för respektive uppgifter? (3p)

Answer 36

Kallas motoriskt och icke-motoriskt system.

Motoriska systemet kommunicerar med cortex och har i uppgift att initiera, finjustera och avsluta rörelser.

Icke-motoriska systemet har kopplingar till frontalloberna och det limbiska systemet och har en roll i kognition och emotion.

Question 37

I vilka 4 symptomgrupper kan man dela in rörelsesjukdomar? (2p)

Answer 37

• Dystoni
• Tics
• Chorea
• Parkinsonism

Question 38

Vad är karaktäristiskt för dystoni och hur behandlas detta tillstånd? (3p)

Answer 38

Karaktäriseras av ofrivilliga rörelser där agnostisk och antagonistisk muskulatur aktiveras samtidigt → muskulaturen som är starkast vinner kampen. Dystonin kan vara ihållande → hypertrofi av en muskel, t.ex. sternocleido. Den vanligaste typen av dystoni är dystona torticollis, som ser ut som en nackspärr. Ju fler episoder av torticollis, desto tätare intervall o längre duration vid nästa.

Detta behandlas med botulinumtoxin som stoppar frisättningen av acetylkolin. Om acetylkolin inte binder till sin receptor på muskler sker ingen kontraktion. Ett annat sätt att behandla dystoni är deep-brain simulation där m an placerar elektroder på GP internus o skickar högfrekventa strömmar, funkar dock ej så bra på torticollis.

Question 39

Karaktäristika för Chorea och behandling? (2p)

Answer 39

Karaktäriseras av ofrivilliga rörelser som är stora och slingriga, likt en dans. Modellsjukdomen för chorea är Huntingtons sjukdom.

Finns ingen behandling

Question 40

Karaktäristika av tics? Vilka typer finns? (4p)

Answer 40

Tics definieras av korta, orytmiska rörelser eller ljud (ofta svordomar) som oftast föregås av en obehagskänsla. Obehagskänslan byggs upp till den blir ohanterbar → patienten släpper ifrån sig ett ljud eller rörelse för att bli av med obehagskänslan.

3 typer av tics:

• Transitorisk tics: dessa är oftast motoriska och ibland även vokala, de går oftast över efter 1 år och drabbar oftast barn i 5-6 årsåldern, sannolikt är det en del av den normala utvecklingen
• Persisterande tics: dessa är motoriska eller vokala men aldrig blandade och durationen är längre än 1 år
• Tourettes syndrom: detta är modellsjukdomen för tics och dessa har oftast kombinationer av vokala- och motoriska tics som varar i flera år. Brukar oftast börja i barndomen för att sedan växa bort i vuxenåldern (dock inte alltid) men det kan även uppstår i vuxenåldern. Vad som karaktäriserar dessa personer är hyperaktivitet, koncentrationsstörningar, impulsivitet och emotionell labilitet. Troligen föreligger det en störning i den indirekta limbiska banan med en oförmåga att inhibera oönskat beteende

Question 41

Förutom parkinsonism, nämn några saker som kan orsaka tremor? (1p)

Answer 41

Alkohol, droger, läkemedel

Question 42

Dom dopaminerga cellerna i substantia nigra projicerar till olika delar av hjärnan, och beroende på vilken projicering som är drabbas kan man se olika symptom vid parkinsonism. Vilka delar projicerar substantia nigra till och vilka symptom kan man se? (3p)

Answer 42

Striatum → motorisk påverkan (bradykinesi + tremor). Detta är den direkta vägen; inget dopamin → mindre rörelse

Cerebellum → balansstörningar

Frontalloben → personlighetsförändringar, drogbeteende (spelmissbruk, matmissbruk, shopoholic)

Dessa symptom kan blandas o patienter kan ha alla 3

Question 43

Vad är förklaringen till att parkinson patienter endast får symptom från ena sidan av kroppen tidigt i förloppet? (1p)

Answer 43

Degenerationen av dom dopaminerga celler i substantia nigra brukar börja på ena sidan av hjärnan → symptom från ena sidan av kroppen.

Question 44

Hur stor del av neuronen måste degenereras innan symptomen uppstår, vid Parkinsons, och varför är det så? (1p)

Answer 44

70% av neuronen måste degenereras innan symptomen uppstår. Detta beror på hjärnans kompensationsmekanismer

Question 45

Hur leder förlängningen av huntingtin-proteinet till överdrivna rörelser vid Huntingtons sjukdom? (3p)

Answer 45

Den felaktiga bildningen av proteinet → ansamlingar och när de blir tillräckligt stora kommer och leda till apoptos och celldöd hos nervcellerna. På detta vis så får man en förändring i banorna för de basala ganglierna. Vad som sker först är en degeneration mellan striatum och pallidum och detta kommer och leda till att hämningen på pallidus externa försvinner, vilket kommer och leda till att hämningen av både pallidus interna och N.subthalamicus ökar. Resultatet av detta blir en underaktiv/inaktiv pallidus interna som inte kommer kunna hämma thalamus när det behövs och man får en ökad thalamocortical aktivitet (överaktivitet) och även överaktiva corticostriatala neuron. Resultatet blir alltså att när man ska utföra en rörelse så aktiveras ett större område i hjärnbarken än vad som var tänkt och rörelsen blir mycket yvigare än vad man trodde eller tänkte att den skulle bli