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Flashcards in PHA - Développement médicaments Deck (66):
1

PHA -161Décrire les étapes du développement d'un médicament jusqu'à sa mise en marché.

A. Découverte molécule

B. Études précliniques (3,5 ans)

- in vitro - cellules et animaux
- toxicité aiguë et chronique
- dose max non létale et dose létale 50
- effet sur reproduction
- mutagenèse et cancérogenèse
- paramètres PK (absrop, distri, métab, élim)

C. Phases cliniques (10 ans)

1. Essais sur volontaires sains humains
2. Essais sur petits groupe de malade (étude dose réponse)
3. essai multicentriques (confirmer efficacité)

***REVUE SC et approbation

4. essais après autorisation mise en marché

2

Objectifs de la phase 1 : essais sur des volontaires sains

- évaluer sécurité
- déterminer doses tolérées et optimale
- caractéristiques pharmacocinétiques (biodispo, Cmax, Tmax, taux sériques, etc.)
- identifier métabolites (influence polymorphisme)

3

Définition biodisponibilité (F)

Quantité relative de principe actif absorbée à partir d'une forme pharmaceutique spécifique qui atteint la circulation systémique (% ou fraction 0-1)

4

Quelle est la biodisponibilité d'un médicament administré par voie intraveineuse?

100%

5

Définition Cmax?

Concentration plasmatique la plus élevée après l'Administration.

6

Tmax?

Temps auquel Cmax est atteinte

7

ASC (aire sous la courbe) définition?

- expression des concentrations plasmatiques en fonction du temps

- concentration plasmatiques moyennes dans intervalle de temps donné

8

T 1/2 définition

- temps pour éliminer 50% principe actif de l'organisme

9

Un médicament est complètement éliminé de l'organisme après _ à _ demi-vies?

5 à 7 demi-vies

10

Utilité de savoir la demi-vie d'un médicament?

Permet de savoir après combien de temps les effets du rx se termineront. Si patient intolérance, les sx s'arrêtent après 7 demi-vies, sinon ils ne sont PAS dus au rx.

11

Définition métabolites?

- molécule mère métabolisée par des enzymes
- produit rx chimique

12

Dans quel cas la phase 1 ne se fait pas chez des patients sains, pour des raisons éthiques?

Oncologie, car anti-néoplasique détruit les bonnes cellules et non seulement les néo.

13

Quels éléments constituent la surveillance clinique et l'évaluation dans la phase 1?

surveillance clinique
- biochimie
- effets indésirables

évaluation
- effet pharmacologique
- nombre de doses quotidiennes (posologie)
- influence nourriture

14

Quels sont les effets possibles de la nourriture?

- retarder l'absorption
- sans aliments : augmenter l'absorption (effet désiré)
- avec aliments gras : optimise biodisponibilité rx très lipophiles

15

Objectifs phase 2

- établir relation dose-effet
- déterminer caractéristiques pharmacocinétiques chez patients (et non sains)
- conditions optimales? (dose, intervalle, durée tx)
- effets indésirables?

16

Définition biomarqueurs?

- caractéristiques biologiques mesurable liées à un processus normal ou non ou de l'action d'un rx.
- dépistage, dx, réponse traitement, rechute, toxicité molécule...

ex : troponine, d-dimères, glycémie, etc.

17

Définition relation dose-effet

- issue clinique endpoint (qu'est-ce qu'on veut obtenir avec la nouveau rx)

18

Quels sujets sont choisis pour phase 2?

- volontaires ayant la maladie ciblée
- sélectionnés pour limiter la variabilité de la réponse (même age, ATCD, peu de rx)

19

Les doses sont uniques ou répétées en phase 2?

doses répétées

20

Quelle est la méthodologie phase 2?

- petits groupes patients homogènes
- comparaison plusieurs doses (3-10)
- études grands groupes pour doses et intervalles

21

Objectifs de la phase 3

- Démontrer efficacité et innocuité dans conditions cliniques prévues
- administration prolongée
- démontrer différence significative des endpoints

22

Quels sont les sujets de la phase 3?

- ciblées, conditions cliniques
- échantillon plus large et divers du monde entier
- deux groupes randomisés (nouveau rx et rx de référence)

23

Doses uniques ou répétées phase 3?

répétées

24

Phase 3 comprend les études d'équivalence. Définition?

comparaison générique vs référence

25

Si les résultats de la phase 3 sont concluants, le commanditaire entreprend l'étape de __

la demande de mise en marché

26

Méthodologie phase 3 pour l'efficacité et la tolérance?

Efficacité
- 2 études pivot efficacité hors de doute
- comparaison placebo

Tolérance
- groupes de patients à risque
- interactions médicamenteuses

27

Objectifs phase 4?

Le rx EST sur le marché!!!

- évaluer bénéfice thérapeutique
- comparaison et association avec autres rx
- détecter effets indésirables RARES
- rechercher autres indications pour même molécule
- études long-terme (mortalité, qualité vie, pharmacoéconomie)

28

2 éléments en particuliers en phase 4 qu'on recherche au sujet du rx?

pharmacovigilance
- effets nocifs

pharmacoéconomie
- pour que la RAMQ accepte de le rembourser
- avantages préventifs
- éviter d'autres coûts

29

La phase 4 étudie des groupes souvent EXCLUS de la phase 3, soit :

- personnes âgées
- enfants

ex: inhibiteur de la recapture de sérotonine (anti-dépresseur)

30

PHA -162Connaître la réglementation qui sous-tend la mise marché de nouvelles entités.

- Santé Canada: Processus d'examen des rx
- DGPSA (direction générale produits santé et aliments)
- les bénéfices surpassent les risques?
- indication d'un rx pour population donnée avec données solides de sécurité et d'efficacité

31

L'approbation est pour une indication ou un médicament?

**L’approbation est pour une INDICATION, pas pour un médicament!**

- spécifique à une patho/sx
- processus long auprès de Santé Canada
- entre phase 3 et 4

ex: si un rx est approuvé pour TA, il doit avoir une autre approbation pour une indication différente.

32

Si les avantages l'emportent sur les risques (évaluation de Santé Canada et de la DGPSA)...

1. avis de conformité
2. identification numérique de drogue DIN
3. mise en marché

33

Durée et définition d'un brevet au Canada?

20 ans
Avant que les compagnies puissent le copier : Les brevets accordent un droit exclusif limité dans le temps et protégé légalement pour créer, utiliser et vendre une invention.

34

Le brevet commence à quel moment? Qu'est-ce que ça implique?

Lorsqu'on commence à développer le rx, alors quand tu le commercialises après 12-17 ans, il reste juste 3-8 ans de monopole sur la molécule.

35

Le temps pour l'accès au marché a augmenté ou diminué?

Augmenté, c'est encore plus long maintenant.

36

Quels pays sont les plus avancés en études cliniques?

Japon et Chine = règles plus souples

- juger si c'est applicable à la race caucasienne.

37

PHA -163Comprendre l'importance de l'étude des différentes propriétés pharmacologiques, pharmacodynamiques et pharmacocinétiques d'un médicament tant en terme d'efficacité clinique que de sécurité.

5Bons?

Bon:
Médicament
Dose
Patient
Voie
Moment

38

Quelles sont les étapes de la pharmacocinétiques (PK)?

Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion

39

Définition Absorption

Processus de transfert irréversible du principe actif du site d'administration jusqu'à la circulation systémique

40

Définition Distribution

- Principe actif peut se lier ou non à des protéines plasmatiques (albumine)
- Circulation sanguine = distribution rx dans l'organisme

41

Définition métabolisme

Élimination rx sous forme de métabolites

- hépatique
- extra-hépatique

42

Si le rx est liposoluble, le volume de distribution est __

augmenté, car traverse les membranes cellulaires pour être transformées ensuite en molécules hydrosolubles.

43

Définition excrétion

Élimination du principe actif de l'organisme sous forme inchangée (molécule-mère intact)

- excrétion biliaire, rénale, intestinale

44

Différence entre pharmacodynamie et pharmacocinétique?

pharmacodynamie : action du rx sur l'organisme (thérapeutique, toxique)

pharmacocinétique : action de l'organisme sur le rx (le foie, les reins)

45

Paramètres pharmacodynamiques

1. Efficacité :
- effet intensité maximum

2. Puissance :
- concentration capable de produire 50% de l'effet max

3. Sélectivité/sécurité :
- index thérapeutique, rapport [thérapeutiques] et [toxiques]

46

Paramètres pharmacocinétiques

1. Absorption :
- biodisponibilité

2. Distribution :
- Volume distribution
- % liaison prots plasmatiques

3. Métabolisme
- Clairance

4. Excrétion/élimination
- temps de demi-vie

47

Définition pro-médicament

doit être métabolisé au foie pour être activé

48

Rôle du cytochrome p450

inactiver médicament

49

Effet de premier passage hépatique

ex: félodipine - plendil (antihypertenseur)

- 100% dispo au début
- passe dans l'intestin = cytochrome l'inactive = 30% dispo
- retour au foie = biodispo 15-20%
- élimination rénale --> métabolites

50

La warfarine - Coumadin a-t-il un potentiel d'interactions médicamenteuses?

fort potentiel, mais gérables, peut plus acheter rx en vente libre ou produits naturels sans demander au md.

51

Pourquoi questionner les patients p/r aux PSN?

- 7/10 des patients en auront pris dans la prochaine année

- 70% ne révèlent pas spontanément la consommation

ex: omega 3, kinacé, glycosamines, etc.

52

Quels catégories de produits doivent posséder une license de la direction des produits de santé naturels depuis 2004?

- supplément vitaminiques et minéraux
- préparations à base de plantes médicinales
- remèdes traditionnels
- homéopathie
- probiotiques
- enzymes

53

PHA -164 Identifier l'importance de la pharmacovigilance dans le suivi post-commercialisation et le rôle que doivent y tenir les professionnels de la santé dont les médecins.

Objectifs

- efficacité et tolérance
- effets indésirables rares
- études long term : mortalité, qualité de vie, pharmacoéconomie

54

PHA -165 Connaître la réglementation en ce qui a trait à la généricisation des médicaments ainsi que l'impact sur l'efficacité et la sécurité de ceux-ci.

- rx générique contient exactement les mêmes ingrédients actifs
- conforme aux normes fédérales strictes (fabrication et contrôle qualité)
- bioéquivalence

55

Définition de la bioéquivalence?

- forte SIMILITUDE de la biodisponibilité de 2 produits contenant le même ingrédient actif à la même dose.

- absorption semblable = peu susceptibles de produire des différences cliniques

56

Vrai ou faux : Bioéquivalence = biodisponibilité identique de 2 produits contenant le même ingrédient actif à la même dose.

faux, forte similitude.

57

Méthodologie d'évaluation de la bioéquivalence

- mesurer concentration des ingrédients actifs dans le sang de volontaires sains
- médicament innovateur et générique testé sur chaque patient

58

Qu'est-ce qu'un avis de conformité?

Preuve de bioéquivalence requise dans un dossier de demande d'inscription d'un médicament générique.

59

Critères déterminant la bioéquivalence?

- forme galénique identique (comprimé, liquide, gélule)
- même dose des mêmes ingrédients actifs
- profils rx, métabolites semblables

60

Quel est l'intervalle de confiance de bioéquivalence pour Cmax moyenne et ASC selon les normes de Santé Canada?

80-125%
MAIS, les exigences peuvent être plus strictes pour les rx à index thérapeutique étroit.

61

Statistiques des produits génériques
- ordonnance
- dépenses

70% ordonnances
20% dépenses développement

Car les compagnies de génériques copient et n'ont pas à investir autant de temps et d'argent.

62

Est-ce qu'on doit payer la différence si on veut avoir le rx de référence plutôt que le générique?

Oui, c'est au choix, mais depuis 2015, il faut la mention "ne pas substituer" inscrite par le prescripteur + code justificateur pour qu'il soit remboursé par la RAMQ.

63

Prix des génériques vs originaux?

environ 60%

64

Définition biosimilaires ou PBU

- rx biologique comme un générique mais d'origine d'organisme vivant
- similarité établie avec produit
- strucure + complexe et variée que rx synthétisé chimiquement

65

PHA -166 Discuter du rôle des compagnies pharmaceutiques dans la transmission de l'information pharmaceutique.

- ne publient pas tous les résultats de leurs études (neutres et négatifs)
- peut influencer la prescription
- on paie sans savoir les résultats

66

Est-ce que le développement de nouveau rx augmente ou chute depuis 2000? pourquoi?

chute
- augmentation coût : 2,5 milliards pour développer
- diminution approbation

= fusion compagnies pharmaceutiques, grosse rachète les petites